Immuun- ja neeruresidentsete rakkude koosmõju kolmanda astme lümfoidsete struktuuride moodustumisel luupusnefriidi korral

lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly jt

ABSTRAKTNE

Neerkaasamine põhjustab süsteemse erütematoosluupusega (SLE) patsientidel märkimisväärse haigestumuse ja suremuse. Luupusnefriidi (LN) patogenees hõlmab erinevaid mehhanisme, mille käivitavad autoimmuunvastuse elemendid, mis muudavad luupuse bioloogiat.neerudresidentrakud. Protsessid glomerulites ja interstitsiumis võivad kulgeda sõltumatult, kuigi nende kahe vaheline läbirääkimine on vältimatu. podotsüüdid, mesangiaalrakud, tubulaarsed epiteelirakud,neerudtsirkuleerivatest tsütokiinidest ja autoantikehadest pärinevad püsivad makrofaagid ja stroomarakud muudavad ensüümide ekspressiooni, toodavad tsütokiine ja kemokiine, mis põhjustavad nende vigastusi ja kahjustusi.neerud. Mitmeid neist molekulidest saab neerupuudulikkuse ennetamiseks ja tagasipööramiseks iseseisvalt sihtida. Luupusnefriidiga patsientide neerudes esinevad tõeliste idutsentritega tertsiaarsed lümfoidsed struktuurid ja on üha enam tunnistatud, et need seostuvad vaesematega.neeru-tulemusi. Stroomarakud, tubulaarsed epiteelirakud, kõrged endoteeli veresooned ja lümfiveenulirakud toodavad kemokiine, mis võimaldavad moodustada struktuure, mis koosnevad T-rakkude rikkast tsoonist koos küpsete dendriitrakkudega B-raku folliikuli kõrval, millel on idukeskuse tunnused. ümbritsetud plasmarakkudega. Pärast ülevaadet immuunrakkude ja neeruresidentsete rakkude interaktsioonist arutame rakulisi ja molekulaarseid sündmusi, mis põhjustavad tertsiaarsete lümfoidsete struktuuride moodustumist interstitiumis.neerudhiirtel ja luupusnefriidiga patsientidel. Paralleelselt esitletakse molekule ja protsesse, mida saab terapeutiliselt sihtida.

how to treat kidney disease

Klõpsake Cistanche DHT neeruhaiguse jaoks

Sissejuhatus

Süsteemne erütematoosluupus (SLE) on muljetavaldava kliinilise heterogeensusega autoimmuunhaigus, mis avaldub mitmes elundis. On tuvastatud palju patogeenseid radu, mis pärinevad geneetilistest, epigeneetilistest, hormonaalsetest, keskkonna- ja immunoregulatoorsetest teguritest ning kõik koonduvad, põhjustades kudede põletikku ja elundikahjustusi [1,2]. On teatatud, et SLE-ga patsientidel on kaasatud kaasasündinud ja adaptiivse immuunvastuse kõik aspektid ja need aitavad kaasa haiguse avaldumisele patsientide erinevates alamrühmades. Seda haigust iseloomustab arvukate autoantikehade olemasolu, samas kui haiguse tunnuseks on tuumaantigeenide, väikeste tuuma ribonukleoproteiinide, kaheahelalise DNA (dsDNA) ja nukleosoomide vastu suunatud antikehade tootmine [1,3]. Autoantikehad lahustuvatest immuunkompleksidest (IC) koos autoantigeenidega (nagu nukleosoomid), mis vabanevad ohtralt SLE-ga patsientide vereringesse, võivad ladestuda erinevate organite basaalmembraanidele, sealhulgasneerudja algatada põletik. Autoantikehad võivad seonduda otseneerudantigeenid ja moodustavad in situ IC, mida iseloomustavad katioonsed dsDNA-vastased antikehad, mis seonduvad glomerulaarse basaalmembraaniga [4–6]. Samal ajal soodustab tsütokiinide, sealhulgas I tüüpi interferooni (IFN), interleukiini (IL)-17 ja IL-23 liigne tootmine immuunrakkude kõrvalekaldeid või toimib otseseltneerudelavad rakud kahjustada [7]. Viimaseks, kuid mitte vähemtähtsaks, infiltreeruvad autoreaktiivsed T-rakudneerudkus nad võivad moodustada tertsiaarse lümfoidstruktuuri (TLS) ja põhjustada elundikahjustusi.

Autoantikehade või IC-de ladestumineneerud, koos tsütokiinide toime ja immuunrakkude infiltratsiooniga aitavad SLE-ga patsientidel kaasa neerupõletiku tekkele, mis avaldub luupusnefriidina (LN) koos märkimisväärse haigestumuse ja suremusega [8,9]. Pärast värskendust residentide ja immuunsete neerurakkude koostoime kohta käsitleme üksikasjalikult TLS-i moodustumistneeru-interstitium ja selle mõju neerufunktsioonile.

Neeru residentrakud

2.1. Podotsüüdid

Podotsüüdid on spetsiaalsed rakud Bowmani kapsli vistseraalsel küljel, mis ümbritsevad glomerulaarkapillaare. Need on osa glomerulaarfiltratsiooni masinatest ja on nende säilitamiseks üliolulisedneeru-funktsioon [10]. Nad ekspresseerivad ainulaadseid valke, sealhulgas sünaptopodiini, nefriini [11], podotsiini [12] ja Wilmsi kasvajavalku [13], mis kõik on nende struktuuri ja funktsiooni säilitamiseks olulised [14]. Podotsüüdi võtmemolekulide ekspressiooni geneetilised või omandatud defektid põhjustavad alati nende eraldumist ja nende arengut.neeru-ebaõnnestumine [15]. Podotsüüdi kahjustus on märkimisväärne LN-ga inimestel ja põhjustab proteinuuria ja glomerulaarkahjustuste tekkimist [16, 17].

