Intranasaalne insuliini manustamine hilinenud neurokognitiivse taastumise ja operatsioonijärgsete neurokognitiivsete häirete ennetamiseks, 1. osa

Abstraktne

Hilinenud neurokognitiivne taastumine ja operatsioonijärgsed neurokognitiivsed häired on operatsiooni, haiglaravi ja anesteesia peamised tüsistused, millele pööratakse üha enam tähelepanu. Nende esinemissagedus on 10–80 protsenti pärast südameoperatsiooni ja 10–26 protsenti pärast mitte-südameoperatsiooni. Mõned riskifaktorid on kõrge vanus, haridustase, suhkurtõbi anamneesis, alatoitumus, perioperatiivne hüperglükeemia, anesteesia sügavus, vererõhu kõikumine operatsiooni ajal, kroonilised hingamisteede haigused jne. Teaduslikud tõendid viitavad põhjuslikule seosele anesteesia ja hilinenud neurokognitiivsete funktsioonide vahel. on välja pakutud taastumis- või postoperatiivsed neurokognitiivsed häired ning mitmesugused patofüsioloogilised mehhanismid: mitokondriaalne düsfunktsioon, neuropõletik, tau-valgu fosforüülimise suurenemine, amüloidvalgu akumuleerumine jne. Kesknärvisüsteemi insuliiniretseptoritel on mittemetaboolne roll ja need toimivad neuromodulaatorisarnane toime, samas kui anesteetikumide ja kesknärvisüsteemi insuliiniretseptorite vaheline interaktsioon võib kaasa aidata anesteesiast põhjustatud hilinenud neurokognitiivsele taastumisele või postoperatiivsetele neurokognitiivsetele häiretele. Äge või krooniline intranasaalne insuliini manustamine, mis ei mõjuta veresuhkru kontsentratsiooni, näib parandavat insuliini taastamise kaudu töömälu, verbaalset sujuvust, tähelepanu, objektide äratundmist jne loommudelitel, kognitiivselt tervetel inimestel ja mäluhäiretega patsientidel. retseptori signaalirada, anesteesiast põhjustatud tau-valgu hüperfosforüülimise nõrgendamine jne. Selle ülevaate eesmärk on esitada prekliinilised ja kliinilised tõendid intranasaalse insuliini mõju kohta aju molekulaarmustri muutuste ja/või neuro-käitumishäirete ärahoidmisel, mis mõjutavad anesteesiast põhjustatud hilinenud neurokognitiivseid funktsioone. taastumine või postoperatiivsed neurokognitiivsed häired.

Märksõnad

intranasaalne insuliin; postoperatiivne kognitiivne düsfunktsioon; neuroprotektsioon;Cistanche eelised.

Ostmiseks klõpsake siinCistanche toidulisandid

Sissejuhatus

Postoperatiivse kognitiivse düsfunktsiooni (POCD) nomenklatuur ei ole vaimse haiguse diagnostika ja statistilises käsiraamatus (DSM{0}}) määratletud ning seda on seostatud piirangutega, nagu ebajärjekindel määratlus ja sellest tulenevalt ka anesteesiaspetsialistide äratundmine [1 ,2]. Laialdase tuntuse hõlbustamiseks võeti kasutusele uus terminoloogia, mis on ühtlustatud DSM-iga-5. Kliinilist nomenklatuuri tehti ettepanek muuta POCD asemel hilinenud neurokognitiivne taastumine (DNR) neurokognitiivsete häirete puhul, mis tuvastati 7–30 päeva pärast operatsiooni, ja postoperatiivse neurokognitiivse häire (pNCD) puhul 30. postoperatiivsest päevast 12. operatsioonijärgse kuuni [1].

