Kaasasündinud ja adaptiivne immuunsus SARS-CoV-2 infektsiooni ajal: biomolekulaarsed rakumarkerid ja mehhanismid

Abstraktne

2019. aasta koroonaviiruse (COVID-19) pandeemia põhjustas positiivses mõttes üheahelalise RNA (ssRNA) raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2). Siiski on ka teisi inimese koronaviirusi (hCoV). Ajalooliste pandeemiate hulka kuuluvad rõuged ja gripp, kusjuures tõhusaid ravimeid on kasutatud üldise haiguskoormuse vähendamiseks, suunates tõhusalt pädeva peremehe immuunsüsteemi vastuse. Immuunsüsteem koosneb primaarsetest/sekundaarsetest lümfoidstruktuuridest, millel on algselt kaheksa tüüpi immuunrakutüüpe ja paljusid teisi alatüüpe, mis läbivad rakumembraane, kasutades raku signaaliülekandekaskaade, mis aitavad kaasa patogeensete valkude kliirensile. Muud arutletud valgud hõlmavad diferentseerumise (CD) markerite klastrit, peamisi histo-sobivuse komplekse (MHC), pleiotroopseid interleukiine (IL) ja kemokiine (CXC). Peremehe immuunsuse ajaloolised kontseptsioonid on kaasasündinud ja adaptiivne immuunsüsteem. Adaptiivset immuunsüsteemi esindavad T-rakud, B-rakud ja antikehad. Kaasasündinud immuunsüsteemi esindavad makrofaagid, neutrofiilid, dendriitrakud ja komplemendi süsteem. Teised viirused võivad mõjutada ja reguleerida rakutsükli progresseerumist näiteks vähkkasvajate puhul, mis hõlmavad inimese papilloomiviirust (HPV: emakakaela kartsinoom), Epsteini-Barri viirust (EBV: lümfoom), B- ja C-hepatiiti (HB/HC: hepatotsellulaarne kartsinoom) ja inimese vähki. T-rakuline leukeemia viirus-1 (T-rakuline leukeemia). Bakteriaalsed infektsioonid suurendavad ka vähiriski (nt Helicobacter pylori). Viiruslikud ja bakteriaalsed tegurid võivad põhjustada nii haigestumust kui ka suremust, lisaks levivad kliinilises ja kogukonnakeskkonnas, mõjutades peremeesorganismi immuunvastust. Seetõttu on asjakohane kontekstualiseerida üherakulise sekveneerimise edusammud koos teiste laboritehnikatega, mis võimaldavad mõista immuunrakkude iseloomustamist. Need arengud pakuvad paremat selgust ja arusaamist, mis kattuvad autoimmuunhaigustega, mida võivad mõjutada kaasasündinud B-rakud (B1+ või marginaalse tsooni rakud) või adaptiivsed T-rakkude vastused SARS-CoV-2 infektsioonile ja muudele patoloogiatele. . Seega algab see ülevaade peremeesorganismi hingamisteede infektsiooni sissejuhatusega, enne kui uuritakse hindamatuid rakulisi messengervalke ja seejärel individuaalseid immuunrakkude markereid.

Märksõnad: COVID-19; B-rakud; neutrofiilid; dendriitrakud; T-rakud; NK-rakud; monotsüüdid; makrofaagid; kaasasündinud; adaptiivne; tsütokiinid; kemokiinid; adhesioonimolekulid; antikehad; diferentseerumise klaster; retseptorid; valgud; SARS-CoV-2; seroloogia

cistanche toidulisandi eelised - suurendavad immuunsust

1. Sissejuhatus

1.1. Ülevaade

COVID-19 pandeemia põhjuslik virion SARS-CoV-2 sisaldab rohkem kui nelja immunogeenset valku, mis koosnevad naastudest (S-valgust), nukleokapsiidist (N-valk), ümbrisest (E-valk) ja membraanist (M). valk) ja sellega seotud subühikud lisavalkudega [1, 2]. Praegune raviarendus toimus enne/pärast 2020. aasta märtsi, kui Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) kuulutas välja pandeemia; Teadaolevalt levib SARS-CoV-2 loomade ja põlvkondade vahel [3]. Arvatakse, et umbes 15% COVID{10}} haiguse suremusest võib olla tingitud kopsupõletikust või omandatud respiratoorse distressi sündroomist (ARDS) [4]. Praegused vaktsiini-immunogeenid töötati suures osas välja S-valgu eelfusioonide derivaatidena, mille uuemad kandidaadid edenesid läbi kliiniliste uuringute eesmärgiga vähendada uuringute jätkudes kroonilise COVID{13}} haiguse koormust populatsioonides. SARS-CoV-2 genoom koosneb ligikaudu 30 kiloalusest, mis kodeerib 9860 aminohapet ja seda määratlevad avatud lugemisraamid (ORF) ja mittestruktuursed valgud (NSP), mis on vajalikud viiruse paljundamiseks kõigis peremeesloomades [5]. SARS-CoV-2 genoomis on 16 ORF-i, mis kodeerivad 29 valku, mis on vajalikud viiruse paljundamiseks ja peremeesorganismi immuunvastuse pärssimiseks. Näiteks ORF1a ja ORF1ab kodeerivad polüpeptiide, mis on lõigatud 16 NSP-ks. Molekulaarsed testimismeetodid (nt PCR) on tavaliselt kasutatavad diagnostikavahendid, mis võimaldavad analüüsida ja tuvastada spetsiifilisi RNA järjestusi proovides. SARS-CoV-2 nakatab rakke hingamisteede ja II tüüpi pneumotsüütide (ATII) kaudu, kasutades sisenemisel domineeriva retseptorina angiotensiini konverteerivat ensüümi 2 (ACE-2) [6]. ACE2 ekspresseerivate ATII rakkude katkemine ja nakatumine toimub fosfolipiidmembraanide kaudu. Teised retseptorid, mida ekspresseeritakse kõigil leukotsüütidel, trombotsüütidel ja endoteelirakkudel, hõlmavad muu hulgas erinevaid diferentseerumismarkerite (CD) klastreid, näiteks CD3, CD4 ja CD19. Mõned neist on praegu seotud ka esialgse SARS-CoV-2 sisenemisega rakku, mis hõlmab II tüüpi transmembraanset proteaasi (TMPRSS2), asialoglükoproteiini retseptorit-1 (ASGR1) ja kringlit, mis sisaldab transmembraanset valku 1 (KREMEN1), dipeptidüülpeptidaasi 4 (DPP4), neuropiliin (NRP1), CD147 ja vimentiin [7–12]. Seetõttu reguleerivad ja arenevad rakulise infektsiooni tõttu immuunrakud primaarsetes lümfiorganites (nt luuüdis ja harknääres), aga ka sekundaarsete lümfiorganite (nt mandlid ja teised) võrgu kaudu, kasutades lümfisõlmi (LN) ja rakumembraane. mis võimaldavad rakkude läbilaskvust ja lümfotsüütide migratsiooni töödelda nakkavaid patogeenseid valke kõikidel barjääridel närvi-, seede-, endokriin-, hingamis-, vereringe-, lihas- ja luusüsteemi kaudu. Tehnoloogiline areng alates 2017. aastast on võimaldanud ka suuremat fenotüübianalüüsi ja seetõttu on nüüd selgem, et SARS-CoV{52}} valkudel on erinevad peremeesrollid. Analüüsid on kinnitanud, et M-valk on kokkupanekuks ülioluline, S-valk on raku retseptorisse sisenemiseks ning N- ja E-valgud näivad olevat potentsiaalsed poore moodustavad valgud [13,14]. Üherakuline RNA sekveneerimine (scRNA-Seq), spektraalne voolutsütomeetria (FACS) ja massitsütomeetria (CyTOF) suudavad tuvastada markereid, mis võimaldavad kõigi immuunrakkude alamhulkade fenotüübilist analüüsi [15–18]. Tähelepanuväärne on, et SARS-CoV-2 infektsioonide testimisel osalevate antikehavalkude tegurid ja inimese antikehade kontsentratsioonid on erinevad. Neid mõõdetakse valdavate monoklonaalsete antikehade diagnostika abil, mille jaoks on olemas palju skaalasid, mis läbivad valideerimise sõltumata tootjast. Näiteks mõõdavad asutused kontsentratsioone seerumis, kasutades mitmeid siduvaid antikehi (BAU/mL) määravaid analüüse, teised neutraliseerivaid antikehi (nAb ühikutes RÜ/ml) ja teised kontsentratsiooni (ng/mL) standardimise ajal, et tagada järjepidevus. globaalses mastaabis (täiendavad materjalid ja andmed S1–S5) [19, 20]. Seetõttu vaatame selles artiklis läbi praegused olemasolevad laboratoorsed ja kliinilised uuringud, mis on mõõdetud ja illustreerinud statistilist olulisust, et illustreerida muutuvat immuunrakkude küpsemiskeskkonda, et oletada, et paljud SARS-CoV{67}} infektsiooniga kaasnevad põletikulised mõjud võivad olla reguleerimata adaptiivsed immuunvastused. Mitmel bakteri-, viirus- ja seenpatoloogial on nii immunoloogilised kui ka geneetilised varieeruvusfaktorid, mida mõjutavad rakutsükli regulatsioon ja antigeeni esitlustegurid. Need mõjutavad mitut patoloogiat ja seetõttu mõjutavad riski geneetilise vastuvõtlikkuse tegurid. See hõlmab geene, mis kodeerivad immuunrakumembraanidel ekspresseeritud valke, näiteks inimese leukotsüütide antigeene (HLA), mida nimetatakse peamiseks histo-ühilduvuse kompleksiks (MHC). Need pakuvad immuunsüsteemi rakkudele lühikesi valgu (peptiidi) fragmente ja lokaliseeritud rakumarkereid, mida mõjutavad teised vahendajavalgud, nagu me allpool arutame. Selles artiklis käsitletud immuunrakud pakuvad üldist konteksti rakkude edasisele iseloomustamisele B-rakkude, T-rakkude ja kõigi ülejäänud nelja allpool käsitletud raku alatüübi interaktsiooni kaudu, mis on klassifitseeritud spetsiifiliselt rakupindadel ekspresseeritud diferentseerumisvalkude (CD) klastri järgi. tsütokiinidel ja kemokiinidel, mis toimivad immuunrakkude signaalidena, mida mõjutavad välised patogeenid.

1.2. Praegused SARS-CoV-2 vaktsiini-immunogeensed vastused

Cistanche tubulosa eelised- tugevdada immuunsüsteemi

Praegused vaktsiini antigeenid või viirusantigeenid käivitavad immuunsüsteemi, et tuvastada patogeensed valgud epitoopide kaudu, mis võivad muteeruda, mõjutades seeläbi immuunrakkude äratundmist B-raku ja T-raku retseptorite (BCR/TCR) kaudu. Pfizer/BioNTechi, Astra Zeneca, Sinopharmi ja Novavaxi poolt välja töötatud Pfizer/BioNTechi, Astra Zeneca, Sinopharmi ja Novavaxi poolt välja töötatud praeguste vaktsiini immunogeenide puhul hinnati kroonilise COVID{0}} haiguse ennetamist Omicroni-eelsete variantide suhtes: BNT162b2: 95,3%, AZD1222: 70,4%, BBIBP. -CorV: 79%. Immunogeensuse areng näitab, et Omicron BA.1 ja BA4/BA5 suhtes skriinimisel on NVX-CoV2373 72% [21]. COVID-19-haiguse riski täiendav vähenemine oli hinnanguliselt 86%. Populatsiooniuuringud näitavad varieeruvaid SARS-CoV-2 valgu antikeha vastuseid (76%:24% vastus/mittereaktsioon). S-valgu immunogeenide funktsionaalsete antikehade hinnanguline tootmine kestab praegu 6 kuud kuni 1,5 aastat. SARS-CoV-2 S-valgu mutatsioonid on nüüd hästi dokumenteeritud teistes uuringutes, et teha kindlaks potentsiaalsed epitoobid, mis mõjutavad immuunvastust [22]. Funktsionaalsed rakulised T-rakkude vastused, kas abistaja (TH) või tsütotoksiline (TC), viitavad samuti CD4+:CD8+ aktiivsuse esinemisele COVID-i korral suhtega 96%:54%{35} } haigus [21]. Võrreldes teiste hingamisteede viirustega, nagu gripp, on SARS-CoV-2 S valgul spike/ACE2 liideses suurem mutatsioonimäär ning Omicroni variantide esilekerkimine, mida tähistatakse BA1, BA2, BA2.75, BA4, BA5, BQ1 ja XBB [23]. Õnneks on olemas tehnoloogia ja laboritehnikad, mis hõlbustavad täpset rakkude profiilide koostamist ja võimaldavad võrrelda asjakohaseid immuunrakke. Seetõttu käsitleme selles artiklis nakkusteed, domineerivaid tsütokiini- ja valgumarkereid ning lõpuks domineerivate immuunrakuliinide individuaalseid rakulisi vastuseid B-rakkude, neutrofiilide, monotsüütide / makrofaagide / dendriitrakkude (DC) järjekorras, looduslikud tapjad (NK-rakud) ja T-rakkude alatüübid.