Podotsüüdid toodavad ja ekspresseerivad teadaolevalt komplemendi raja komponente, mis koos komplemendi ladestumise ja aktiveerimisega vereringest aitavad kaasa podotsüütide vigastusele. Komplemendi raja pärssimist on LN-ga inimeste ravimiseks tehtud kliinilistes uuringutes käsitletud [18]. Lisaks ekspresseerivad podotsüüdid kõiki Toll-tüüpi retseptoreid (TLR) ja Nod-tüüpi retseptorvalku -3 (NLRP3) ja kaspaas 1 [19]. Homotsüsteiin aktiveerib luupusele kalduvate hiirte ja LN-ga patsientide podotsüütides NLRP3 põletikke [20] ning selle supressioon vähendab proteinuuria, histoloogilistneeru-kahjustused ja podotsüütide jala protsessi kadumine [16], mis viitab sellele, et NLRP3 saab terapeutiliselt sihtida.

Luupusele kalduvate hiirte ja LN-ga inimeste podotsüüdid ekspresseerivad peamiste histo-ühilduvusmolekulide suurenenud taset koos kostimuleerivate molekulidega CD80 ja CD86, mida peetakse rakukahjustuse markeriteks, kuid samal ajal võivad nad aktiveerida mööduvaid lümfotsüüte ja aidata kaasa nende akumuleerumisele aneeru-parenhüüm. Vastupidiselt võivad Bowmani kapsli purunemised inimese poolkuu glomerulonefriidi korral võimaldada CD8 pluss T-rakkudel jõuda glomerulaarkimpu ja podotsüütideni ning põhjustada nende hävimise [21].

Podotsüüdid ekspresseerivad vastsündinute Fc retseptorit (FcRn), mis võimaldab IgG ülekandumist kapillaarist uriiniruumi. LN-ga patsientide IgG siseneb podotsüütidesse, kasutades FcRn-i ja põhjustab kaltsiumi/kalmoduliinist sõltuva proteiinkinaasi IV (CaMK4) ülesreguleerimist, mis fosforüülib 14–3-3, sünaptopodiini karkassvalku, mis vabanemisel laguneb. Sünaptopodiin on oluline podotsüütide struktuuri säilitamisel [22]. Paralleelselt aktiveerib CaMK4 NFkB, mis pärsib nefriini, mis on lõhenenud diafragma oluline valk, ekspressiooni, soodustades transkriptsioonirepressori SNAIL funktsiooni [23]. Aktiivse LN-ga patsientide IgG põhjustab CaMK4 ülesreguleerimist, kuna see on alagalaktosüülitud [23]. Camk4 globaalne deletsioon MRLlpr luupusele kalduvatel hiirtel pärsib tõhusalt LN [24]. Veelgi olulisem on see, et CaMK4 inhibiitori podotsüütidele suunatud kohaletoimetamine pärsib kõiki LN-i elemente ja hoiab ära IC-i ladestumise [22], mis viitab sellele, et podotsüütide struktuuri ja funktsiooni säilitamine CaMK4 IC aktiivsuse pärssimise kaudu ei ladestu. See teaberida näitab kohalike tegurite tähtsust elundikahjustuste tekkes ja ravimite raku-/elundispetsiifilise kohaletoimetamise väärtust, et piirata elundikahjustusi autoimmuunsuse korral.

Cistanche is good for kidney

Cistanche sobib hästineerud

2.2. Mesangiaalsed rakud

Mesangiaalsed rakud ja mesangiaalne maatriks moodustavadneeru-korpuse veresoonte poolus ja on olulised agregeerunud valkude ja väikese IC eemaldamisel alusmembraanist [19]. Nad osalevad LN-i patogeneesis, kuna mesangiaalrakkude proliferatsioon ja mesangiaalne maatriks on LN-is alati olemas.neerud[25]. Mesangiaalsed rakud ekspresseerivad Toll-tüüpi retseptoreid (TLR) [25, 26] ja TLR3 ligandiga (dsRNA) stimuleerimisel toodavad nad I tüüpi IFN-i [25] – tsütokiini, mis väidetavalt on oluline SLE patogeneesis [25]. ,27].

DsDNA-vastased antikehad seonduvad mesangiaalrakkudega ja aktiveerivad põletikulisi ja fibrootilisi teid, eriti neid, mis hõlmavad mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) ja proteiinkinaas C (PKC) signaaliülekandeteid, mis viib põletikueelsete tsütokiinide tootmiseni [27, 28]. Mesangiaalsed rakud eritavad interleukiini (IL)-6, mis üksi võib põhjustada glomerulonefriidi arengut [29]. CaMK4 on vajalik mesangiaalrakkude proliferatsiooniks ja tsütokiinide tootmiseks. Täpsemalt, luupusele kalduvate MRLlpr hiirte mesangiaalsed rakud, millel puudub geneetiliselt CaMK4, ei prolifereeru vastusena trombotsüütidest pärinevatele kasvufaktoritele ega tooda IL-6 [30].

2.3. Neeru torukujulised epiteelirakud

Neerudtubulaarsed epiteelirakud on seotud LN patofüsioloogiaga. Nad sekreteerivad patogeenseid tsütokiine, sealhulgas I tüüpi IFN-i [31] ja B-raku aktiveerivat faktorit (BAFF) [32], millel mõlemal on oluline roll SLE tekkes (joonis 1). Lisaksneeru-LN-patsientide tubulaarsed epiteelirakud ekspresseerivad kostimuleerivat molekuli B7-H4, mis viitab sellele, et nad võivad aktiveerida T-rakke. DsDNA-vastaste antikehade lisamine neerutuubulite epiteelirakkudele kultuuris põhjustab tuumori nekroosifaktori (TNF), IL-1 ja IL-6 [33] järjestikust ülesreguleerimist, mis viitab rakkudele. LN-i tubulointerstitiumi põletikulistele protsessidele [34].Neertubulaarsed epiteelirakud ekspresseerivad apoptootilisi endonukleaase [35], mis ilmselt veel tundmatute mehhanismide kaudu aktiveerituna võivad põhjustada rakusurma [36]. Hiljuti näidati, et tubulaarsed epiteelirakud võivad toota CXCL12 vastusena IL-23-le, et soodustada interstitsiaalset ja selle geneetilist deletsiooni ainult nendes rakkudes, piirates luupusele kalduvatel hiirtel glomerulonefriidi tekkimist [7].