DNR ja pNCD on operatsiooni, haiglaravi ja anesteesia peamised tüsistused, millele pööratakse üha enam tähelepanu [3–5]. Nende esinemissagedus sõltub operatsiooni tüübist, kognitiivse jõudluse testidest, operatsioonijärgse hindamise ajast ning kognitiivsete testide spetsiifilisusest ja tundlikkusest [6]. Teadaolevalt on see ligikaudu 11 protsenti pärast mittekardiaalset operatsiooni ja 60 protsenti südamekirurgiaga patsientidel [4]. Seda kognitiivset langust seostatakse kehvema taastumise, sotsiaalse finantsabi suurenenud kasutamise ja kõrgema suremusega [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 kuud pärast anesteesiat on palju teaduslikke tõendeid, mis viitavad põhjuslikule seosele anesteesia ja DNR/pNCD vahel 6 kuu jooksul pärast operatsiooni, ning on pakutud erinevaid patofüsioloogilisi mehhanisme: mitokondriaalne düsfunktsioon, neuropõletik, kaltsiumi düsregulatsioon, tau-valgu fosforüülimise suurenemine, amüloid- (A ) valgu kuhjumine jne [8–12]. DNR/pNCD esinemissageduse vähendamiseks või vältimiseks on pakutud välja farmakoloogilisi ja mittefarmakoloogilisi lähenemisviise [8].

Cistanche mõju

Kesknärvisüsteemi insuliiniretseptorite (CNS-IR) kontsentratsioon on suurim talamuses, saba-putamenis, hipokampuses, mandelkehas ja parahippokampuses; vahepealne kontsentratsioon väikeajus, ajukoores ja sabatuumas; ja madalaim kontsentratsioon mustaaines, punases tuumas, valgeaines ja ajuvarredes [13,14]. Insuliini transpordi allareguleerimine läbi hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​ja insuliiniretseptori (IR) rakusisese kaskaadi düsregulatsioon, mis esineb DM-ga patsientidel, on seotud Alzheimeri tõve (AD) suurema riskiga A-peptiidide akumuleerumise ja neuronite suurenemise tõttu. tau valgu fosforüülimine [15]. Kesknärvisüsteemi IR-de iseloomulik jaotus ja tõestatud seos IR düsregulatsiooni ja kroonilise kognitiivse kahjustuse vahel (nagu on kirjeldatud AD-ga patsientidel) viitavad insuliini mittemetaboolsele rollile kognitiivses jõudluses, mälus ja neuromodulatsioonis [16]. See roll võib viidata sellele, et KNS-IR-id toimivad neuromodulaatoritaoliste vahendajatena ja see võib osaliselt selgitada, kuidas anesteetikumide ja kesknärvisüsteemi IR-de vaheline interaktsioon võib kaasa aidata anesteesiast põhjustatud DNR/pNCD tekkele [13,17]. On tõestatud, et perioperatiivne intranasaalne insuliini manustamine, millel võib olla otsene toime IR-dele, taastab tõhusama signaaliülekande, vältides seega DNR/pNCD tekkimist [18,19]. See narratiivne ülevaade tehti PubMedi, EMBASE ja SCOPUSe veebipõhiste meditsiiniliste andmebaaside kirjanduse otsingu kaudu, mis hõlmas ainult ingliskeelseid artikleid. Kasutati järgmisi otsingutermineid: anesteesia, hiline neurokognitiivne taastumine, postoperatiivne neurokognitiivne häire, intranasaalne insuliin, Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi.

Selle ülevaate eesmärk on teatada prekliinilistest ja kliinilistest tõenditest intranasaalse insuliini mõju kohta aju molekulaarmustri muutuste ja/või neuro-käitumusliku kahjustuse ärahoidmiseks, mis mõjutavad anesteesiast põhjustatud DNR/NCD-d.

Prekliinilised tõendid

Mitmed prekliinilised uuringud on käsitlenud intranasaalse insuliini terapeutilist rolli aju molekulaarmustri anesteesiajärgsete muutuste ja/või neuro-käitumishäirete ärahoidmisel loommudelites (tabel 1).