1.3. Hingamisteede mikrokeskkond

Mõjutatud hingamisteede organid on nina, kõri, kõri, hingetoru, bronhid ja kopsud, mis puutuvad kokku väliste antigeenidega, mis koosnevad pinna epiteelirakkude kihtidest. Täiskasvanud inimese kopsude pindala sisaldab ligikaudu 700 miljonit alveooli pindalaga 70 m2 ja läbimõõduga 200–500 µm, mis on kaetud kapillaaridega. Selles määratletud alveolaarkihis on ripsmelised I tüüpi pneumotsüütide (ATI) rakud, samuti II tüüpi pneumotsüütide (ATII) rakud ja alveolaarsed Mφ (AMφ), mis reguleerivad vastavalt hingamist, pindaktiivse aine sekretsiooni ja immuunrakkude regulatsiooni koos pokaalrakkudega. basaalrakud ja muud rakutüübid [24]. Varased uuringud (n=7) kroonilise SARS-CoV-2-indutseeritud haiguse kohta näitavad ATII rakkude otsest nakatumist glükokalüksi ja pindaktiivse aine kihi kaudu, kahjustades seeläbi homöostaatilisi barjääre ja klapifunktsioone sissehingatava või väljahingatava hapniku suurenenud rõhu tõttu. CO2 nanomullides läbi rakumembraanide, kus CO2 toodetakse trikarboksüülhappe (TCA) tsükli kaudu [25]. Glükokalüksi kiht sisaldab teadaolevalt arvukalt valke, mis mõjutavad veresoonte funktsiooni (nt sündekaanid), mis võivad tsütokiinide (IL{) toimel laguneda ja mõjutada veresoonkonda, nagu maatriksi metalloproteinaasid (MMP), heparanaas ja hüaluronidaas. {13}} ja teised) [26,27]. See hingamisprotsess sõltub membraani paksusest ja O2, N2 ja CO2 nanomullide lahustuvusest [28] (vt joonis 1).

Joonis 1. SARS-CoV-2 immuunrakkude interaktsioonide ülevaade.

1.4. Tsütokiinid ja seerumivalgud SARS-CoV-2 infektsiooni ajal

Seerumi valgusisalduse tõus, mis on dokumenteeritud kui "tsütokiinitorm", mis on SARS-CoV-2-indutseeritud kroonilise COVID-19 haiguse korral kõrgenenud või düsfunktsionaalne, esineb paljude teiste patoloogiate puhul [32]. Tsütokiinid on rühm lühiealisi valke, mida vabastavad erinevad rakud, mis toimivad rakkudevahelise sõnumikandjatena. Tsütokiinide süntees ja sekretoorsed mehhanismid hõlmavad vabanemist lüsosoomidest, vesiikulite väljutamist plasmamembraanidest ja vabanemist plasmamembraanidest. Paljud uuringud dokumenteerivad neid, mis ei ole käesoleva ülevaate põhiteema. Võrdluseks, gripi (perekond Influenza A/B/C/D) nakkuse korral on tsütokiinid IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL{ {9}}, IL-12, IL-13, TNF- ja IFN- on immuunrakkude interaktsiooni jaoks olulised, nagu on näidatud allolevatel joonistel. SARS-CoV-2 infektsioonist põhjustatud COVID-19 haiguse ajal on arvesse võetud ka teisi valke, sealhulgas transformeerivaid ja vaskulaarseid endoteeli raku kasvufaktoreid (TGF- /VEGF) koos spetsiifiliste MMP-dega (MMP2, MMP3). , MMP9) [33–36]. Need esindavad kudesid ümbermodelleerivaid valke, millel on spetsiifilised kemotaktilised tegurid, mis on samuti vajalikud leukotsüütide kemotaksise suunamiseks germinaalse keskuse lümfisüsteemide (GC) ja kogu keha vahel [34–36]. Allpool käsitletud asjakohaste kemokiinide hulka kuuluvad CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP1- ) ja CCL11 [33–37]. Kuid enne 2020. aasta pandeemiat olid Lähis-Ida respiratoorset sündroomi (MERS) põhjustavas koronaviiruses (MERS-CoV) tsütokiinivalgud IL-1, IL-6 ja IL-8. esile tõstetud peremeesreaktsiooni võtmena, samas kui infektsiooni korral uuritakse täiendavalt CXCL10 ja teisi pleiotroopseid kemokiine, mis kasutavad CXCR3, mida ekspresseeritakse Mφ, T-rakkudes, DC-des ja mõlemas NK/B-rakkudes [38–40]. Ülaltoodud tsütokiinid ja kemokiinid on seega kõik kaasasündinud/adaptiivsed regulaatorid, mis aitavad kaasa infektsioonide kontrollile ja reguleerimisele vereseerumis. Uuringud näitavad, et COVID{45}}seotud koagulopaatia (CAC) on kroonilise haiguse põhjuslik tegur, mille kaasasündinud immuunrakkude vahel moodustuvad kompleksid, mis mõjutavad koagulatsiooni ja fibrinolüütilisi protsesse tundmatute mehhanismide kaudu. COVID-19 kategoriseerimine on seetõttu toimunud veresoonte endoteelirakkude düsfunktsiooni, hüperpõletikulise reaktsiooni ja hüperkoagulatsiooni korral, mis dokumenteerib seda SARS-CoV-2 põhjustatud patoloogia aspekti, mille tulemuseks on seerumi D taseme tõus vereplasmas. -dimeer, C-reaktiivne valk, P-selektiin ja fibrinogeen [41]. Hiljuti uuriti veel ülevaatamata trükiettevalmistuses 7315 valku konkreetselt kroonilise COVID{59}} haiguse puhul, mis olid seotud komplemendi valguga kui hüübimisradade võtmega; komplemendi C1q alamkomponendi subühikud A, B ja C (C1QA, C1QB ja C1QC) olid peamiselt rikastatud kopsudes ja LN-des [42]. Komplemendifaktorid C3, C5, C7 ja C9 olid seevastu LN-des ja aordi/veresoone seintes tavaliselt ülesreguleeritud, ATII rakkudes vähenes SP-C [42]. Uuringud näitavad veel kahte valku, arenenud glükatsiooni lõpp-produktide (RAGE/AGER) retseptorit ja kloriidi intratsellulaarset kanalit (CLIC5), mis on samuti seotud ATI rakkudega, kuid SP-C-ga seotud valk oli ATII rakkude suhtes spetsiifiliselt alareguleeritud. eespool [42]. Huvitaval kombel märkisid autorid IL-12 tootmise märkimisväärset vähenemist LN-s, mis võib mõjutada alalisvoolu küpsemist, nagu allpool kirjeldatud. Mõõdeti paljusid rakutsüklit reguleerivaid valke, nagu tsükliin-sõltuv kinaas (CDK2), aga ka päritolu replikatsioonikompleks (ORC) ja nukleoporiinid (NUC), mille puhul täheldati LN-des ülesreguleerimist. Lisaks märgiti, et paljud valgu muutused vastavad kudede raku muutustele glükokalüksis. Sarnases juhtumikontrolli uuringus, milles vaadeldi biomarkereid seropositiivsetel isikutel (n=400), toimusid olulised muutused ka E-selektiini (CD62) ja katepsiin B suhtes ning püsivad sümptomid võivad olla seotud raua-väävli klastri koosmõjuga. chaperone valk (HSCB), kuumašoki valk HSP 90-beeta (HSP90AB1), amüloid-beeta prekursorvalk (APP), fosfolipaas D perekonnaliige 3 (PLD3), tsüstatiin-C (CST3) ja kalprotektiin (S{ {93}}A9) [43].

1.5. Laboratoorsete uuringute eelne-2022 kontekst

Alates 2015. aastast on uuringud selgitanud, et SP võib moduleerida peremeesorganismi immuunvastuseid kopsupõletiku korral ja seetõttu võib see olla terapeutiline sihtmärk kroonilise COVID{1}} haiguse korral täheldatud suurenenud regulatsioonihäirete korral [44]. Kirjanduses on lahknevusi ja see võis 2009. aasta H1N1 gripipandeemia ajal tähelepanuta jätta [44]. Nagu mitmed aruanded (n=10) selgitavad, on SARS-CoV-2 infektsiooni korral ulatuslik alveoolide kahjustus koos rakumembraanide endoteeli kahjustusega, veresoonte tromboos, alveolaarsete kapillaaride ummistus, tursed koos angiogeense veresoonte kasvuga, ja lümfotsüütide migratsioon [44]. Saadud tsütokiinide regulatsiooni kontrollivad mehhanismid esinevad kõigi leukotsüütide vahel, mille tulemusel tekib küsimusi immuunrakkude ja vastavate interleukiinide (IL), kasvufaktorite (GF), kemokiinide (CXC) ja vastavate retseptorite või ligandide (nt CXCR3 ja/või CXCR4) kohta, mis nõuavad. täiendavad selgitused allpool [45]. SARS-CoV-2 patogenees algab häiritud membraani homöostaasiga, mille tulemuseks on süntsüütide moodustumine, rakkude sulandumine ja mitmetuumalised rakud, millega kaasneb immuunsüsteemi düsregulatsioon [46–48]. Selle süntsütia moodustumise võivad algatada transmembraansed valgud (nt TMEM16), mis reguleerivad fosfolipiidirikkaid rakumembraane, sealhulgas fosfatidüülseriin (PS) [49–51]. Braga jt. kasutati rakkude fusiooni inhibeerimise teste (CFIA) ja viiruse RNA analüüside (n=41) in situ mõõtmise uuringuid mõjutatud isikutel, et selgitada, et SARS-CoV-2 nakatunud isikutel oli salvrätikut sisaldav dominantne sulandunud rakusüntsütia, mis töötleb ATII rakkudele ühist SP-B [50]. Nad märkisid, et kaltsiumist ja ühest PS-i reguleerivast skramblaasi ensüümist sõltuva ioonikanali reguleerimisega näib, et S-valk aktiveerib selgelt transmembraanseid valke (TMEM) rakumembraani pinnal või organellide membraanides [49]. Näiteks üks neist TMEM16 on osa valguperekonnast, mis koosneb kaltsiumist sõltuvatest ioonikanalitest, mis vastutavad PS regulatsiooni eest normaalses kaltsiumi- ja arginiinirikkas kihis [49]. Samal ajal on nüüdseks teada, et SARS-CoV-2 ORF3a võib mõjutada kaltsiumi reguleeritud ioonikanalit TMEM16F, mida reguleerib PS ja mis võib suurendada prokoagulandi aktiivsust tenaasi ja protrombinaasi komplekside kaudu, mis on hüübimisraja peamised regulaatorid. [50–52]. Seetõttu järeldavad sellised lokaliseeritud muutused SARS-CoV{41}} sisenemise marsruute epiteeli mikrokeskkonda. Tõepoolest, limaskesta epiteelirakke kattev süsivesikuterikas glükokalüksi kiht sisaldab ka mutsiini (MUC) glükoproteiinide, glükoosaminoglükaanide ja muude glükoproteiinide segu, mis pikendavad ja ümbritsevad ripsmeid ning toimivad tavaliselt suuremate bakterite puhastamiseks. Ulatuslikud uuringud näitasid hiljuti, et ripsmed, mikrovillid ja lima funktsioon on endiselt võtmetähtsusega SARS-CoV-2 adhesioonil ja retseptorite poolt vahendatud epiteelirakkudesse sisenemisel, mis näivad toimivat liimainetena. MUC-valgud on suure molekulmassiga valgud, mis moodustavad lima klastreid. Haiguse COVID-19 puhul uuriti algselt (n=16) põhjalikult kahte tüüpi mutsiine, millest membraaniga seotud MUC1 ja geeli moodustav MUC5AC ilmnesid märkimisväärselt kõrgel tasemel. Seetõttu võib normaalne patogeenne kliirens mutsiinivalkude kaudu olla häiritud, hõlbustades SARS-CoV-2 sisenemist, et võimaldada viiruse püsimist [53–56]. Oluline on see, et teised uuringud näitavad, et lisaks ORF3a-le võivad ka teised SARS-CoV-2 valgud, sealhulgas E ja ORF8, toimida toksiliste ioonikanalite kokkupanemiseks ja moodustamiseks [57,58].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. Toll-like retseptorite (TLR) või TLR-indutseeritud IFN-i düsregulatsiooni roll