BAFF on väljakujunenud B-rakkude kasvu- ja diferentseerumisfaktor, mis aitab autoreaktiivsetel B-rakkudel ellu jääda ja perifeersest taluvusest pääseda [37,38]. BAFF-i blokaad antikehaga (Benlysta) on heaks kiidetud SLE [39] ja LN [40] raviks. BAFF-i ekspresseerivad ka proliferatiivse LN-ga inimeste tubulaarsed epiteelirakud ja ekspressioonitasemed korreleeruvad histopatoloogiliselt määratletud aktiivsusindeksiga [32]. BAFF võib soodustada interstitsiaalses ruumis olevate B-rakkude edasist diferentseerumistneerudLN-ga patsientidelt [41]. Lisaks on väidetud, et BAFF soodustab TLS-i teket riigisneerudsuurendades glomerulites paiknevate T-rakkude arvu ja suurendades põletikku hiirtel [42], mis võib seletada Benlysta terapeutilist toimet LN-ga patsientidel [40]. Benlysta on suunatud B-rakkude küpsemisele ja signaaliülekandele, inhibeerides B-rakkude ellujäämist ja vähendades diferentseerumist Ig-d tootvateks plasmarakkudeks LN-ga patsientidel [43].

2.4. Mesenhümaalne tüvirakk

Mesenhümaalsed tüvirakud (MSC) on multipotentsed immunomoduleerivad eellasrakud, mis esinevad kõigis kudedes [44]. Tundub, et neil on roll dendriitide ja T-rakkude supressioonis [45]. Varasemad uuringud on näidanud, et kui põletikueelsete tsütokiinide kontsentratsioon on madal, võib MSC-del olla immunostimuleeriv potentsiaal [45, 46]. MSC-d on tuvastatavad vaagna seinas ja TLS-idneerudluupusele kalduvatel hiirtel [47]. MSC-de stimuleerimine põletikuliste tsütokiinidega põhjustab TNF-, IL-1, CCL19 ja ICAM-i ekspressiooni [47]. Kuigi see on ebaselge, näib, et MSC-de roll on sarnane lümfoidkoe organiseerija (LTo) rakkude omaga ja et koespetsiifilised MSC-d toimivad nagu lümfoidkoe indutseerija (LTi) rakud. Nad saavad T-rakkudega suheldes ümber programmeerida ja alustada varajase põletikulise kaskaadi [47]. MSC diferentseerumine ja immuunrakkude akumuleerumine põhjustavad lümfisoonte laienemist ja seega TLS-i moodustumist [48].

best herb for kidney disease

Cistanche sobib hästineerud

2.5. Makrofaagid

Residendist makrofaagid aastalneerudTavaliselt on neid näha glomeruleid ümbritsevas interstitsiumis [49]. Perifeersed monotsüüdid pärast sisenemistneerudkude ja diferentseerumine makrofaagideks toimivad ägedate ja krooniliste neeruhaiguste korral põletiku, vigastuste ja fibroosi peamiste osalistena [50]. CD16 pluss või CD14 pluss makrofaagid värvatakse vigastatuteleneerudtsütokiinide ja kemokiinide juuresolekul [50]. LN kudedes on registreeritud mitut makrofaagide alatüüpi (M1, M2a-c) [51], mille päritolu ja funktsioon on teadmata [49, 50, 52]. Üldiselt näib, et kui residendist makrofaagid puutuvad kokku endosomaalsete TLR-ligandide ja kahjustusega seotud molekulaarmustri molekulidega (DAMP) [53], liiguvad nad eraldusfaasist põletikulisse faasi. Põletikufaasis muudavad makrofaagid oma fenotüübi M1-ks ja ekspresseerivad Ly6C/Gr1 ja salajasi põletikueelseid tsütokiine [54,55]. Seevastu parandamise või eraldusvõime faasis polariseeruvad nad M2 fenotüübiks [56, 57]. Seetõttu näib, et makrofaagidel on neeruhaiguse ajal kahekordne funktsionaalsus ja neil on kõrge plastilisus.

3. Tertsiaarsed lümfoidstruktuurid

Termini "tertsiaarne lümfoid" võtsid kasutusele Picker ja Butcher [58], et selgitada ekstra-lümfoidseid kohti mittelümfoidsetes kudedes. TLS-ile on viidatud mitmel viisil, sealhulgas tertsiaarsed lümfoidsed elundid, tertsiaarsed lümfoidkoed ja ektoopilised lümfoidstruktuurid. Lümfotsüütide akumuleerumine perifeersetes mittelümfoidsetes kudedes ja nende organiseerituse määr varieerub sõltuvalt antigeensete põletikuliste stiimulite tüübist ja kestusest [59]. Selle tulemusena ulatuvad lümfoidsed agregaadid lahtistest kogumitest, mis sisaldavad mõnda T- või B-rakku, kuni organiseeritud kudedeni, millel on TLS-i tunnused [60–63].

TLS koosneb T-rakkude rikkast tsoonist küpsete DC-dega B-raku folliikuli kõrval, millel on plasmarakkudega ümbritsetud idukeskuse omadused. Funktsionaalse TLS-i moodustamiseks vajalikud minimaalsed atribuudid ei ole teada, kuid TLS-i defineeritakse kui lümfoidset agregaati, millel on organiseeritud stroomakomponendid, mis koosnevad follikulaarsetest dendriitrakkudest (FDC) ja fibroblastilistest retikulaarrakkudest (FRC) ning iseloomulikult kõrge endoteeli veenulitega (HEV). ja lümfisooned (LV) [64,65]. Nendel kriteeriumidel põhinev määratlus välistab B- või T-rakkude agregaadid vastuseks põletikule, millel puuduvad diferentseeritud stromaalsed sektsioonid (kast 1).