2014. aastal avaldatud uuringus uuriti intranasaalse insuliini mõju anesteesiast põhjustatud tau-valgu hüperfosforüülimisele 3xTg-AD hiirte ajukoes, mis on sageli kasutatav AD transgeenne mudel [20]. Intranasaalset insuliini või soolalahust (kontrollina) manustati iga päev 3xTg-AD ja metsiktüüpi hiirtele seitsmel järjestikusel päeval. Seitsme päeva pärast indutseeriti anesteesia intraperitoneaalse propofooli või intralipiidiga (kontrollina). Seejärel valmistati ajukude ette Western blot ja immunohistokeemiliste analüüside jaoks. Propofooliga anesteseeritud hiirtel oli tau-valgu fosforüülimise staatus kontrollrühmaga võrreldes märgatavalt tõusnud; Lisaks leiti, et igapäevane intranasaalne insuliini manustamine enne anesteesiat on seotud oluliselt madalama tau-valgu fosforüülimise tasemega võrreldes soolalahusega. Need leiud on esimesed tõendid, mis kinnitavad, et intranasaalne insuliin võib leevendada anesteesiast põhjustatud DNR-i, pNCD-d ja AD-laadseid aju histoloogilisi muutusi.

2016. ja 2017. aastal avaldas sama rühm kaks uuringut intranasaalse insuliini efektiivsuse kohta anesteesiast põhjustatud ruumilise õppimise ja mälupuudulikkuse ennetamisel hiirtel [21,22]. Esimese eesmärk oli teatada, kas eeltöötlemine intranasaalse insuliiniga võib ära hoida anesteesiast põhjustatud puudujääke ruumilises õppimises, mälus ja tau-valgu hüperfosforüülimises [21]. Intranasaalset insuliini või soolalahust (kontrollina) manustati metsiktüüpi hiirtele iga päev seitsme järjestikuse päeva jooksul. Päev pärast viimase annuse manustamist kutsuti esile anesteesia intraperitoneaalse propofooli või intralipiidiga (kontrollina), millele järgnes 2,5-protsendiline sevofluraani sissehingamine 1 tund. Hiired ohverdati erinevatel aegadel (kohe 24 tundi või 5 päeva pärast anesteesiat) ja ajukude valmistati ette Western blot ja immunohistokeemiliste analüüside jaoks, samal ajal kui hiirte ruumilise õppimise ja mälu hindamiseks kasutati Morrise veelabürindi testi. Anesteesiaga ravitud hiirtel ilmnes tuimestamata kontrollidega võrreldes kõrgem tau-valgu fosforüülimise tase ning ruumilise õppimise ja mälu halvenemine. Veelgi enam, enne anesteesiat manustatud intranasaalse insuliiniga ravitud hiirtel, võrreldes kontrollidega, hoiti ära anesteesiast põhjustatud tau-valgu hüperfosforüülimine ajuproovides ning ruumilise õppimise ja mälu halvenemine. 2017. aastal avaldatud uuringu eesmärk oli testida intranasaalse insuliini manustamise ja anesteetikumi mõju neurokäitumuslikule toimimisele, näiteks ruumilisele õppimisele ja mälule erinevas vanuses ja erinevas seisundis hiirtel [22]. Intranasaalset insuliini manustati kolm järjestikust päeva ja sellele järgnes anesteesia, mis indutseeriti intraperitoneaalse propofooli või intralipiidiga (kontrollina) ja säilitati 2, 5-protsendilise sevofluraani sissehingamisega 1 või 3 tunni jooksul. Vanustel (17–18 kuud vanadel) metsikut tüüpi hiirtel ja täiskasvanud (7–8 kuu vanustel) 3xTg-AD hiirtel tuvastati ruumilise õppimise ja mälu puudujäägid, mida testiti Morrise veelabürindiga 2–6 päeva pärast anesteesiaga kokkupuudet. kuid mitte täiskasvanud metsiktüüpi hiirtel. Pikaajalistest neurokäitumuslikest muutustest teatati ka 3xTg-AD hiirtel pärast anesteesiaga kokkupuudet. Intranasaalne insuliini manustamine enne anesteesiat hoidis ära ruumilise õppimise ja mälu puudujäägi ning pikaajalisi neurokäitumuslikke muutusi 3xTg-AD hiirtel. Need leiud viitavad sellele, et vananemine ja AD-laadse ajupatoloogia eelnev olemasolu võib olla seotud suurema haavatavusega anesteesiast põhjustatud DNR/pNCD alguse suhtes ning et insuliini intranasaalne manustamine võib neid häireid tõhusalt ära hoida.