Viirusevastase vastuse saavutamiseks toodetakse tavaliselt I tüüpi IFN-i [59]. Praegused uuringud räägivad sellele vastu, kuna I tüüpi IFN-i tootmine on COVID-19 haiguse puhul kasulik ja kahjulik; Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS) ja respiratoorse süntsütiaalviiruse (RSV) uuringud näitavad siiski, et I tüüpi IFN-i tootmise ajastus mõjutab rakulist vastust [59, 60]. Täiendavad kaalutlused on pinna- ja tsütosooli mustrituvastusretseptorid (PRR), mis käivitavad allavoolu signaaliülekandekaskaade, kasutades NF-kB, I tüüpi IFN-i ja põletikuteid [43–46,61]. Nende hulka kuuluvad kahjustusega seotud molekulaarsed valgud (DAMP), mis hõlmavad hulgaliselt tuuma- ja rakuväliseid ruume ümbritsevaid ja sees olevaid valke, mis hõlmavad kümmet konserveerunud Toll-sarnast retseptorit (TLR), retinoehappega indutseeritavat geeni I-(RIG-I) sarnast retseptorid, Nod-like retseptorid (NLR), AIM{17}}sarnased retseptorid ning rakusisesed DNA ja RNA andurid, mis toovad kaasa põletikueelsete või viirusevastaste tsütokiinide tootmise, mis on vajalikud antigeenispetsiifilisteks adaptiivseteks reaktsioonideks [61,62 ]. Näiteks IL-1RA on DAMP-retseptor, mis pärast intratsellulaarset vabanemist seondub ja käivitab IL-1 vabanemise, mida toetavad juhtumiuuringud (n=71), mis seda näitasid. see juhtus kroonilise COVID{26}} haigusega samaaegselt IL-10-ga, mis on suures osas immunosupressiivne [63,64]. On teada, et SARS-CoV-2 valgud tunnevad ära rakuliste sensorite poolt ja seetõttu pakuvad TLR3/4/7 rollid huvi selles osas, millised immuunrakud neid ekspresseerivad. TLR3 on NK-rakkudes rikkalikum, samas kui TLR4 on levinum Mφ-s. Toll-like retseptorid (TLR-id) edastavad signaale MyD88 ja TRIF kaudu. Enamik TLR-e kasutab MyD88 põletikulise tsütokiini tootmise käivitamiseks; TLR3 on erand ja annab signaali ainult TRIF-i kaudu, samas kui TLR4 on ainulaadne selle poolest, et see võib seostuda ja signaalida kas MyD88 või TRIF kaudu tuuma transkriptsioonifaktoritega. Varasemad in vitro uuringud näitavad, et TLR3/7 võib seostada IL-1, IL-1, IL-4 ja IL-6 vabanemisega [65]. Seetõttu uurisid teised uuringud TLR7 olemust raske COVID{51}} haiguse riskitegurina [66]. TLR-ide roll immuunrakkude signaaliülekandes on suures osas ebaselge ja vajab kahtlemata täiendavaid uuringuid, kuid on seotud T-rakkude signaalimisega [67]. TLR4 esineb monotsüütidel, Mφ-l ja DC-del ning mõnedes mitteimmuunsetes rakkudes, näiteks endoteelirakkudes, ning omab rolli nii LPS-i poolt indutseeritud gramnegatiivsete bakteriaalsete CD14 immuunrakkude kaubitsemises ja võib huvitaval kombel reguleerida ROR t + regulatiivsed T-rakkude vastused koliidi korral [68–70]. Kliinilised uuringud TLR-i mõjutavate uuemate ravimite kohta (NCT05089110, NCT04526977 ja NCT05293236) käivad nii COVID-i kui ka HIV-patoloogiate puhul, mis selgitavad seda veelgi (vt lisamaterjale). SP-A roll, nagu eespool käsitletud, on uurimisel ja on usutav, et TLR4 ekspressioonil on valitud elundisüsteemides erinev mõju sõltuvalt aktiveerimisest, nagu on näha vastsündinutel, kus TLR2 / 4 aktiveerimine stimuleeris allavoolu rakuvälist signaali. reguleeritud kinaas (ERK) ja proteiinkinaas B (AKT), kusjuures IL-6 rada ei muutu laste ja täiskasvanute vahel [71]. Ekspressioon nii trombotsüütidel kui ka alveolaarsel Mφ võib mõjutada trombootilisi ja immuunradasid samaaegselt vähenenud ekspressiooniga ATII rakkudes ja kinnitust loomkatsetes, mis on hiljuti näidanud, et see seob TLR4 soolestiku tsütokiini mRNA ekspressiooniga [72–74]. TLR4 avaldab selgelt mõju trombotsüütidele agregatsiooni ja P-selektiini ekspressiooni kaudu ning segaagregaatide moodustumine trombotsüütide ja neutrofiilide vahel ning LPS-iga mikroobides käivitab von Willebrandi faktori (vWF), trombotsüütide faktori 4 (CXCR4) sünteesi ja/või sekretsiooni. ) ja tromboksaanA2 (TXA2) koos NEToosiga koos CD11b ülesreguleerimise ja teiste adhesioonimolekulidega (täiendavad andmed S1) [75, 76]. Algselt tuvastasid 1957. aastal Isaacs ja Lindemann, IFN-id leiti sekretsioonides, et pärssida viiruste ja kasvajate kasvu. Praegu liigitatakse need kolme rühma ja üksikutesse alatüüpidesse: I, II ja III tüüp. I tüüpi IFN-id koosnevad IFN- ja IFN-dest (ka IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ, IFN-ω ja IFN-ζ), kuid ka II tüüpi IFN-id on IFN-, samas kui III tüüpi IFN-id hõlmab IFN-λ [77]. Seoses SARS-CoV-2 tundlikkusega IFN-i suhtes näitavad varased kliinilised juhtumiuuringud SARS-CoV{100}}-tundlikkust IFN-i ja IFN-i suhtes in vitro, kuid uuemad koeuuringud näitavad, et IFN- ja IFN-i - reaktsioon võib paradoksaalselt hõlbustada viiruse levikut hingamisteede epiteelist veresoonkonda otsese endoteelirakkude infektsiooni kaudu [78, 79]. Hiljuti on III tüüpi IFN-λ uuritud ja see on kliinilistes uuringutes pärast varasemaid uuringuid (n=257), mis tõendavad IFN-λ2 vähenemist kroonilise COVID{111}} haiguse ajal [80]. SARS-CoV-2 infektsioonist põhjustatud IFN-i tootmise rakuline allikas on praegu suures osas teadmata, kuna IFN-retseptorid asuvad B-rakkudes, monotsüütides, Mφ-, T-lümfotsüütides, gliiarakkudes, neuronites ja plasmatsütoid-dendriitrakkudes (pDC) , muu hulgas [60,61]. Huvitaval kombel näitavad epiteeli vastuse in vitro uuringud, et IFN võib soodustada SARS-CoV{120}} infektsiooni rakukultuuris, et suurendada rakkude diferentseerumist enterotsüütides in vitro [81]. On leitud, et IFN-λ aktiveerivad bakterid, sealhulgas Staphylococcus aureus [82]. Tuleb märkida, et NK- ja T-rakud võivad sekreteerida II tüüpi IFN-i ja III tüüpi IFN-i ning vähesed uuringud dokumenteerivad, kas III tüüpi IFN mõjutab antikehade klasside muutumist. Seetõttu on hingamisteedes viirusevastaste reaktsioonide peamise vahendajana näha, et IFNA2 ja IFNG geeni ekspressiooniga hingamisteedes kaasneb IFNB1 suurenemine ja ka varajase IFNA2 vähenemine, kuid see IFN vastus näib esinevat pigem seerumis kui kudedes [83–85].

2. Kaasasündinud immuunsüsteemid ja SARS-CoV-2 uuringud

2.1. B-rakkude arengu sõltuvus T-rakkude aktiveerimisest

B-lümfotsüüdid moodustavad 10% valgeverelibledest (leukotsüüdid). Kaasasündinud immuunvastustes kui patogeeniandurite keskmes on need idukeskustes (GC) ja jaotuvad seejärel immunoglobuliinide (Ig) sekretsiooni kaudu kogu lümfisüsteemi võrgus, määrates kindlaks antigeenide tuvastamise ja neutraliseerimise rakkude arenguprotsesside kaudu [86 ]. B-rakud reageerivad mitte-peremeesantigeenidele, mis sõltuvad retseptoritest, mis sisaldavad raku pinnalt eraldatud antikehi (nt IgM, CD79a ja CD79b) (vt joonis 2).

Joonis 2. B-rakkude ja T-rakkude interaktsioonid

B-rakkude areng vereloome prekursorrakkudest (HPSC) toimub etapiviisiliselt pro-B-rakkudest, pre-B-rakkudest, ebaküpsetest B-rakkudest ja kasvades küpseteks B-rakkudeks loote maksas ja seejärel luuüdis. B-raku vastused on määratletud CD-markeritega, mis arenevad küpseteks B-rakkude alampopulatsioonideks, nagu B-1, B-2 ja regulatoorseteks B-rakkudeks [87,88]. Uuemate B-rakkude alatüüpide kohta, mis on määratletud teiste fenotüüpsete üherakulise sekveneerimisega CD-markeritega, on tehtud alates 2017. Tähelepanuväärne on, et B-lümfotsüüdid sünteesivad kuni 1011 antikeha või B-raku retseptorit (BCR) peremeesorganismis, mis läbib klonaalse selektsiooni ja somaatilise hüpermutatsiooni (SHM), mis viib antigeense epitoobivalgu tuvastamise spetsiifilisuseni. BCR koosneb transmembraansest osast, mis ulatub läbi tsütoplasma valgujärjestustega, mis sõltuvad teiste valkude kaasaktiveerimisest või stimulatsioonist B-rakkude aktiveerimiseks. Teised CD molekulid määravad B-rakkude arengu või liini (nt CD19, CD21). Need on olulised rakkudes asuvate asukohtade, arenguetappide, küpsemise ja aktiveerimisolekute jaoks. CD10 ekspressioon esineb esimese astme B-rakuliini rakkudel (nt pro-B, pre-B rakk ja GC) ja võib küpsemise ajal muutuda koos teiste näidatud rakkudega (vt joonis 3) [89]. Veelgi enam, CD27 asub eranditult mälu B plasmarakkudes, samas kui CD5 iseloomustab B-1 rakke ja DC-sid (vt joonis 3). B-raku retseptori (BCR) kompleksid teiste T-raku markeritega (TCR), mis mõjutavad küpsemist ja antigeeni esitlust, annavad tulemuseks pre-GC mälu B-rakud (pre-GC MBC-d) ja lühiealised plasmarakud (SLPC-d), mis toodavad madala afiinsusega varajasi antikehi. . Teised B-rakud jõuavad GC-sse, kus antikehade afiinsus ja selektsioon võivad toimuda kloonse selektsiooni/SHM-i teel, modifitseerides valgu struktuuri klassivahetusrekombinatsiooni (CSR) kaudu, mille tulemuseks on pikaealised plasmarakud (LLPC-d) ja mälu-B-rakud (MBC-d). spetsiifilised antikeha isotüübid, aga ka plasmablastid (PB), mis toodavad Ig viiest peamisest isotüübist, mis esinevad multimeersete valkudena (IgM, IgG, IgA, IgE ja IgD) normaalsetes peremeesspetsiifilistes immuunvastustes. Need on näidatud nendes vahemikes seerumites IgG: 80%, IgA: 15%, IgM: 5% ja IgD: 0,2%, koos IgE jälgedega (vt tabel 1) [90].

Joonis 3. B-rakkude fenotüübid küpsemise ajal.

Tabel 1. Antikehade isotüüpide kontsentratsioonid seerumis ja komplemendi aktiveerimisvõime [83].