TLS areneb erinevatesneerudpatoloogiad, sealhulgas IgA nefropaatia [66], varajases staadiumis IgG4-seotud tubulointerstitsiaalne nefriit [67], ägeneerudvigastus [68,69], vähk [70], püelonefriit [71], siirdamine ja LN [41,72,73]. Luupusele kalduvatel hiirtel leitakse TLS-i vaagna seina lähedal, suurte arterite ja veenide kõrval [74]. Autoimmuunhaiguste, nagu reumatoidartriit, Sjogreni sündroom, hulgiskleroos, diabeet, Hashimoto türeoidiit, primaarne skleroseeriv kolangiit ja primaarne biliaarne tsirroos ning myasthenia gravis, korral võib TLS võimaldada autoreaktiivsete T- ja B-rakkude in situ põlvkondi ning autoantikehade tootmist. põlistada patogeenset protsessi [63,70,75,76].

3.1. Neeru immuunrakkude ristkõned tertsiaarsete lümfoidsete struktuuridega

T-rakud säilitavad immuunsüsteemi homöostaasi füsioloogilistes tingimustes ja soodustavad tolerantsust eneseantigeenide suhtes. Autoimmuunsuse korralneerudT-rakkude autoantigeenide taluvuse häired võivad põhjustada autoantikehade teket, põletikku, immuunrakkude infiltratsiooni ja erinevat tüüpi nefriidi tekkimist [77,78].

T-rakud võivad infiltreerudaneerudkudedesse kas seetõttu, et need on perifeerias aktiveeritud ja ekspresseerivad adhesioonimolekule, või võivad nad olla naiivsed ja aktiveeruda pärast kudedesse sisenemist.neerudparenhüümi podotsüütide või tubulaarsete epiteelirakkude poolt, nagu eespool kirjeldatud. Aktiveeritud rakud ekspresseerivad adhesioonimolekule nagu CD44, mis seostub fosforüülitud ESRIN/ümberkujundamise/moesiiniga [79] oma ligandiga hüaluroonhappega, mille süntees suureneb luupusele kalduvate hiirte neerudes [80]. Kuna esriini/ümberkujundamist/moesiini fosforüülib Rho-kinaas, piirab selle aktiivsuse pärssimine T-rakkude sisenemistneerud[81]. Samamoodi vähendab hüaluroonhappe sünteesi pärssimine T-rakkude sisenemist luupusele kalduvate hiirte neerudesse [80] Huvitaval kombel on CD3 pluss CD44 pluss rakkude arv SLE-ga inimeste perifeerses veres korrelatsioonis neeruhaiguse aktiivsusega [82]. .

Enamik TLS-i rakkudest on CD3 pluss T-rakud [74] ja need hõlmavad tsütotoksilisi graanuleid ekspresseerivaid CD8 pluss T-rakke ja CD4 pluss T-rakke, millel on TH1 raku fenotüüp ja CD4 pluss Treg-rakud [83–86 ]. Eeldatakse, et küpsed dendriitrakud (DC-d) esitlevad antigeeni CD4 pluss T-rakkudele TLS-i T-rakkude tsoonis [87], kuid DC-LAMP pluss DC-sid on tuvastatud ka idukeskustes, mis viitab sellele, et neil on oma roll antigeeni esitlemine B-rakkudele [88]. B-rakud organiseeruvad plasmarakkudega idukeskusteks. B-rakkude alad sisaldavad CD21 pluss FDC-sid, samas kui T-rakkude piirkonnad sisaldavad MIDC-8 pluss DC-sid [74].

Topeltnegatiivsed (DN) T-rakud on määratletud T-raku retseptori (TCR) pluss ja CD4 ja CD8 molekulide puudumisega. Need laienevad SLE-ga patsientide perifeerses veres, aitavad B-rakkudel toota autoantikehi [89] ja toodavad IL-17 [90]. Näib, et need pärinevad CD8 pluss T-rakkudest [91,92] vastusena stimulatsioonile autoantigeeniga ja IL-23 [93] olemasolule. Mehhaaniliselt suletakse CD8 lookus epigeneetiliste modifikatsioonide kaudu, mille on põhjustanud repressori cAMP vastuseelemendi modulaator (CREM) [94]. Veelgi huvitavam on see, et DN T-rakud esinevadneerudLN-ga patsientidest ja nad toodavad IL-i-17 [90], mis viitab nende otsesele panuseleneerudpõletik.

T-rakkude TH17 alamhulk on määratletud liini määrava transkriptsioonifaktori ROR t ekspressiooniga. Need soodustavad inimestel ja hiirtel autoimmuunvastust, tekitades granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleerivat faktorit (GM-CSF), IFN-i ja IL-17, −21 ja −22 [95,96]. TH17 rakud ekspresseerivad C-C motiivi kemokiini retseptori tüüp 6 (CCR6) ja värvatakseneerudC-C motiivi kemokiini 20 (CCL20) poolt, mida toodavad mesangiaalrakud pärast stimuleerimist IL-17-ga (mida toodavad ka neutrofiilid või δT-rakud) [97] ja IL-23-ga kokkupuutunud TEC-ga [97]. 7]. TH17 rakud, mis esinevadneerudsalajas IL-17 ja soodustab põletikku, tekitades TLS-i [98], soodustades B-rakkude aktivatsiooni ja tolerantsuse kaotust [99 100].