Cistanche tubulosa

Nendele esialgsetele tõenditele tuginedes uuriti kahes randomiseeritud kontrollitud prekliinilises uuringus, mis avaldati aastatel 2019 ja 2020, intranasaalse insuliini manustamise rolli neonataalsetel hiirtel üldanesteesia manustamise ajal neurokäitumuslike muutuste ärahoidmisel [23,24]. 2019. aastal avaldatud uuringus püüdsid autorid käsitleda sevofluraaniga anesteesia pikaajalisi mõjusid vastsündinute hiirte mudelis ja uurida intranasaalse insuliini rolli anesteesiaga seotud ajukahjustuste ja neurokäitumuslike modifikatsioonide ennetamisel [23]. Seitsmepäevased vastsündinud hiired jaotati juhuslikult nelja rühma: tuimastamata hiired pluss soolalahus (kontrollid); tuimastamata hiired pluss insuliin; anesteseeritud pluss soolalahus; ja tuimestatud pluss insuliin. Anesteesia kutsuti esile 5-protsendilise sevofluraaniga ja seda hoiti 3-protsendilise sevofluraaniga 3 tundi 3 järjestikuse päeva jooksul. Intranasaalse insuliiniga ravitud hiirtele manustati 0,14 rahvusvahelist ühikut (RÜ) 30 minutit enne iga anesteesiaprotseduuri. Käitumistestid hõlmasid avatud välitesti üldise spontaanse aktiivsuse ja ärevuse hindamiseks, uudset objektituvastustesti mälu hindamiseks, Morrise veelabürindi testi hipokampuse ruumilise õppimise hindamiseks ning mälu ja hirmu tingimise testi õppimise ja mälu hindamiseks. amygdala. Autorite esitatud tulemuste kohaselt kutsus üldanesteesia esile pikaajalisi käitumishäireid; soodustada muutusi sünaptilistes valkudes, eriti postsünaptilise tihedusega valgu 95 (PSD95) osas; ja soodustavad neuronaalset apoptoosi vastsündinute hiirte ajus, leiti, et intranasaalne insuliini manustamine hoiab neid kõrvalekaldeid ära. 2020. aastal avaldatud randomiseeritud kontrollitud prekliinilises uuringus uurisid autorid seost anesteesiaga kokkupuute, neurokäitumuslike modifikatsioonide ja intranasaalse insuliini manustamise vahel vastsündinud hiirtel [24]. Vastsündinute hiired (7 päeva vanused) randomiseeriti nelja rühma: tuimastamata hiired pluss soolalahus (kontrollid); tuimastamata hiired pluss insuliin; tuimastatud hiired pluss soolalahus; ja anesteseeritud hiired pluss insuliin. Anesteesia kutsuti esile 5-protsendilise sevofluraaniga ja seda hoiti 3-protsendilise sevofluraaniga 3 tundi kokku 3 järjestikuse päeva jooksul. Enne iga anesteesiaprotseduuri manustati vastsündinutele hiirtele intranasaalselt insuliini või soolalahust. Kõiki hiiri testiti erinevatel aegadel, sealhulgas vanemas eas (18 kuu vanused), järgmiste käitumistestidega: avatud väli, uudsete objektide äratundmine, Morrise veelabürint ja hirmu konditsioneerimine. Ajuproovid valmistati ette Western blot analüüsi jaoks. Autorid näitasid, et võrreldes tuimastamata kontrollidega ei mõjutanud anesteesiaga kokku puutunud vastsündinute hiirtel vanemas eas spontaanne aktiivsus ega ärevus. Anesteesiaga kokku puutunud vastsündinud hiirtel tekkis aga pikaajaline kognitiivne kahjustus, sealhulgas õppimis- ja mälupuudulikkus, mis on seotud spetsiifiliste ajupiirkondadega, nagu amygdala, hipokampus, eesmine ajukoor ja tsingulaarne ajukoor. Vanade hiirte aju molekulaarsed uuringud ei näidanud tuvastatavaid muutusi tau fosforüülimise või sünaptiliste valkude (sealhulgas PSD95) tasemetes, kui võrrelda tuimastatud hiirt kontrollidega. Seetõttu võib enne anesteesia esilekutsumist manustatud intranasaalne insuliin ära hoida anesteesiaga seotud käitumis- ja kognitiivsete häirete teket.