2.3. B-rakkude markerite roll praegustes uuringutes

CD19 on pikka aega kasutatud B-raku biomarkerina [104]. Viimastel aastatel on see laienenud B-rakkude iseloomustamisele, nagu allpool, retseptorite abil, mida ekspresseeritakse B-rakuliini erinevates küpsemisfaasides, sealhulgas naiivsed B-rakud, ümberlülitamata mäluga B-rakud, ümberlülitatud mäluga B-rakud ja topeltnegatiivsed (DN). ) B-rakud, aga lisaks sellele ka kemokiini retseptorid, mis vastutavad süsteemse lümfivoolu eest. Mõned uuringud näitavad, et DN B-rakkude osas puudub üksmeel; need hiljuti iseloomustatud DN B-rakkude rakulised markerid on siiski selgemad (vt joonis 3 või täiendavad andmed S2). CD11c edasine DN B-rakkude analüüs on viimistlenud need CXCR5 ekspresseerivateks alamhulkadeks, mis arvatakse olevat tekkinud naiivsest B-rakkude aktivatsioonist väljaspool GC-d [105]. Teadlased laiendasid seda hiljuti kahele teisele alatüübile, DN3 ja DN4 B-rakkudele (vt joonis 3). On arutatud, et teatud DN B-rakkude alamrühmade rikastamine mängib võtmerolli teiste suhteliselt hästi iseloomustatud autoimmuunhaiguste korral (sclerosis multiplex (MS), süsteemne erütematoosluupus (SLE), myasthenia gravis (MG) ja reumatoidartriit (RA). 105–107]. Näiteks on oletatud, et CD27+ IgD+ kahjustab geenide signaaliülekannet RA-s VH3-23D kuni VH1-8 kaudu, mis mõjutab tootmist või pigem vähendab BCR mitmekesisust selektsiooni ajal [108]. Seega on hiljutised alatüübid uurinud DN CD11c B-rakkude fenotüüpi (n=18), et näidata neid autoimmuunpatoloogiates võrreldes tervete kontrollidega (SLE, Sjøgreni sündroom). Lisaks on B-rakud (CD19) CD11c+ ekspresseerimine koos CD69, Ki-67, CD45RO ja CD45RA kui metaboolsete markerite ja B-raku mälu fenotüübimarkeritega koos DN-raku markerite CD21 puudumisega võivad normaalsest immuunrakkude regulatsioonist hästi pääseda [109,110 Seetõttu on B-rakkude alamhulkade vähenemist uuritud ka vanuses, mida nimetatakse vanusega seotud B-rakkudeks (ABC), seoses autoantikehade tootmise mõjutamisega [111–118].

2.4. B-raku antikehade vastused hingamisteede infektsioonide ajal

Algselt seostati IgG1 ja IgG3 raske haigusega vanematel täiskasvanutel, kellel oli COVID-19 (n=123) haigus ja sellega kaasnenud häired neutraliseerivate antikehade (nAb), kemokiinide ja T-rakkude vastustes, mis on anomaalia. Varem arvati, et IgG3 suurendab patogeeni vastust [91 119 120]. Siiski on täheldatud, et IgG puudulikkus on seotud kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientide (n=489) ​​suurenenud suremusriskiga järgmistes suhetes: 56% IgG1: 27%: IgG2: 24% IgG3: 31% IgG4 [120]. Eelmises uuringus (n=105), milles võrreldi hCoV-229E, hCoV-OC43, hCoV-NL63 ja hCoV-HKU1 seroloogiat, selgitati, et osalejad näitasid teistes hCoV antikehade vastuseid IgG suhtes, mis olid 99. %:100%:98%:91%, IgA-ga ninapesuproovides, tuvastati 8–31% osalejatest [121]. Madalama patogeensusega hCoV-d moodustavad igal aastal inimestel 15–30% tavalistest külmetushaigustest hingamisteede infektsioonidest, kusjuures seropositiivsus on hinnanguliselt 90% täiskasvanutel, mis näitab, et T-rakkude rollid vajavad täiendavat selgitamist [122]. Mittekoronaviiruse antigeenide võrdlus oleks seega gripiviirus, mis ekspresseerib hooajaliselt esinevaid hemaglutiniini (HA) ja neuraminidaasi (NA) valke. Nendel juhtudel näitavad uuringud seerumi IgM-spetsiifiliste HA-antikehade suurenemist 2009. aasta H1N1 pandeemia ajal järgmistes suhetes: IgM (86–94%), IgG (100%) ja IgA (76–96%). 123 124].

2.5. B-rakud ja antikehade vastused SARS-CoV-2 infektsioonile

2020. aasta lõpus avaldasid Plume jt. viis läbi ainulaadse uuringu (lühidalt, vt tabel 2), milles uuriti SARS-CoV-2 valgu antigeeni fragmente, analüüsides neid enamiku viiruse antigeenide vastaste antikehade isotüüpide vastu, ning näitasid, et serokonversioon 20. päeval võib põhjustada probleeme, kuna 97,3% reageeris SARS-CoV-2 valitud epitoopide vastu, kuid E-valku selles uuringus ei uuritud [125–127]. Selles 2020. aasta aprillist 2021. aasta jaanuarini läbi viidud uuringus on näidatud üksikute antikehadele reageerijate üldine esinemissagedus üksikisikute sees (n=103) (vt tabel 2). Diferentsiaalsed polüklonaalsed antikehavastused tekivad tavaliselt siis, kui immuunrakud küpsevad erinevate viirusvalgu antigeenide vastu. Seetõttu uuriti 2021. aasta jaanuarieelsetes proovides SARS-CoV-2 S-valgu alatüüpide (S1, S2), M-valgu ja N-valgu antigeenide vastu polüklonaalseid antikehi tootvate isikute sagedust. See kõikus nii, et IgG domineeris RBD, S1 ja M valgu domeenide suhtes 100% nende proovidest mõõduka kuni raske haiguse korral (vt lisaandmeid S3). IgA-reageerijate sagedus oli 24, 7–35, 6%, mis reageerisid kogu S-valgu domeeni, RBD, S1, S2, M ja N-valgu domeenide vastu, kusjuures viimased ei olnud raskusastmelt ülekaalus. Tähelepanuväärne on, et see uuring tunnistas IgE testi tundlikkuse piiranguid sellel hetkel ja vääriks täiendavat uurimist võrreldavates uuringutes [126, 127].

Tabel 2. Individuaalse seroloogilise reaktsiooni sagedus SARS-CoV-2 infektsiooni ajal (%) [127]. Autoriõiguse luba viitab tsitaatidele ja/või täiendavatele andmetele.

Mõõdetud on B-rakkude mälu ja S-valguspetsiifilise Ig tootmist ning nüüd on näha, et oletatav roll on tundmatutel B-rakkude alatüüpidel, nagu DN2 B-rakud, mis reguleerivad CXCR5 alla, või muud suunaspetsiifilised retseptorid, nagu CD62L. L-seletiin), mida tavaliselt ekspresseeritakse, võivad mõjutada immuunvastuseid [125]. CD19+ CD24+ CD27+ CD38+ B-rakud näitavad, et antikehade vastused SARS-CoV-2 S-valguspetsiifiliste B-rakkude suhtes suurenevad, kuigi veelgi üksikasju saab jälgida kahe teise asjakohase ülemineku B-raku kohta (vt täiendavaid andmeid S2) [107, 126]. Erinevalt teistest uuringutest leiti, et 32 ​​aminohappest koosnev peptiid (V551–L582) praegu kaardistatud RBD domeenis võib olla immunodominantne B-raku epitoop, mis moodustab 58,7% testitud IgG proovidest [127]. Siiski viidi E-valgu testid läbi samaaegsetes uuringutes, millel ei paistnud ajaloolises analüüsis olevat sarnaseid viiruseid neutraliseerivaid omadusi enne 2020. aastat, mis näitab, et eelnev kokkupuude ei pruugi olla toimunud, kuna epitoobid erinevad viiruse antigeenides. Esialgsed naastude neutraliseerimise testid näitavad, et S1, RBD ja potentsiaalselt N-valgu SARS-CoV-2 domeenides, millel on valdavalt IgG vastus, võivad tekkida piisavad nAb-de kontsentratsioonid. Nagu ülalpool, võivad naiivsed B-rakud, mis ekspresseerivad IgD+CD19+CD27− (vt joonis 3, tabel 3 ja täiendavad andmed S2), olla ainsad antikehade tiitrimise ennustajad võrreldes suure tähtsusega kontrollrühmadega (p {{33} }.009) [128].

Tabel 3. B-rakkude fenotüübid (kohandatud Li et al.) [107]. Autoriõiguse luba viitab tsitaatidele ja/või lisaandmetele S2, vt ka joonist 3.

Sellegipoolest on kroonilise COVID{0}} haigusega patsientidel, kellel esinevad DN (IgD−CD27−) B-rakud, haiguse raskusaste ja tüsistused halvemad. DN1 alamhulk on tähelepanuväärne varakult aktiveeritud mälurakkude potentsiaali hoidmiseks, samas kui DN2 rakud hõlmavad antikehi PB-PB sekreteerivaid rakke, mis on eelnevalt praimitud; Siiski on endiselt ebakindel, milline on iga DN B-raku alatüübi ja mehaanilise omaduse mõju haiguse lahendamisele [129]. Huvitav on see, et varem pandeemia ajal näitas SARS-CoV-2 S2 domeeni antikehavastuse olemus, et see oli suhteliselt immunogeenne, stimuleerides nii IgA-d kui ka IgG-d. Statistiliselt leiti, et 86 protsendil (86%) isikutest olid selle konserveerunud S2 domeeni vastased antikehad, kusjuures S2 domeeni vastu tekkis rohkem antikehi kui RBD domeeni vastu [130]. SARS-CoV-2 võib pidada uudseks, kuna see ei kutsu esile sekretoorse IgA kõrgemat taset, nagu nii gripp kui ka madalama patogeensusega hCoV-d. Tegelikult stimuleeris krooniline COVID{16}} haigus viie seerumi antikehatüübi IgM, IgG1, IgA1, IgG2 ja IgG3 kõrgenenud taset [131–133]. Kroonilise COVID{23}} haiguse korral ilmnes oluliselt kõrgem IgG1, IgG2 ja IgG3 3. päeval koos IgA1 mööduva tõusuga, mis kadus 7. päevaks; selle mõju, nagu ka seda mõjutavad rakulised mehhanismid, on ebaselge, kuid uuringud jätkuvad. Samaaegne uuring kinnitas ka, et IgM–IgA1, IgM–IgG1 ja IgM–IgG2 olid ägeda SARS-CoV-2 infektsiooni korral rikastatud, näidates esialgset tugevat immuunvastust [84]. Seetõttu uuriti IgA varieeruvust seerumites, et määrata raku fenotüübid, sealhulgas PB B-rakkude FACS-analüüs (n=135), et näidata ägeda infektsiooni korral, et IgM ja IgG eritusid 10–15 päeva pärast nakatumist. , nendes suhetes: IgM: 10,5% (vahemikus 4,2–54,1), IgG: 27,9% (vahemikus 7,4–64,8). Seetõttu kvantifitseeriti IgA-d tootvaid B-plasmarakke (PB-d) täiendavalt proliferatsioonimarkerite ja B-rakumarkerite Ki67+CD19loCD27hiCD38hi ekspressiooniga, et toota IgA-d: 61,4% (vahemik 18,1–87,6) esineb nendes antikehade alatüüpides, IgA1: 66% (vahemikus 26,8–88,5), võrreldes IgA2-ga: 31,6% (vahemikus 3,7–70,8), mis on kooskõlas limaskesta üldise immuunvastusega [134]. Siiski leiti, et domineeriva IgA vastusega indiviididel oli risk surra raskesse COVID{75}} haigusesse, nagu allpool, mis kogesid düsreguleeritud müelopoeetilist reaktsiooni. Kõrge IgA kuni madala IgG tiitrimine võib põhjustada peremeesorganismis patoloogilisi tagajärgi, mis hõlmavad patogeense fagotsütoosi vähenemist, raku apoptoosi suurenemist ja NEToosi suurenemist, nagu on teatatud surmaga lõppenud COVID{76}} haiguse hilises staadiumis. Kõrge IgG ja IgA suhtega isikud kogevad immuunvastuse tõttu suurenenud põletiku summutamist, mille tulemuseks on paremad prognoosid ja haiguse varajases-hilises staadiumis paranemine. Piiratud andmed näitavad, miks SARS-CoV{78}}indutseeritud COVID-19 haigusel on IgG1/IgA1 vastuste osas nii uudne antikehaprofiil. Arvatakse, et muutused Ig struktuuris võivad tekitada tüsistusi, kas sagenevad infektsioonid või immuunkompleksi moodustumine, ning muude patoloogiliste haiguste puhul, nagu dengue antikehast sõltuv võimendamine (ADE), uuriti IgG antikehade struktuuri. Need muutused hõlmavad glükosüülimist (glükaan või süsivesikud, mis külgnevad hüdroksüül- või muude funktsionaalrühmadega) ja fukosüülimist (suhkru fukoosi ülekandmine GDP-fukoosist teistele valkudele või glükaanidele) ning seetõttu võib see mõjutada leukotsüütide ekstravasatsiooni ja selektiini poolt vahendatud seondumist raku kaudu. membraane, mida peetakse vähiravis potentsiaalseks teguriks [135, 136]. Seetõttu uurisid pandeemiaaegsed uuringud (n=33) seda kroonilise COVID-19 haiguse korral, et kinnitada, et SARS-CoV-2 RBD valgu vastane IgG võib potentsiaalselt mõjutada IL-i Mφ vabanemist. -1, IL-6, IL-8 ja TNF [137]. Siiski arvatakse, et IgG3 ja IgM vastutavad 80% SARS-CoV-2 neutraliseerimise eest, kusjuures oletatakse, et IgG3 glükosüülimine mõjutab SARS-CoV-2 seondumisspetsiifilisust S-valguga [132,138]. Nagu varem mainitud, võib glükosüülimine toimuda siis, kui IgG-Fc piirkonnas moodustub N-N-seotud glükaan. Kooskõlas IgG alatüüpide uurimisega uuriti hiljutises Brasiilias tehtud uuringus IgG (n=47) aviidsust SARS-CoV-2 valkude suhtes, et näidata IgG1 ja IgG3 taseme tõusu 8. päeval ja IgG4 kontsentratsiooni tasemed olid uuringuperioodi jooksul vähem tuvastatavad. 8–21-päevane suremus näitas kõrgemat RBD IgG4-vastast taset võrreldes taastunud omaga, mis on vastuolus teiste uuringutega ja on IgG4 patoloogia uuringute osas suhteliselt tundmatu [139]. N/S/E SARS-CoV-2 valkude esialgsed skriiningud väiksemates kohortides (n=320) näitasid, et vastusena SARS-CoV-le tekkisid anti-N IgG ja anti-N IgA{121 }}, ja S1- ja E-valkude vastu toodeti IgG antikehi, kuid ka seda, et esile kutsutud anti-E-valgu antikehad ei olnud oluliselt suuremad, mis viitab praegustele kliinilistes uuringutes ja külgvoolu testimisel kasutatavatele immunogeenidele [140]. Praegu on in vitro kindlaks tehtud, et spetsiifilisi mälu-B-rakke toodetakse kuni 6 kuud, võrreldes S-valguga, kusjuures IgG sisaldus on 66% ja IgM 100%, mis oleks kooskõlas kas loomuliku infektsiooni või vaktsineerimisega. 126].

Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi

2.6. B-raku markerite roll SARS-CoV-2 infektsiooni ja muude seisundite ajal

Antikehade vastuseid SARS-CoV-2 immunogeenidele võib CD20-vastast ravi saavatel inimestel saavutada B-rakkude taaspopulatsiooni algusega [150]. B-rakkude puudumisel tekib siiski tugev T-rakkude vastus, mis võib aidata kaitsta kroonilise SARS-CoV-2-indutseeritud COVID-19 haiguse eest selles kõrge riskiga populatsioonis [150]. Seetõttu on oluline mõista selle vastuse olemust. 2020. aastal leidsid teadlased pandeemia varasemal ajal, et kroonilise COVID{11}} haiguse (n=52) korral ei muutunud mõjutatud isikute üldine B-rakkude kogus oluliselt. Võrreldes tervete isikutega vähenevad DN1 B-rakud märkimisväärselt raskusastmega, DN2 B-rakkude arvu suurenemist täheldatakse mõõduka kuni kroonilise haiguse vahel, kuid täheldatakse patsientide arvu olulist suurenemist DN3-rakkude haiguse raskusastme ajal, kuid samaaegselt DN4-s ei esinenud muutusi. B-rakud. Seetõttu uuriti teisi B-rakkude alamhulka, et avastada uudne B-rakkude alamhulk nimega "üleminekulised B-rakud või TR", mis võib korreleeruda kliinilise tulemusega, mõõdetuna B-rakkudega, mis ekspresseerivad rohkem CD24 kui CD21 [129]. See oli huvitav leid, sest teadaolevalt mõjutab CD24 ekspressioon rakkude migratsiooni, invasiooni ja proliferatsiooni, samas kui CD21 ekspressioon või puudumine on seotud B-rakkude ümberlülitamise ja mäluga komplementvalkudega. CD21 ekspresseeritakse ka follikulaarsetel dendriitrakkudel ja teadaolevalt seostub see kompleksina antigeeni pinnal komplementvalkudega (C3dg, C3d ja inaktiivne C3b) koos CD19/CD81-ga [115,129,151]. Huvitav on see, et suurenenud TR-rakud korreleerusid COVID-19 haigusega, mida tuvastati rutiinselt kasutatavate verevalgu markeritega, sealhulgas neutrofiilide/lümfotsüütide suhe, ägeda faasi valgud, ferritiini tase, D-dimeer ja teised. DN B-rakkude täpne olemus nõuab täiendavat selgitamist, kuna alamhulgad on seotud SLE-ga [152]. Nagu varemgi, kaasnes B-rakkude DN1 vähenemisega/DN2 suurenemisega kroonilise COVID-19 korral kõrge CD69 ja CD89 tase DN2 rakkudes, lisaks sellele, mis näib olevat IgG DN2 selektsioon, kuid viitab ka sellele, et DN3 rakud võivad toota. VH4-34 IgG autoreaktiivsed antikehad, millest mõned võivad olla kaitsvad [118]. Esialgsed märgid näitasid, et idutee Ig muutuva raske ahela VH4-34 SHM-i sagedus on vähenenud, mis mõjutab B-rakkude Ig küpsemist SHM-protsessi kaudu [153]. Ümberlülitamata mälu B-rakud (CD27+ IgD+ ) on ajalooliselt osa normaalsetest ja patoloogilistest immuunvastustest, millel on vähenenud üldised IgM-i sekreteerivad B-rakud. Näiteks RA puhul arvatakse, et ümberlülitumata B-rakud tekivad geenide rekombinatsiooni tõttu, mis aitab kaasa antikehade selektsioonile VH3-23D poolt VH{50}}-ks [108]. Huvitaval kombel muudeti nende rakkude BCR-i repertuaari RA-s, ilmutades mõningaid samu markereid, mis DN2-rakkudel, nagu CD11c, FcRL5 ja transkriptsioonifaktor (T-bet) [154,155]. Kuigi B-rakkude poolt genereeritud antikehad on ajalooliselt hästi iseloomustatud, on ebaselge, miks SARS-CoV{60}} tekitab kõrgeid antikehareaktsioone kroonilise raskusastme ja mitte ägeda infektsiooni korral. Antikehade vastuse ajastus on antikehapõhise ravi puhul oluline, kuna ravimi kasutamine mõjutab patsiendi tulemusi [156, 157]. Naiivsed B-rakud aktiveeritakse follikulaarsete T-rakkude (TFH) abil [158]. Seetõttu leiti, et see SARS-CoV{66}}infektsioonist põhjustatud kroonilise COVID{68}} haiguse põhjustatud uudne antikehaekspressioon on kolmest antikehade klassist ja isotüübist, sealhulgas IgM, IgG1, IgA1, IgG2 ja IgG3, mis nõuavad täiendavat analüüsi. Hiljutine SARS-CoV-2 S-valgu immunogeenide analüüs näitab, et Ig ekspressioon spike-spetsiifiliste B-rakkude poolt kuue kuu jooksul toimus järgmistes vahemikes: IgG: 61,33–77,46%, samaaegne IgA: 3,04–7,37% ja IgM : 12,30–24,97%, et täheldada IgG/IgA olulist vähenemist koos B-raku-spetsiifilise IgM olulise suurenemisega kuue kuu pärast [159 160]. Nagu varem mainitud, arenevad B-rakud GC-des ja väikese kohortuuringuga (n=15) selgitati välja ringlevate TFH-rakkude roll, et näidata S-valguspetsiifiliste B-rakkude arengut SHM-i kaudu. Viie kuu pärast oli 66%-l sellest kohordist B-mälurakud immunogeenide vaktsineerimiseks ja see uuring viitas sellele, et nAb oli veidi suurenenud [160–163]. Samaaegselt teiste uuringutega ei ole üllatav, et põhipopulatsioonina esines mälulülitatud rakkudes väikseid erinevusi (mediaan: 59,92%) [163]. Nende analüüsis uuriti SARS-CoV-2-spetsiifilisi B-raku markereid CD27 ja CD38, millega kaasnes CD27hiCD38hi PBde märkimisväärne suurenemine. See ilmnes paranenud isikutel võrreldes kuue kuu jooksul nakatumata isikutega, kelle IgD+CD{105}} ja IgD−CD27+ B-rakud olid kroonilise SARS-CoV-2 infektsiooni korral oluliselt vähenenud [161 163 ]. Ekstra follikulaarne vastus on endiselt uurimise all ja Woodruff jt väitsid kohortuuringus, et DN2/DN1 B-rakkude suhe võib toetada mõningaid seroloogilisi kõrvalekaldeid raske COVID{113}} haiguse korral, kui CXCR5 on alareguleeritud ja CXCR3 ülesreguleeritud. CXCR5 on kemokiin, mida ekspresseeritakse konstitutiivselt spetsiifilistel B-rakkudel ja TFH-rakkudel, mis vastutavad B-rakkude suunamise eest GC-dele, samas kui CXCR3-l on mitu ligandit, sealhulgas CXCL8/9/10, kuid seda ekspresseeritakse eelistatavalt TH1-rakkudel ja enamikul T-rakkude populatsioonist. DC-d ja mälu B-rakud. On ilmnenud tõendeid selle kohta, et nende ja teiste kemokiinide (CXCR3, CXCR5, CCR7) ülesreguleerimine või muutused ägeda infektsiooni korral ja raskusastme vähenemine oleks DC-de küpsemise jaoks oluline näitaja [162, 163]. Statistiline olulisus ilmnes antikehade sekreteerivate rakkude (ASC) suurenemise ja CD21-B rakkude kõrge taseme vahel, sõltumata infektsiooni kestusest [164, 165]. B-rakud kontrollivad antikehade sekretsiooni ja aruanded näitavad, et IL-10 ja IL-21 vastutavad B-rakkude klassi ülemineku eest IgG1-le, IFN-klassi ülemineku eest IgG2-le ja TGF-i ülemineku eest IgA1-lt IgA2-le. vastused [133]. Uuringud näitavad, et IgG1 ja IgG3 (n=123) korreleeruvad kroonilise SARS-CoV-2 raskusastmega tsütokiini IL-1 vastusega [119]. Arvatakse, et IgG2 on olulisem bakterite reaktsioonide suhtes kapsli polüsahhariidantigeenidele. Samaaegsed in vitro uuringud näitavad ka, et SARS-CoV{151}} IgA1 ja IgG3 võib SARS-CoV-2 infektsiooni korral omada kaitsvat neutraliseerivat toimet [164,165]. Selle väite selgitamiseks oleks vaja täiendavaid uuringuid. Teised uuringud (n=82) kinnitavad, et kroonilise SARS-CoV-2 infektsiooni korral on seitsme päeva jooksul seerumi antikehavastus 60% IgA, 53,3% IgM ja 46,7% IgG, kusjuures IgG jõuab 100-ni. % 2. päeva järgi [166 167]. Seetõttu toob raske COVID{171}} haiguse üherakuline transkriptoomiline uuring üksikasjalikult esile, et DN1 rakud ekspresseerivad IgA2 geene ja võivad seetõttu potentsiaalselt sekreteerida IgA2, samas kui DN3 B-rakud ekspresseerivad DN2 rakkudes puuduvaid IgM geene. DN4 rakkudega, mis sisaldavad IgE geene ja vastavaid Fc retseptori geene (vt joonis 3) [118]. Huvitaval kombel suurendab see võimalust, et COVID{182}} haiguse ajal on B-rakkudes erinevad T-rakkudest sõltumatud ja T-rakkudest sõltuvad rajad, mida nüüd soovitavad ka teised samaaegsed uuringud. Seetõttu võivad IgE-d toota DN4 B-rakud, kuid COVID{184}} patsientide seroloogiat ei peetud selle rakulise alamhulga jaoks statistiliselt oluliseks [118,129,168,169]. Teadaolevalt põhjustab IgE nuumrakkude degranulatsiooni kõrgema afiinsusega FcεRI retseptori kaudu ning testi tundlikkus nõuab selle antikeha valideerimist ja arendamist, mida tavaliselt täheldatakse allergiliste reaktsioonide korral, kusjuures infektsiooni ajal domineerib IgG vastus. Tähelepanuväärne on, et mao limaskestas, ajus ja nuumrakkudes esinev H2-retseptor oli uuringutes suunatud antagonistliku famotidiini abil ja sellel oli teatav mõju SARS-CoV{191}}infektsioonist põhjustatud sümptomite moduleerimisel. sünergism makrofaagide TH2 tsütokiinidega [170–172].