Follikulaarsed T-abistajarakud (TFH) on CD4 pluss T-rakud, mis ekspresseerivad transkriptsioonifaktorit BCL6 ja CXC motiivi kemokiini retseptori tüüp 5 (CXCR5). Need rakud migreeruvad idukeskustesse vastusena CXC motiivile kemokiinile 13 (CXCL13). Samuti ekspresseerivad nad kolme pinnaretseptorit, sealhulgas indutseeritavat T-rakkude kostimulaatorit, CD40L, PD-1 ja toodavad IL-21, et edendada B-rakkude aktiveerimist ja B-rakkude diferentseerumist mälu B-rakkudeks ja plasmablastideks. 101–103].

Tsirkuleerivate TFH-rakkude tase on suurenenud inimestel, kellel on autoimmuunhaigused, sealhulgas SLE, ja uuringud luupusele kalduvatel hiirtel on kinnitanud nende patogeenset rolli [102]. SLE-patsientidel korreleerub nende rakkude alamhulga – ekstrafollikulaarsete TH-rakkude – sagedus dsDNA-vastaste antikehade taseme ja plasmablastide B-rakkude hulgaga. Ekstrafollikulaarsed TH-rakud määratlevad CCR6 pluss alamhulga, mis ekspresseerib CXCR5, kuid mitte BCL6, ja võib sekreteerida IL-17 ja hõlbustada immunoglobuliinide tootmist B-rakkude poolt [103,104].

Treg-rakud on TCR pluss Foxp3 pluss CD4 pluss T-rakud, mis arenevad harknääres või perifeerias. Nad avaldavad supresseerivat aktiivsust ja kontrollivad enamikku immuunvastuseid erinevate mehhanismide kaudu [105]. Üks nende tuntumaid rolle filmisneerudon põletikuvastase tsütokiini IL-10 sekretsioon [106]. Mõned molekulaarsed sündmused, mis põhjustavad Treg-rakkude talitlushäireid, on välja selgitatud. Asjaomaste molekulide hulka kuuluvad proteiinfosfataas 2A (PP2A), rapamütsiini kompleksi 1 (mTORC1) imetajate sihtmärk, fosfatidüülinositool 3,4, 5-trifosfaat3- fosfataas, kahe spetsiifilisusega valgufosfataas (PTEN) ja kaltsium /kalmoduliinist sõltuv proteiinkinaas IV (CaMK4). Nende sihtimine võib päästa või pärssida Treg-rakkude funktsiooni ja moduleeridaneerudpõletik [107].

T-rakkude klonotüüpide analüüs LN-hiirte erinevatest kudedest, samuti perifeersest verest võineerudSLE-ga patsientidest on näidanud TCR-i repertuaari piiratud alamhulga laienemist, mis näitab vastust määratletud arvule autoantigeenidele [93]. See repertuaar püsib stabiilsena kuude või aastate jooksul [108,109]. SLE-ga patsientidel erinevad perifeerse vere kloonid neerude omadest [110], mis viitab sellele, et naiivsed T-rakud aktiveeruvad perifeerias ja neerudes sõltumatult.neerud.

Antikehade lokaalne tootmine on TLS-i moodustumisel kriitilise tähtsusega. Huvitaval kombel onneerudimmuunsüsteemiga seotud TLS-i geeniprofiil luupusele kalduvatel hiirtel on sarnane lümfisõlmede omaga LN aktiivses staadiumis [74]. TLS pakub T- ja B-rakkude ellujäämisfaktoreid IL-7 ja BAFF, mis värbavad lümfotsüüte ning soodustavad T- ja B-rakkude vahelist interaktsiooni suletud keskkonnas [111]. Lokaalset B-rakkude aktivatsiooni on demonstreeritud TLS-is aktivatsiooniga indutseeritud tsütidiini deaminaasi (AICDA) ekspressiooniga, ensüümi, mis vastutab klassivahetuse rekombinatsiooni ja somaatilise hüpermutatsiooni [112] ja aktiivse proliferatsiooni eest. Samuti on täheldatud autoreaktiivsete plasmarakkude lokaalset diferentseerumist [113].

Pristaan-indutseeritud hiire SLE mudelis prolifereeruvad B-rakud ja klassivahetus TLS-is ning Sm/RNA antikehi tootvad plasmarakud ja plasmablastid toodavad lokaalselt autoantikehi [114,115]. Enamgi veel,neerudLN-patsientidelt sisaldavad FDC-sid sisaldavaid germinaalseid keskusi sarnaseid struktuure. Need keskused võivad omada rolli aktiivsetes lokaalsetes koespetsiifilistes immuunvastustes [41]. TLS-i moodustamist käivitavate sündmuste tuvastamine peaks aitama meie arusaamist sellestneerudkahjustused LN-ga patsientidel. BAFF-i ja seerumi autoantikehade tasemed korreleeruvad TLS-i moodustumiseganeerud[42]. BAFF-i taseme vähendamine vähendas T-rakkude arvu glomerulites ja takistas LN-i ja TLS-i moodustumist või säilimist [42].

Lisaks võib FDC-de olemasolu või IgG-IC-de seondumine Fc RIIB-ga olla intaktse antigeeni [41,116,117] allikaks B-rakkude paisumiseks ja aktiveerimiseks ning lümfotoksiini 1 2 tootmiseks, mis võib veelgi kaasa aidata. edendada TLS-i arengut [118 119]. Teise võimalusena sekreteerivad CD11b pluss müeloidrakud kõrgel tasemel BAFF-i ja suurendavad B-rakkude kemotaktilist võimet, moduleerides kemokiinide poolt indutseeritud signaaliülekannet [120], mis viib rakkude agregatsiooni ja TLS-i lahterdamiseni. Kuna BAFF-i suurenenud tase võimendab lokaalset T-rakkude aktivatsiooni [121], võivad need soodustada TFH aktiivsust ja pikendada in situ idukeskuse vastuseid.neerudTLS. Lisaks indutseerivad LN-ga patsientidel ainult rakkudevahelised interaktsioonid TFH-rakkude ja B-rakkude vahel Bcl-6 ja IL-21 kõrget taset interstitsiumis [122]. See võib esindada BAFF-i toimet, mis soodustab ICOSL-i ekspressiooni aktiveeritud B-rakkudel [123] ja indutseerib TFH-rakkude moodustumist [124,125]. Seeganeeru-TLS võib moodustuda LN-is hematopoeetiliste rakkude infiltratsiooni tõttuneerud, kuid õigesti eraldatud TLS-i moodustamiseks või säilitamiseks on vaja kõrgeid BAFF-i tasemeid. See viitab sellele, et BAFF-i kõrge tase või pikaajaline tootmine võib olla lahterdatud TLS-i moodustamise võtmesündmus.