Insuliini indutseeritud anesteesiaga seotud kognitiivsete häirete ennetamisega seotud molekulaarsete mehhanismide uurimiseks mõõdeti tuimestusega metsiktüüpi vanadel hiirtel mitmeid rakusisest ja ekstratsellulaarset ajufaktorit [25]. Hiiri raviti intranasaalse insuliini või soolalahusega (kontrollina) 7 päeva järjest. Päev pärast viimast manustamist said hiired anesteesiat (induktsiooniks propofooli intraperitoneaalne süst ja hoolduseks 1 h sevofluraani inhalatsioon) või kontrollina intralipiidi. Rühm hiiri ohverdati, ühte rühma testiti Morrise veelabürindi testiga ruumilise õppimise ja mälu hindamiseks ning rühma testiti eukarüootse elongatsioonifaktori 2 kinaasi (eEF2K) inhibiitoriga, mis on imetajate rapamütsiini sihtmärgi blokeerija. -eukarüootse elongatsioonifaktori 2 (mTOR-eEF2) signaalirada. Selles uuringus tõestati, et anesteesia indutseerib aju sünaptiliste valkude ja ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) vähenemist, samal ajal kui eEF2K inhibiitori eelnev manustamine või intranasaalne insuliini manustamine soodustas mTOR-eEF2 signaalirada ja takistas tõhusalt anesteesiast indutseeritud teket. aju sünaptiliste valkude ja BDNF-i ning neurokognitiivsete häirete (NCD) vähenemine.

Cistanche pillid

On tõestatud, et insuliini intranasaalne manustamine eakatele hiirtele hoiab ära anesteesiast põhjustatud glükogeeni süntaasi kinaasi 3 beeta (GSK-3) ja fosfoinositiidi 3-kinaasi/püruvaatdehüdrogenaasi kinaasi 1/proteiini kinaasi B (PI3K/PDK1) kõrvalekaldeid. /Akt) signaalirajad, sünaptiliste valkude ekspressioon ja neuro-käitumuslikud häired [26]. GSK-3 on proteiinkinaas, mis osaleb tau hüperfosforüülimises; PI3K/PDK1/AKT osaleb insuliini signaaliülekande rajas ja mängib rolli GSK{11}}vahendatud tau hüperfosforüülimise ärahoidmisel. Intranasaalset insuliini või soolalahust (kontrollina) manustati iga päev 26 päeva jooksul. Alates 7. päevast ja 5 järjestikusel päeval kutsuti esile üldanesteesia ja seda säilitati 2 tundi pärast propofooli intraperitoneaalset süstimist. Alates 27. päevast jätkati intranasaalset insuliini või soolalahuse manustamist 15 päeva ja viidi läbi neurokäitumistestid (nagu objektituvastuse test ja hirmu konditsioneerimise test). Näidati, et intranasaalne insuliini manustamine takistas eakatel hiirtel kontrollidega võrreldes anesteesiast põhjustatud NCD-d. Lisaks reguleeris insuliin üles PI3K/PDK1/AKT signaalirada, nõrgendas GSK-3 poolt indutseeritud tau hüperfosforüülimist ja hoidis ära spetsiifiliste sünaptiliste valkude (nt PSD95) kadumise, mis on seotud tunnetuse, mälu, ja liikumine.