3. Põletikulised rakud ja fagotsüüdid

3.1. Neutrofiilide sissejuhatus

Polümorfonukleaarsed neutrofiilid (PMN) on granulaarsed ja kolmeharulised, olles kõige levinumad tsirkuleerivad leukotsüüdid, mis moodustavad 40–80% normaalsete täiskasvanute leukotsüütidest. Neutrofiilide infiltratsioon hingamisteede kudedesse on iseloomulik paljudele põletikulistele haigustele [173]. Neutrofiilid on granuleeritud, toimides antigeenide vastu, hajutades asurofiilseid tsütoplasma graanuleid, kasutades proteolüütiliste ensüümide (nt müeloperoksidaas, elastaasid ja proteinaas-3) toimet, aga ka laktotransferriini, lüsosüümi või reaktiivseid hapniku liike (ROS), mis on samuti antimikroobsed. , patogeenide puhastamiseks [174,175]. Patogeensed stiimulid käivitavad raku kaltsiumi vabanemise endoplasmaatilise retikulumi (ER) kaudu, mille tulemuseks on proteiinkinaasi C (PKC) aktiveerimine ja ROS-i genereeriva NADPH oksüdaasi kompleksi kokkupanek. Neutrofiilid moodustavad luuüdis vereloome tüvirakke (HPSC-d) ja on lühiajalised, 1–7 päeva, ning läbivad rakumembraane selektiinist sõltuva püüdmise ja integriini vahendatud adhesiooni teel (vt lisaandmed S1), misjärel migreeruvad kudedesse tekivad ja nad elavad 1–2 päeva, tsirkuleerides ja puhastades Mφ fagotsütoosiga. Neutrofiilid arenevad luuüdis eellasneutrofiilidest ja neid võib CD-markerite järgi üldiselt klassifitseerida CD81+CD43+CD15+CD63+CD66b+-ks, mis eristuvad ebaküpseteks. neutrofiilid, mis ekspresseerivad CD11b+CD66b+CD101+/−CD10−CD16+/− enne küpsemist luuüdis, et ekspresseerida CD11b+CD66b+CD101+CD10+CD16 [ 176]. CD16 koekspresseeritakse teistel rakkudel, sealhulgas NK-rakkudel, monotsüütidel, Mφ-l ja teatud T-rakkudel [176]. CD16-l (Fc RIII) on alatüübid, sealhulgas CD16a ja CD16b (Fc RIIIa / Fc RIIIb), samas kui CD11 ja täpsemalt CD11b klassifitseeritakse migratsiooni ja kopsupõletiku jaoks olulisemaks [177–179]. Tähelepanuväärne on, et CXCR2 ja CXCR4 näivad olevat selle kopsufibroosiga seotud raku alamhulga peamised regulaatorid, kuid need moduleerivad ka raku mitokondriaalset aktiivsust, neutrofiilide migratsiooni ja neutrofiilide kodunemist, kasutades adhesiooniretseptoreid, mis hõlmavad CD62L [180–184]. Kuid viimasel ajal arvatakse, et CD11b ja CD18, mida ekspresseeritakse kõikjal, vajavad epiteeli transmigratsioonis CD47 [185, 186]. Huvitaval kombel Alberca jt. uuris laboratoorsetes juhtumiuuringutes uudset raku alatüüpi, mis on määratletud kui müeloidsetest supressorrakud (MDSC): CD33+CD11b+HLA–DR−CD14−CD66b+ ja CD33+CD11b+HLA–DR− CD14+CD66b-rakud. Kroonilise COVID{66}} haiguse perifeerse vere markerite puhul leiti, et see korreleerib võimalikku M-MDSC ja polümorfonukleaarset P-MDSC-d, mida on seostatud kroonilise põletikuga [186]. Neid MDSC-ga määratletud rakke on algselt kirjeldatud vähi, HCV ja HIV puhul, et mõjutada T-rakkude proliferatsiooni. Hiljutised selgitused oletatavate fenotüüpide kohta, mis tekivad M-MDSC-na (CD11bloD14+CD15-HLA-DR-) ja P-MDSC-na kui CD11bloCD14-CD15+HLA-DR-, on näidanud, et need mõjutavad TREGS-i nagu allpool TGF- mõjutab nii TREGS-i kui ka isetolerantsete DC-de üldist tasakaalu [187].

Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi

3.2. Neutrofiilide rakumarkerid pärast peremeesorganismi SARS-CoV-2 nakatumist COVID-19 haiguse ajal

Arvatakse, et kroonilise COVID{0}} haiguse ajal moodustavad neutrofiilid neutrofiilide ekstratsellulaarsed lõksud (NET), nagu me eespool käsitlesime, kus raku signaaliülekanne on häiritud, põhjustades aktiivset degranulatsiooni ehk "NEToosi/neutrofiilide apoptoosi" [188]. NEToosi panuse täpsed mehhanismid jäävad teadmata [189]. Seetõttu keskendusid hiljutised juhtumiuuringud (n=64) neutrofiilide rakumarkerite edasisele tuvastamisele. COVID-19 haiguse ajal näivad mõned pärsivad IFN-i tootmise stimulatsiooni tundmatute raku alamrühmadega, mis stimuleerivad T-rakkude proliferatsiooni, kuid ei suuda T-rakke aktiveerida [190]. Mitmed autorid väidavad, et peremeesorganismi juhitud immuunvastus on põhjuslik I ja III tüüpi interferoonide tootmise puudumises koos kõrgenenud kemokiinidega ning IL-6 on koronaviiruse patoloogia põhjuslik tegur [191,192]. Kuigi IL-6 võib olla NEToosi domineeriv tsütokiini regulaator, on teised valgumarkerid selgemad, nendeks on ekstratsellulaarne DNA (cDNA), neutrofiilide elastaasi (NE) aktiivsus või müeloperoksüdaas-DNA (MPO-DNA) ja need on korrelatsioonis. haiguse raskusastmega, mõõdetuna neutrofiilides CD33loCD16+CD11b+ markerite järgi [193]. Teadlased leidsid hiljuti (n=155), et NE, histoon-DNA, MPO-DNA ja vaba kaheahelaline DNA (dsDNA) suurenesid samaaegse DNaasi vähenemise ja neutrofiilide stimuleerimise ägenemise korral IL-i kaudu-8 , CXCR2 ja DAMP-d, mille NET-de lagunemine DNaasi 1 ja DNaas 11L3 kaudu on häiritud, mis arvatavasti toimivad neutrofiilide DNA metabolismi regulaatoritena [194]. Hiljutised kokkuvõtted viitavad ka korrelatsioonile nende ja kas membraaniga seotud või lahustuva CD13 vahel [195]. Põhjalik neutrofiilide analüüs (n=384), milles kasutati üherakulist analüüsi, klassifitseeris kuus põletikulise geenisignatuuri (IGS) defineeritud rakuseisundit, et näidata, et IgA1:IgG1 suhe on koroonaviirusesse suremuse korral kõrgenenud, kusjuures IgG näitab antikehast sõltuvat. neutrofiilide fagotsütoos ja IgA2 indutseerivad apoptoosi [133]. Huvitav on see, et neutrofiilid ekspresseerisid märkimisväärselt kõrgemat taset CD32 (Fc RII), CD16b (Fc RIIIb) ja CD89 (Fc R), peamiste Ig retseptorite, millel on B-rakkudel vastavad ligandid, küpsemise ajal. Praegu puuduvad teadaolevad uuringud, mis ühendaksid III tüüpi IFN-i selle isotüübivahetusega. Sarnane IgA2 (n=97) uurimine kinnitas, et SARS-CoV-2-vastane IgA2 raske COVID-19 haiguse korral korreleerus cDNA-ga [131]. Süntsütia moodustumine ja NEToos on tõenäoliselt immuunkomplekside moodustumisel koagulopaatiast ja immunotromboosist tingitud või nendest põhjustatud tasakaalustamatusena [131,193]. Endoteelirakud nii loom- kui ka inimeste uuringutes näitasid, et endoteelirakud võivad olla otseselt nakatunud; siiski näitavad uuringud CD31-ga kolokaliseerumist kahjustatud põletikulises endoteelikihis, mida on selgelt näha paljude adhesioonimolekulide (nt P-selektiini) ülesreguleerimisel ja CXCL10 kemotaktilise faktori vabanemisel koos IL-ga -6 (vt lisaandmeid S4). 196 197]. Täiendavad trombotsüütide koagulatsiooniga seotud tegurid on vWF koos kõrgenenud P-selektiini ja E-selektiini ülesreguleerimisega, mida on täheldatud kroonilise COVID{60}} haigusega patsientidel, kes kõik on seotud endoteeli düsfunktsiooniga [76,198]. Seda lähemalt uurides Kuchroo et al. viis läbi üherakulise analüüsi uuringu (n=168) nakatunud SARS-CoV-2 patsientidega, mis eristasid neutrofiilide ja monotsüütide populatsioone monotsüütide markeritega (CD16hiCD66b/CD14-CD16hiHLA-DRlo), et leida T-abistaja 17 (TH17) rakuvastus tekitas IFN- ja gransüüm B [199]. Selles võtmeavastuses olid CD14-CD16hi monotsüüdid rikastatud raske infektsiooniga ja kinnitati, et HLA-DR ülesreguleerimine korreleerus raskusastmega. 2020. aastal näidati kroonilise COVID-19 haigusega patsientidel, et IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF- ja IFN - C-reaktiivse valguga (CRP), mis on korrelatsioonis IL-10-ga [34]. IL-1 on neutrofiilide aktiveerimisega seotud võtmetsütokiin, millel on homoloogia ja sarnased funktsioonid ülalmainitud TLR perekondadega [64 200]. Teistes uuringutes on IL-1 ja IL-1 seotud COVID-19 haigusega. Seetõttu uuriti regulatoorse ensüümi glükosüültransferaasi -1, 6-fukosüültransferaasi (FUT8) täpseid mehhanisme, et leida väike seos haiguse prognoosiga, kuid leiti, et retseptori ekspressioon oli teistes müeloidsetes rakkudes ülesreguleeritud. monotsüütide sektsioonid, mis ekspresseerivad CD16a (Fc RIIIa), sealhulgas klassikaline (CD14hi/+, CD16−−) ja vahepealne (CD14hi/+, CD16lo/+) ja mitteklassikaline (CD14−/lo, CD{108} } ) markerid, mis sisaldavad ka CD11c DC-sid, mis on ka HLA-DR+ müeloidrakud [146, 201–204]. Kliinilised uuringud jätkuvad tsütokiinide IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, TGF-, IFN-, IL-17, IL{{122} selgitamiseks. }, IL-22, IL-23 ja IL-10 ning ROS-i tootmine COVID-kopsupõletiku korral, tulemused ootavad (täiendavad andmed) (NCT04930757, NCT04434157 ja NCT05520918). Nagu ülalpool, mõjutavad NEToosi käigus häiritud neutrofiilide valgud loomulikult rakuväliseid ioone ja täpsemalt kaltsiumi homöostaasi, mida nõuavad teised tsütoskeleti valgud koos rakusiseste ensüümidega, mis ei pruugi olla lagunenud, sealhulgas MPO, histoonid ja muud proteaasid selles tsütokiini ja immuunraku keskkonnas [205 ].

3.3. Monotsüütide raku areng

Alates FACS-i tulekust ja monotsüütide avastamisest Ehrlichi ja Metchnikoffi poolt, on praegu tuvastatud monotsüütide alamhulgad üldiselt määratletud klassikaliste (CD14hi/+, CD16−), vahepealsete (CD14hi/+, CD16lo/+) ja mitteklassikaliste (CD14) all. −/lo, CD16+ ) markerid [203,206,207]. Monotsüüdid moodustavad ligikaudu 10% leukotsüütide populatsioonist ja nad on lühiajalised (1–2 päeva), kui nad ringlevad veres, luuüdis ja põrnas (vt joonis 4).