natural herb for chronic kidney disease

Cistanche sobib hästineerud

3.2. Molekulaarsed näpunäited tertsiaarsete lümfoidstruktuuride moodustamiseks

CXCL13, mida toodavad fibroblastilised stroomarakud, on B- ja lümfoidkoe indutseerija (LTi) rakkude jaoks ülioluline kemokiin. Hiirtel, kellel puudub CXCL13, ei moodustu lümfisõlmi, välja arvatud näo-, emakakaela- ja mesenteriaalsed [126]. TLS-i moodustumise [127] esilekutsumine hiirtel on saavutatav CXCL13 üleekspresseerimisega, mida juhib roti insuliini promootor (RIP), mis on aktiivne kõhunäärmes janeerud. See viib TLS-i moodustumiseni, mida iseloomustavad eraldatud B- ja T-rakkude tsoonid, tavapäraste DC-de olemasolu ning tihe stroomarakkude võrgustik ja kõrge endoteeli veenulite (HEV) tüüpi veresooned [128]. CXCL12 (või stroomarakkudest pärinevat faktorit 1 (SDF1)) ekspresseerivad luuüdi stroomarakud ja see on luuüdi vereloome ja B-rakkude arengu seisukohalt kriitiline [129]. CXCL12 ekspresseerivad HEV-d sekundaarsetes lümfoidorganites (SLO) ja see toimib olulise B-rakkude värbamise kemokiinina, samas kui T-rakud ei reageeri enamasti [130] (tabel 1).

Luupusele kalduvate hiirte tubulaarsed epiteelirakud võivad ekspresseerida IL-23 retseptoreid ja toota kemokiini CCL20, mis võib meelitada lümfotsüüteneerudinterstitium (joonis 1) [7]. Lisaks võib tubulaarsetele epiteelirakkudele toimiv IL-23 pärssida arginaas-1 tootmist, mis kataboliseerib arginiini ja suurendab seetõttu arginiini kontsentratsiooni, mis on vajalik lümfotsüütide lokaalseks kasvuks [7]. Esimese mehhanismi kaudu on torukujulised epiteelirakud võimelised tootma põletikueelseid kemokiine, et meelitada ligi lümfotsüüte, mida saab lokaalselt aktiveerida. Teise mehhanismi kaudu võivad tubulaarsed epiteelirakud avaldada immunosupressiivset võimet, mida saab vältida IL-23 ja võib-olla ka teiste stimulantide juuresolekul.

CCL19 ja CCL21 ekspresseerivad HEV-d ja mõned stroomarakud. Need on T-rakkudel, DC-del ja LTi-rakkudel esineva CCR7 ligandid. Plt hiired, kellel puuduvad lümfoidkoes lümfisoontes ekspresseeritud CCL19 geen ja CCL21, näitasid CCR7 ja CCL19 / CCL21 kriitilist rolli T-rakkude suunamisel. RIP-üleekspressiooni mudelis osutus CCL21 TLS-i moodustumise esilekutsumisel tõhusamaks kui CCL19 [131,132]. Kuid isegi CCL21 üleekspressiooni korral ei toimu selget B-raku folliikulite moodustumist [131]. CCL28 mängib rolli B- ja T-rakkude värbamisel ja paigutamisel ning soodustab adaptiivseid immuunvastuseid [133–135]. CCL28 ja CCR3/CCR10 interaktsioonist tulenevad signaalid juhivad neid protsesse ja meelitavad ligi erinevaid immuunrakke kohalikust naabruskonnast [135, 136]. Hiljuti on täheldatud Treg-rakkude värbamist CCL28 poolt, mis näitab, et sellel on roll immuunsüsteemi moduleerimisel, eneseantigeenide tolerantsuse säilitamisel ja autoimmuunhaiguste tekke ennetamisel [137, 138] (tabel 1).

table 1

TNF-i superperekonna (TNFSF) liikmed, nimelt TNF , lümfotoksiin (LT) ja ning nende signaaliretseptorid TNFRI/II ja LT R, soovitasid soodustada TLS-i teket. Samuti viis TNF-i või LT, kuid mitte LT ektoopiline ekspressioon RIP-i kontrolli all TLS-i moodustumiseni [139,140]. Kõige olulisem efekt ilmnes LT ja LT koosekspresseerimisel, mille tulemuseks oli leukotsüütide invasiivne akumulatsioon pankrease saarekestes ja oluliselt suurem TLS kui LT transgeensetel hiirtel [139]. TNFR-I on lümfoidkoe organogeneesi ja germinaalse tsentri moodustumise põhiregulaator, mitte TNFR-II [141], ning see vahendab LT-indutseeritud pankrease TLS-i [142]. TNFR-I ja LT R aktiveerimine on samuti seotud aordi TLS-iga, milles LT R signaalide aberratsioon põhjustab CCL21 ja CXCL13 ekspressiooni pärssimist, mille tagajärjeks on HEV moodustumise vähenemine ja TLS-i arengu häirimine [143, 144] (joonis 1). 2).

Kuigi LT mõju üksi või koos LT-ga näib olevat selge, on TNF-i roll vaidlustatud. Mõnede põletikuliste haiguste, sealhulgas TLS-iga seotud haiguste korral on TNF-il põletikuvastane toime [144]; insuliit NOD hiirtel ja luupus Uus-Meremaa hiirtel paranevad pärast TNF süstimist [144, 145].