Viited

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Anesteesia ja kirurgiaga seotud kognitiivsete muutuste nomenklatuuri soovitused-2018. Anestesioloogia 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Soovitused uue perioperatiivse kognitiivse kahjustuse nomenklatuuri jaoks. Alzheimeri dementsus. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anesteesia ja kognitiivsed häired: kliiniliste tõendite süstemaatiline ülevaade. Asjatundja. Rev Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Operatsioonijärgne kognitiivne düsfunktsioon ja dementsus: mida me peame teadma ja tegema. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Operatsioonijärgne kognitiivne düsfunktsioon ja mittekardiaalne kirurgia. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Ülevaade operatsioonijärgsest kognitiivsest düsfunktsioonist ja südamekirurgia ja anesteesiaga seotud neuroinflammatsioonist. Anesteesia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD rühm: operatsioonijärgse kognitiivse düsfunktsiooni pikaajalised tagajärjed. Anesthesiology 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperatiivne kognitiivne hindamine. Curr. Arvamus. Anestesiool. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperatiivne hüperglükeemia ja neurokognitiivne tulemus pärast operatsiooni: süstemaatiline ülevaade. Minerva Anestesiool. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Optimeeritud anesteesia, et vähendada operatsioonijärgset kognitiivset langust (POCD) vanematel patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon, randomiseeritud kontrollitud uuring. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, parlamendiliige, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Postoperatiivse kognitiivse düsfunktsiooni esinemissagedus ja riskitegurid vanematel täiskasvanutel, kes läbivad suure mittekardiaalse operatsiooni: perspektiivuuring. J. Anesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Üld- ja piirkondliku anesteesia mõju operatsioonijärgse kognitiivse düsfunktsiooni ja postoperatiivse deliiriumi esinemissagedusele: süstemaatiline ülevaade metaanalüüsiga. J. Alzheimeri dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, parlamendiliige; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insuliin ja aju: armas suhe intensiivraviga. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Insuliini toime ajus reguleerib süsteemset ainevahetust ja ajufunktsiooni. Diabeet 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Integreeritud ja ühendav hüpotees juhusliku Alzheimeri tõve metaboolse aluse kohta. J. Alzheimeri dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Väike, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Keerulised mehhanismid, mis seovad neurokognitiivse düsfunktsiooni insuliiniresistentsuse ja muude metaboolsete düsfunktsioonidega. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Häire neuronaalse insuliiniretseptori signaaliülekandes sporaadilise Alzheimeri tõve korral. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Käsitöö, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Intranasaalne insuliinravi Alzheimeri tõve ja amnestilise kerge kognitiivse kahjustuse korral: kliiniline pilootuuring. Arch. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Käsitöö, S.; Raman, R.; tšau, TW; Rafii, MS; päike, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Intranasaalse insuliini ohutus, efektiivsus ja teostatavus kerge kognitiivse kahjustuse ja Alzheimeri tõve dementsuse ravis: randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Jookse, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud tau hüperfosforüülimise 3xTg-AD hiirtel. Ees. Vananevad neuroosid. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud ruumilise õppimise ja mälupuudulikkuse hiirtel. Sci. Vabariik 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud kognitiivse kahjustuse ja krooniliste neurokäitumuslike muutuste teket. Ees. Vananevad neuroosid. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insuliini intranasaalne manustamine vähendab vastsündinutel hiirtel üldanesteesiast põhjustatud kroonilisi käitumishäireid ja neuronaalset apoptoosi. Ees. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Vastsündinute kokkupuude anesteesiaga põhjustab vanemas eas kognitiivseid puudujääke: ennetamine insuliini intranasaalse manustamisega hiirtele. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX intranasaalne insuliin suurendab sünaptilise valgu ekspressiooni ja hoiab ära anesteesiast põhjustatud kognitiivse defitsiidi mTOR-eEF2 raja kaudu. J. Alzheimeri dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Jookse, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Intranasaalne insuliin hoiab ära anesteesiast põhjustatud kognitiivsed häired eakatel hiirtel. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 ja Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Rooma Sapienza ülikooli anestesioloogia, intensiivravi ja valumeditsiini osakond, 00161 Rooma, Itaalia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)