Joonis 4. Antigeeni esitlevate rakkude rollid SARS-CoV-2 infektsiooni korral

3.4. Monotsüütide rakumarkerid peremeesorganismi SARS-CoV-2 infektsiooni ajal

COVID-19 haiguse puhul arvati, et klassikalised CD14++CD16−− monotsüüdid olid ülesreguleeritud kemokiini CCR2 allikaks koos neutrofiilide kemoatraktandi IL-8 (CXCL8) ja TNF-ga. ülesreguleeritud geeniekspressioon ja IL-1 ja IL-18 süntees vähema kinnitatud CD14+CD16++ monotsüütidega. Veelgi enam, HLA-DR alareguleerimine rasketel patsientidel (n=12) mõjutas üldist viiruse antigeeni esitlust [201,211,212]. Neid rakupopulatsioone iseloomustavad lisaks CD195 (CCR5), samuti TNF-retseptorid CD120a/CD120b (TNFR1/2). Mõlemad retseptorid leiti vereseerumis ja neid reguleeriti koos ADAM17-ga, mis teadaolevalt mõjutab L-selektiini (CD62) eritumist, koos ADAM17, TNF-konvertaasiga, mis on samuti põletikulise soolehaiguse (IBD) korral ülesreguleeritud [213, 214]. Teisi lahustuvaid immuunrakkude eraldamise markereid mõõdeti seerumis (sCD14 ja sCD163) ja kuigi need ei olnud seotud haiguse tõsidusega, korreleerusid need standardsete vere seerumivalkudega (ägeda faasi valk, ferritiin, LDH, CRP ja prokaltsitoniin) [215]. Lisaks näitasid CCR5 inhibeerimise uuringud pikaajalise SARS-CoV-2 infektsiooni ja haiguse ajal, et CD14/CD16 alarühmades toimuvad muutused, mis mõjutavad põletikueelseid tsütokiine koos CD4+/CD8+ T-rakkude vähendamine. Need teadlased näitasid, et IL-2, IL-4, CCL3, IL-6, IL-10, IFN- ja VEGF suurenesid ning pealegi vähenesid samaaegselt TREG-rakud. GM-CSF vähenemine, mis mõjutab monotsüütide arengut [216]. FACS-analüüsi kasutati NK-rakkude analüüsiks ja CD14hi/+, CD16−monotsüütide eristamiseks CD16-markeri abil, et leida esinemine põletikulise aktivatsiooni (NLRP3) kaudu, mida tõendab kaspaasi -1 aktiivsus raske COVID-19 haiguse korral. See nõustus mitokondriaalse superoksiidi ja oksüdatiivse stressi lipiidide peroksüdatsiooni markerite düsregulatsiooniga. Need leiud kinnitati hiljem gasdermin D lõhustumise uuringutes [217]. Gasdermin D (GSDMD) on tuntud kui poore moodustav valk, mis aktiveerub märkimisväärselt neutrofiilide SARS-CoV{60}} infektsiooni tõttu, mõõdetuna kaspaasi 1/3 aktivatsiooniga kui potentsiaalse NEToosi ja püroptoosi stimulaatorina [218,219]. Lisaks leiti 6% SARS-CoV-2 nakatunud monotsüütidest GSDMD, IL-1, IL-1RA, IL-18 ja IL{70}} mõõtmisel muid püroptootilisi markereid. LDH, samuti kolm peamist kemokiini: CCL7, CXCL9 ja CXCL10 (vt joonis 5) [220]. In vitro uuringud näitasid, et see võib olla põhjuslik IL-1 sekretsioonis SARS-CoV-2- eksponeeritud monotsüütide poolt [221]. Täpsemalt rikastati ringlevate klassikaliste monotsüütide (CD14hi/+, CD16−) arvu CCR2 ja HLA-DR alareguleerimisega, kuid vahepealsete (CD14hi/+, CD16lo/+) ja mitteklassikaliste (CD14−/lo) arvu. , CD16+ ) monotsüütide arv suurenes [222]. Alternatiivne transkriptoomiline analüüs kinnitas, et vaheühendil CD14hi/+CD16lo/+ oli ägeda SARS-CoV{99}} infektsiooni (IRF7, IFI44L, IFIT1 ja IFIT3) korral ajaline interferooniga stimuleeritud geenisignatuur (ISG). Analüüs näitas tähelepanuväärselt ka seda, et IL{104}} (CXCL8) ja IL-1 koos CCL3-ga olid oluliselt ülesreguleeritud ilma põletikueelsete tsütokiinide geenide, nagu TNF, IL-6, IL, esilekutsumine. -1, CCL3, CCL4 või CXCL2 rakkudes, millel oli vähenenud HLA-DR ekspressioon ja antigeeni esitlemise võime [223]. Teisest küljest on hiljuti SARS-CoV{117}} juhtumikontrolli uuringus (n=37) selgitatud, et klassikaliste monotsüütide (CD14hi/+, CD16) arv on algselt suurenenud. −−) vahepealse (CD14hi/+, CD16lo/+) vähenemisega ja mitteklassikaliste monotsüütide (CD14−/lo, CD16+ ) järkjärgulise normaliseerumisega 6–7 kuud pärast jälgimist koos muutustega teistele allpool toodud rakkude alatüüpidele [203,204,207,224].

3.5. Makrofaagide ainevahetus ja funktsioon

Aastatel 1950–1970 uuriti makrofaagide (Mφ) metaboolseid tsükleid põhjalikult nn Warburgi efektina, kus kasvajate Mφ muutis metaboolseid profiile. Tõepoolest, hiljutised uuringud näitavad, et Mφ või DC-de aktiveerimine mitmesuguste stiimulitega (LPS, TLR3 ligand polü (I: C), I tüüpi IFN) kutsub esile metaboolse lülituse. Seega muutuvad metaboolsed profiilid oksüdatiivsest fosforüülimisest (OXPHOS) glükolüüsiks, mille tulemusena väheneb TCA tsükkel, samal ajal kui laktaadi tootmine juhib Mφ metabolismi ja voolab ülespoole läbi pentoosfosfaadi raja [225]. Mφ on kopsudes kõige levinum immuunrakutüüp, mis on klassifitseeritud alveolaarseks φ (AMφ) või interstitsiaalseks (iMφ). Makrofaagid (Mφ) pärinevad vere monotsüütidest, mis migreeruvad veresoonte kudede vahel ja mille morfoloogia tunneb ära TLR-id, patogeeniga seotud molekulaarmustreid (PAMP) ja patogeenseid antigeene. Nagu allpool selgitatud, on raske teha järeldusi Mφ interaktsioonide kohta B/T-rakkudega (vt joonis 6).

Joonis 5. Monotsüütide rakkude fenotüübid.

3.6. Makrofaagide klassifikatsioon

Vähem andmeid on määratlenud interstitsiaalsed makrofaagid (iMφ), võrreldes alveolaarsete makrofaagidega (AMφ), mis on hästi määratletud kopsude kopsu immuunvastuse regulaatoritena. AMφ ja iMφ on mõlemad kudedes elavad fagotsüütrakud, mis hõlmavad ka aju mikrogliiat, maksa Kupfferi rakke ja teisi. Seetõttu on AMφ erinevad oma võime poolest indutseerida ja inhibeerida põletikulisi reaktsioone patogeenidega kokkupuutel ning muuta rakupinna markereid, kasutades komplemendi opsoniseerimise retseptoreid ja muid mustrituvastusmolekule, nagu ülal, mis hõlbustavad kas rakujäätmete või patogeenide fagotsütoosi [226]. Mφ iseloomustus eristab seejärel lõdvalt erinevaid põletikulisi fenotüüpe, mida tavaliselt nimetatakse M0 (aktiveerimata), M1 (põletikuvastane) ja M2 (põletikuvastane) polarisatsiooni ja sekreteeritud tsütokiinide vahel, kuid mida praegu ei ole määratletud CD nomenklatuuri järgi [227 228]. Kuna M-CSF ja GM-CSF indutseerivad diferentseerumist, tehti ettepanek, et Mφ jaotatakse M1φ sekreteerivateks tsütokiinideks IL1-, IL-6, IL-12 ja TNF-, kusjuures M{ {18}}nagu TGF-, IL-10, IL-4 ja IL-13 sekretsioon (vt joonis 7) [229].

Joonis 6. Makrofaagide protsess ja roll infektsioonis.

Joonis 7. Makrofaagide fenotüübid polarisatsiooni ajal.

3.7. Makrofaagide ainevahetuse roll polarisatsiooni ja SARS-CoV-2 nakkuse ajal

Makrofaagide polarisatsioon on protsess, kus Mφ areneb küpsemise kaudu ja võtab vastuseks signaalidele mikrokeskkonnast, milles nad teatud ajahetkel asuvad, erinevaid funktsionaalseid ja sekretoorseid programme. See kahekordne kaasasündinud ja kohanemisvõime on seotud mitme rolliga kõigis organismides, kuna efektorrakud osalevad enamiku bioloogiliste protsesside keskmes. Täpsemalt on nad seotud rakujäätmete, patogeenide, embrüonaalse arengu ja kudede parandamisega, kasutades immuunsüsteemi rakke, mis hõlmavad B-lümfotsüüte, DC-sid, TH1-, TH2-, NK-rakke ja teisi (vt joonised 1). –12) [232]. Tähelepanuväärne on, et arvatakse, et IFN- polariseerib M1φ, põhjustades viirusinfektsiooni korral põletikuliste tsütokiinide ülesreguleerimist, inhibeerides samal ajal kopsurakkude kasvu ja võimendades in vitro apoptoosi [233]. Seetõttu tuleb AMφ polaarsuse düsregulatsiooni arvesse võtta teiste in vitro või in vivo hingamisteede uuringutega, kus võib tekkida nii fibroos kui põletik (nt silikoos) [234]. M1φ ja M2φ koos geenivalgu markeritega bronhoalveolaarses loputusvedelikus (BALF) on üks viise haigusega seotud polaarsuse seisundi muutuste kindlakstegemiseks. Alternatiivselt võib kasutada raku värvimismeetodeid, nagu hematoksüliin/eosiin ja trikroomiga värvimine kopsukoes. Tundub, et M1φ / M2φ fenotüübid läbivad diferentseeritud fenotüübi muutusi, mis mõjutavad T-rakke ja sellest tulenevat Ig-klassi vahetust, samuti diferentsiaalset antigeeni esitlust koos kemokiini ja tsütokiini vabanemisega nii hingamisteede kui ka limaskestade sektsioonides, mida mõjutavad alltoodud tegurid. M1φ võib toota lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS), mis kasutab lämmastikoksiidi (NO) tootmiseks L-arginiini, samas kui M2φ kasutab arginaas 1 (ARG1), mis hüdrolüüsib L-arginiini L-ornitiiniks kollageeni sünteesiks. Seetõttu võivad Mφ nakatumise ja/või fagotsütoosi ajal tekkida rakuväliste metaboliitide muutused, mis mõjutavad polarisatsiooni ja muudavad aminohapete tarbimisest sõltuvat oksüdatiivset fosforüülimise tasakaalu. Lisaks on võimalik, et M1φ, mis metaboliseerib ekstratsellulaarset arginiini NO ja L-tsitrulliiniks koos suurenenud glükolüüsi, rasvhapete sünteesi ja ATP metabolismiga, võib muuta metaboliitide taset. Võrdluseks näitab M2φ suurenenud OXPHOS-i ja glutamiini metabolismi, mis esindab seega metaboolset rakulist nihet, mis võib toimuda sarnaselt [235–237]. Uuringud on suhteliselt ebaselged selle kohta, kas M2φ aktiveerimine sõltub glükolüüsist. Seetõttu on COVID{27}}mõjutatud indiviidide metabolism immuunrakkude funktsiooni seisukohalt põhiliselt oluline, kusjuures patsientide trüptofaani vähenemist täheldati koos L-künureniini taseme tõusuga, mis tavaliselt suureneb koos vanusega [238]. Trüptofaan on asendamatu aminohape, mida reguleerivad ensüümid indoolamiin 2, 3-dioksügenaas-1 (IDO-1) või indoolamiin 2,3-dioksügenaas-2 (IDO-2). mis viib kinureniini tootmiseni. Uurijad selgitasid IDO-2 juhtumikontrolli kohortuuringus (n=21) sarnase patoloogiaga, et kinnitada, et nii IDO-1 kui ka IDO-2 esines ohtralt nii sees kui ka väljaspool. AT1, AT2 rakud, interstitsiaalsed ja endoteelirakud, kusjuures IDO{45}} paikneb suures osas pigem kopsudes kui kudedes. Valitud immuunrakud (Mφ, DC-d ja neutrofiilid) migreeruvad SARS-CoV{47}}infektsioonist põhjustatud COVID{49}} haiguse [238,239] hingamisteedes. Seetõttu viitab see ilmne kinnitus selle kohta, et haiguses ekspresseeriti IDO, koos muude uuringute piiratud kättesaadavusega, et teadaolevad valitud M2φ markerid IL-10/CXCR4 võivad suureneda, samas kui T-rakku suunavad retseptorid CCR7 ja IL{56 }}A (IL-12p35) on teadaolevalt vähenenud teiste fibrootiliste seisundite korral [240]. M1φ ja M2φ fenotüübid on selgemad kokkupuutel teiste in vivo bakteriaalsete ja viiruslike ainetega [241,242]. Fibroos tekib veresoonte sektsioonide ümber ja endoteeli kihtides ning on arusaadavalt seotud COVID{64}} haigusega ja pikaajaliste tagajärgedega, mille käigus koed jäigastuvad, millega kaasnevad samaaegselt hapnikusisalduse vähenemine ja kopsude düsfunktsioon. Näiteks galektiini-3 kui süsivesikuid siduvat valku toodavad kopsudes AMφ ja epiteelirakud. TGF- või IL-10 M2φ sekretsioon võib seetõttu kas stimuleerida kudesid modelleerivate valkude sekretsiooni või reguleerida TREG-rakke ägeda kopsukahjustuse korral. Arvatakse, et TGF- toimib sünergistlikult -AMφ-ga võrkkesta dehüdrogenaasi (RALDH) sekretsioonis. See on ensüüm, mis katalüüsib võrkkesta konversiooni rakus retinoehappeks, mis on kriitilise tähtsusega transkriptsioonifaktori retinoehappega seotud harvaesineva retseptori gamma t jaoks. ROR t) [235 243 244]. Hiljutine kirjandus viitab sellele, et M2φ sõltub suuremast energiatoodangust [235,236,244]. Seetõttu, nagu eespool kirjeldatud, käsitletakse ainsaid muid asjakohaseid immuunsüsteemi rakke, nuumrakke, basofiile ja eosinofiile mujal, kuid neid uuriti 2021. aastal.