IL-6 ja IL-6R transgeenne üleekspressioon põhjustab B-rakkude ja küpsete plasma B-rakkude perivaskulaarset akumulatsiooni [146]. MSC-de poolt toodetud IL-1 on luupusele kalduvatel hiirtel üleekspresseeritud ja võib kaasa aidata TLS-i moodustumisele [47]. T-rakkude stimuleerimine IL-4 või IL-7 indutseeritud LT ekspressiooniga; IL-7 oli kõige tõhusam CD4 pluss T-rakkude jaoks [131]. IL-17 geeniperekond on patogeenide vastu kaitsmisel ülioluline ja on seotud mitmesuguste krooniliste põletikuliste stsenaariumitega. Nagu TNFRSF liikmed, indutseerivad IL-17 retseptori signaale NF-κB ja IL-17 T-rakkude kaudu IL-6, TGF ja IL-23, kuid inhibeerivad IL-27. Seetõttu on IL-17 lipopolüsahhariidide poolt indutseeritud umbes oluline vahendaja [147]. IL-7R ekspresseeritakse LTi-rakkudes ja koos CXCR5) IL-7 soodustab nende moodustumist SLO-des [126].

BAFF võib soodustada koekahjustusi, mõjutades T-rakkude poolt juhitud tsütokiinide, nagu IL-17, IL-4 ja IFN, kvaliteeti ja kvantiteeti. Suurenenud BAFF-i taseneerudvõib põhjustada glomerulaarkahjustusi, tungides glomerulitesse T-rakkudesse või indutseerides TH17 rakkude moodustumist. On ebaselge, kas T-rakkude asukoht on paralleelne või kaassõltuv protsess, mis soodustab glomerulonefriiti ja tubulointerstitsiaalset nefriiti. On näidatud, et T-rakkude kaasstimulatsiooni [148] või IFN-i ja IL-i neutraliseerimine-4 [149,150] [149,150] põhjustab paranemist või viivitust.neeru-patoloogia. Võrreldes on leitud T-rakkude infiltratsiooni ja agregatsioonineerudSLE patsientide biopsiad [151]. Immuunrakkude infiltratsioon tubulointerstitsiaalsetesse piirkondadesse SLE-s on seotud LN-ga [41], mis viitab sellele, et T-rakkude positsioon neerus on haiguse puhul ülioluline.

3.3. Tertsiaarsete lümfoidstruktuuride veresooned

TLS sarnaneb lümfisõlmedega oma struktuuri, veresoonkonna, raku koostise ja kemokiini profiili poolest. Immuunrakkude hulka kuuluvad T- ja B-rakkude tsoonid ja antigeeni esitlevad rakud, sealhulgas FDC-d ja küpsed DC-d. TLS-i veresooned jagunevad peamiselt lümfi- ja veresoonteks (joonis 3).

Neerudlümfisooned (LV-d) loetakse interstitsiumi osaks, kuna neil pole basaalmembraani ja need on pimedate otstega ja neil puuduvad peritsüüdid [152]. Lümfikapillaarid ekspresseerivad PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplaniini, VEGFR-2 ja VEGFR-3 [153]. TLS-i lümfisooned ekspresseerivad lümfimarkereid, nagu LYVE-1, PROX-1, podoplaniin (nii hiirtel kui inimestel) ja D2–40 (inimestel) [154], nagu on kirjeldatud erinevatest uuringutest. kroonilisestneerudäratõukereaktsioon [155, 156], südame allotransplantaadid [157], transgeensed hiiremudelid [158] ja vanusega seotud primaarse Sjogreni-taolise ¨ haiguse hiiremudel [159]. Sellest hoolimata on veel palju selgitada.

Ei ole teada, kas TLS veresooned täidavad samu funktsioone kui lümfisõlmedes. Tundub, et need aitavad kaasa vedeliku äravoolule, kuid seda pole veel täielikult uuritud. Samuti pole teada, kas LV-d kannavad antigeeni ja rakke TLS-is ning rakke TLS-ist eemale, nagu lümfisõlmede aferentsed ja eferentsed veresooned. See, et TLS LV-d sisaldavad sageli rakke [159 160], viitab sellele, et neil on transportijate roll CCL21 ekspressiooni kaudu, mis interakteerub CCR7-ekspresseerivate rakkudega. Mõne TLS-i LV-d kogunevad siiski rakke, mis viitab sellele, et need ei hõlbusta rakkude äravoolu ja neil on efferentfunktsiooni kahjustus.

Lümfisõlmedes elavad rakud ekspresseerivad sfingosiin-1 fosfaati (S1P) ja selle interaktsioon lümfotsüütide S1P1 retseptoriga on oluline nende väljumiseks lümfisõlmedest. FTY720 (fingolimod) on S1P1 agonist, mis põhjustab selle internaliseerumist ja lümfotsüütide akumuleerumist lümfisõlmedes [161], toimides seega immunosupressandina. Kui pankrease TLS-iga NOD-hiiri ravitakse FTY720-ga, ei arene neil saarekeste hävimine ega diabeet [162]. FTY720 pärsib haiguse progresseerumist ainult siis, kui hiirtel ilmneb TLS [163]. Nende pankrease TLS-i seostati pärast FTY720-ravi kõrgete insuliidiskooridega, mis näitab, et rakud on nende sees lõksus. Saarte hävimine ja diabeet ilmnesid mõne päeva jooksul pärast FTY720-ravi lõpetamist [162 164]. Seega tundub, et S1P gradient mõjutab lümfotsüütide kaubitsemist TLS LV-des. Fingolimood võib sundida TLS-i lahustuma luupusega patsientidel ja hiirtel.

LV-d transpordivad lahustuvaid või rakuga seotud antigeene lümfisõlmedesse. Plasmalemma vesiikuliga seotud valku (PLVAP) ekspresseerivad veresoonte lümfi endoteelirakud lümfisõlmede lümfisüsteemi siinuses. PLVAP-positiivsed lümfoidsed endoteelirakud aitavad kaasa lümfotsüütide ja lümfisõlmedesse sisenevate suure molekulmassiga antigeenide sõelumisele [165]. Kuna TLS sisaldab kanalite süsteemi [166], on mõistlik küsida, kas TLS-i ja lümfisõlmede LV-d toimivad sarnaselt. Antigeeni transport võib olla vähem kriitiline kui SLO-des, kuna antigeen on TLS-i tegelik komponent. Kuna aga antigeeni esitlevad rakud esinevad tavaliselt TLS-is, on see vaieldav.

Nagu eespool märgitud, esitlevad LV-d lümfisõlmedes eneseantigeene [167–169] kas otse peamiste histokompatibiliseerimiskompleksi (MHC) molekulide või antigeeni ekspressiooni kaudu „klassikalistel” antigeeni esitlevatel rakkudel. Eneseantigeeni esitlemine LV-de poolt [167] võib hõlbustada kas tolerantsuse või T-rakkude aktivatsiooni esilekutsumist lümfisõlmedes või TLS-is. Uuringuid, mis uuriksid TLS LV-de võimet esitleda antigeeni ja esile kutsuda kumbagi neist tulemustest, ei ole läbi viidud.

HEV-d on spetsiifilise struktuuriga perifeerse sõlme aadressiini (PNAd)-positiivsed veresooned. Tundub, et HEV-del on roll vere kaudu levivate lümfotsüütide transportimisel TLS-i. See nähtus on teatud tüüpi infiltratsioon, millesse võivad siseneda peamiselt mälu T-rakud, millel on madal L-selektiini ekspressioon (võimalik, et PNAd ekspressiooni tõttu).neerud[139]. Eksperimentaalne uuring hiirtega, kellel puudus LT või LT LN, näitas, et PNAd-d ekspresseerivate HEV-de areng on pidurdunud, mis viib lümfoidsete infiltraatide suuruse ja rakulisuse vähenemiseni [139]. Seega võib organiseeritud lümfoidse agregatsiooni ja HEV moodustumise jaoks olla vajalik LT R signaalimine.

4. Järeldused ja avatud küsimused

Kuigi SLO-des genereeritud immuunvastused võivad tekitada kaitset patogeenide eest, võivad autoimmuunvastused TLS-is olla hävitavad. TLS-i idukeskustel on sarnased omadused SLO-de idukeskustega ja need loovad aluse immuunrakkude kloonide laienemiseks ja somaatiliseks hüpermutatsiooniks [41]. Kuigi immuunkomplekside olemasolu on peetud TLS-i moodustamisel oluliseks, viitavad uuemad tõendid, et tsütokiinide mõjul võivad tubulaarsed epiteelirakud toota tsütokiine, mis on võimelised T-rakke ligi tõmbama [7].

On näidatud, et TLS-is esinevad B-rakud on läbinud somaatilise hüpermutatsiooni [41] ja seetõttu on autoantikehade lokaalne tootmine ja võimalik in situ IC-de moodustumine kindel. Th17 rakud esinevadneerudluupusega inimestel ja hiirtel, mis näitab nende rakkude otsest panust põletikulises reaktsioonis janeerudkahju [101 170–172]. Asjaolu, et TCR-i repertuaarneerudrakkude infiltreerumine hiirtel ja luupusehaigetel on piiratud [93] näitab, et tuvastatakse neeruspetsiifilisi antigeene, mis on endiselt laialt levinud. Th17 rakud on kesknärvisüsteemis ja vastsündinute kopsudes põletiku levimisel TLS-i moodustumisel üliolulised [173–175]. Sarnast rolli võib prognoosida rakkudele põletiku tekkimisel ja säilitamisel LN-s.

Tregi rakkude olemasoluneerudTLS ja nende võimalik funktsioon pole teada. On võimalik, et need jäetakse välja tundmatute mehhanismide kaudu või kui need on olemas, kaotavad nad oma eeldatava funktsiooni. On teada, et Treg-rakud kaotavad põletikulise keskkonna juuresolekul oma regulatiivse funktsiooni [78].

Kuigi on väidetud, et interstitsiaalse põletiku intensiivsus on kurjakuulutav märkneeru-pole veel teada, kuidas TLS sellele kaasa aitabneerudkahju. T-rakud võivad hävitadaneerudresidentrakud, nagu see on näidatud podotsüütide [21] puhul, otsese tsütotoksilisuse või neerurakkude funktsiooni kahjustamise kaudu tsütokiinide toime kaudu, nagu on näidatud IL-23 [7] ja BAFF [123] puhul.

Täiesti harutamata on TLS-i arengusse panuse valdkondneerudfibroos, mis on pöördumatu ja määrab funktsiooni lõpu. Infiltreeruvate rakkude poolt toodetud tsütokiinid koos teiste neeruresidentsete rakkude poolt toodetud teguritega võivad soodustada fibroblastide kollageeni tootmist.

Tulevased tehnoloogiad, sealhulgas üherakuline RNA sekveneerimine [176] ja ruumiline transkriptoomika, võimaldavad iseloomustada TLS-i ja TLS-i sisaldavate rakkude vahelisi interaktsioone.neerudresidentrakud. Need võivad samuti võimaldada LN-ga patsientide alamrühmade iseloomustamist, kuna on kindel, et LN on kliiniliselt ja patogeneetiliselt heterogeenne. Püüdlused muuta neerupatoloogiat ravimite tarnimise teelneerudresidendist rakud (podotsüüdid [22], tubulaarsed epiteelirakud [7]) peaksid võimaldama neerurakkude funktsiooni tõhusamat taastamist, samas kui süsteemse manustamise kõrvaltoimed on välistatud.