Joonis 8. Dendriitrakkude funktsionaalne mitmekesisus küpsemisel

Joonis 9. Dendriitrakkude fenotüübid

Joonis 10. Looduslike tapjarakkude fenotüübi mitmekesisus ja küpsemine

 Joonis 11. T-rakkude fenotüübi mitmekesisus ja rakulise arengu markerid

Joonis 12. T-raku fenotüübi mitmekesisus ja rakulise arengu markerid

3.8. Makrofaagide fenotüübid, tsütokiinid ja kemokiinid SARS-CoV-2 infektsiooni ajal

SARS-CoV-2-nakatunud Mφ in vitro kolokaliseerus endoteelirakumembraanidel, ekspresseerides CD31 (PECAM-1) koos endoteelirakkude endosoomidega ja avaldades ka aktivatsioonimarkereid eksosoomidele, mis ekspresseerivad mRNA-d IL-i jaoks{{4} } , kaspaas 1 ja NLRP3 nakatunud isikutelt [249]. Tähelepanuväärne on, et komplemendi opsoniseerimise retseptorite hulka kuuluvad CR1/CR2, aga ka eksosoomid CR3 ja CR4 (2 integriin), samuti CD11b/CD18 (M 2), mis ekspresseeritakse neutrofiilidel, mis võivad seonduda iC3b-ga, olles tõhus fagotsüütide retseptor, kuigi paljud integriini subühikud on ka ülesreguleeritud (vt lisaandmeid S1). Seetõttu leiti, et HLA-DR (kodeeritud kromosoomil 6p21.31) esitleb S-valgu antigeene ja S1/S2/RBD kombineeritud peptiidiühikuid, seega oli see antigeeni esitlemise peamist leidmist [233]. Huvitaval kombel ekspresseerivad nii Mφ kui ka MDSC CD68 ja CD163, mida uuriti 2018. aastal trombotsütopeenia (ITP) kontekstis, et proovida MDSC fenotüüpe veelgi selgitada. Esialgsed märgid, et kemokiini retseptorid ja ligandid suunasid leukotsüütide migratsiooni, ilmnesid CCL2 / CCL3 ja eotaksiini kasutamisel. Samuti viidati sellele, et IL-1 võib varem laiendada mõlemat rakutüüpi ITP-ga patsientidel [250]. Lisaks selgitas SARS-CoV-2 üherakuline sekveneerimine teiste põletikuliste häirete (RA/CD/UC) raames, et COVID-19 haiguse ajal on BALF-i proovides CXCL10, CXCL9, CCL2 eelistatud ekspressioon. , CCL3 ja IL-1 (ka GBP1, STAT1 geenivalgud). Neid indutseerisid ka IFN- ja TNF-, mis selgitab, et M1φ on COVID{47}} haiguse korral põletikuvastane. Mφ alampopulatsioone iseloomustab aga veel HLA-DR, CD195 (CCR5) ja TNFR1/TNFR2 ekspressioon, mis on samuti kõrgem vahepealsetel monotsüütidel, millele järgnevad klassikalised ja seejärel mitteklassikalised monotsüüdid, samuti Mφ [251]. Hiljutine eeltrükk viitab sellele, et ägeda SARS-CoV{56}} infektsiooni korral muudavad monotsüüdid IGS-i kaasasündinud immuunfunktsioonidest, kuna CD14+ monotsüüdid arenevad tromboosieelseteks, mis näitab MHC II erinevat ülesreguleerimist koos MHC I alareguleerimisega ( HLA-DR/HLA-ABC), millega kaasnevad geenisignatuurid on allareguleeritud, mis mõjutaks IFN tootmist (nt IFNA1, IFNA2), aga ka TLR7 ja AIM2, mõjutades hemostaasi ja immunotromboosiga seotud radade suurenenud ekspressiooni [207]. Seevastu TNFR2 ekspresseerub kõrgel tasemel mitteklassikalistes monotsüütides, millele järgneb vahepealne ja seejärel oli madalaim ekspressioon klassikalistes monotsüütides [252]. Suurenenud M2φ tunnustega monotsüüdid sekreteerivad ka IL-6, IL-10 ja TNF- ning ekspresseerivad pinnaretseptoreid CD11b+, CD14+, CD16+, CD{{77} } , CD80+ , CD163+ ja CD206+/CD14hi/+ . Täheldati CD14hiCD16−Mφ põletikulist aktivatsiooni, mida tõendab kaspaasi-1/ASC-täppide moodustumine raske COVID-19 haiguse korral, võrreldes kerge või tervete kontrollidega [221]. On kindlaks tehtud, et M2φ on TH2-sarnased ja võivad toota allergilisi tsütokiine, mis on seotud kudede remodelleerumise ja patoloogiaga, mis hõlmab IL-4/IL-13. Siiski jagavad seda rolli ka histamiini H1 Mφ retseptor ja eosinofiil H4 [171 253]. CD68 ja CD163 raskusaste suureneb koos CD163 ja TREGSiga. Võimalik, et M2φ koos supressoriga TREGS soodustab seda immunosupressiivset keskkonda. Siiski tuleb märkida, et teistes uuringutes leiti, et mõlemad M1φ/M2φ fenotüübid võivad haiguse korral CD{103}} CD23+ märkimisväärselt ülesreguleerida, mis võib käivitada DC-d ja naiivsed T-rakud [254]. Veelgi enam, geenivalgu analüüsiga selgitati, et diferentsiaalset M1φ või M2φ polarisatsiooni saab in vitro esile kutsuda M1φ, mis ekspresseerib IL-6, TLR4, CXCL9, CXCL10 ja CXCL11, samas kui M2φ ekspresseeris CD206, CCL17 ja CCL22 (koos geenimarkerid STAT6, IRF4) [233 255]. See oli huvitav leid, kuna TLR4 on ajalooliselt aktiveeritud bakteriaalsete antigeenide poolt, samas kui CCL17 ja CCL22 näivad olevat asjakohased DC ja Mφ kemokiinidena. Seetõttu näib Mφ puhul, et peale M1φ sekreteerivate IL-1, IL-8 ja IL-18 ekspresseeritakse täiendavaid kemokiine, nagu CXCL16 koos CCL2-ga, samas kui need on põletikuvastased. M2φ ekspresseerib transglutaminaasi 2 (TGM2), apolipoproteiin E (APOE), 2-makroglobuliini (A2M), CCL13 ja CCL26. Huvitav on see, et müeloidrakkude 2 (TREM2) valgul ekspresseeritud käivitava retseptori roll CXCR3 retseptori suhtes afiinsust omavate M1φ rakkude potentsiaalses toksilisuses näib varasemast selgem. On näidatud, et TREM2 ekspresseerub äsja diferentseerunud Mφ-l, toimides SARS-CoV-2 infektsiooni korral T-raku vastuste anduri ja aktivaatorina. Hiljutised märkimisväärsed eeltrükid kinnitavad TREM2 ja iMφ rolli hingamisteede põletiku korraldamisel [256–258].

4. Dendriitrakud

4.1. Dendriitrakkude ülevaade

Dendriitrakud identifitseeriti ametlikult 1873. aastal (Langerhansi rakud) ning Steinman ja Cohn 1973. aastal põrnas in vivo ainulaadse morfoloogia põhjal, mille eluiga on mitu päeva, mis eristab neid Mφ-st ja neid täiendab vereloome prekursorist. HPSC-d [265]. Algselt leiti, et need on segalümfotsüütide reaktsiooni tugevad stimulaatorid, kuid see selgitas nende rolli antigeeni esitlemisel keskse tähtsusega MHC II klassi molekulide ja integriini CD11c kõrge taseme ekspressiooni kaudu [202]. Seetõttu on neil koos migratsioonivõimega mittelümfoidsete ja lümfoidsete organite vahel võti, millel on suurepärane võime mõjutada T-rakkude arengut ja funktsiooni. DC-sid saab määratleda migratsiooniga sekundaarsetesse lümfoidkudedesse ja TN-i (naiivsete) rakkude praimimisega kombinatsioonis Mφ-ga primaarsetes lümfoidorganites. 1994. aastal tehti võtmeareng teadusuuringutes, mis kirjeldasid in vitro rakukultuuri meetodeid DC-sarnaste rakkude arendamiseks monotsüütidest, kasutades GM-CSF-i ja IL-4 [266,267]. Võrreldes teiste APC-dega, nagu Mφ- ja B-rakud, peetakse neid kõige tõhusamateks APC-d praimivateks T-rakkudeks nii MHC I/II klassi molekulide kaudu kui ka antigeenide toimetamiseks CD4+ ja CD8+ T-rakkudesse. DC-d arenesid naiivsetest küpseteks kombineeritud monotsüütide/DC-kogumitest, mida arvati olevat CD103+ DC-d, mis suutsid ristesitluse teel töödelda gripiviirust LN-võrkudes ja olid tugevad CD8+ T-rakkude stimulaatorid. [268]. DC-d moodustuvad luuüdi toodetud rakkude heterogeensest populatsioonist, mis on klassifitseeritud plasmatsütoidsete DC-de (pDC), 1. tüüpi konventsionaalsete DC-de (cDC1), 2. tüüpi (cDC2), müeloidsete DC-de (mDC-de) ja Langerhansi rakkudena, aga ka monotsüütilisteks DC-deks. (MoDC) koos CD14 alatüüpidega, mis arenevad välja vereloome tüvi-eellasrakkudest (HPSC) (vt tabel 4).

5. Arutelu

SARS-CoV-2 ja teised viirused arenesid zoonootiliste infektsioonidena, mis võivad ületada loomade barjääre. Tuleb arvestada, et olenemata SARS-CoV-2 päritolust oli geneetiline homoloogia Homophilus affinisega 96,5% ja rakkude rekombinatsiooni sündmused on vajalikud nii immuunvastuse kui ka viiruse jätkuva leviku jaoks loomas. võõrustajad. Praegu hõlmavad SARS-CoV-2 variantide seireandmed teiste loomade puhul erinevate loomapopulatsioonide, näiteks naaritsate (1320) ja nahkhiirte (8) jälgimist, kusjuures lemmikloomade ja loomaaialoomade jälgimist on suhteliselt vähem (vt lisaandmeid) . Andmed näitavad, et inimestel ja loomadel on suures osas likvideeritud vaid kaks patogeeni, milleks on vastavalt rõuged (Orthopoxviridae variola) ja karjakatk (Paramyxoviridae morbilliviirus) [421]. Seetõttu tuleb täiendavalt kaaluda praegust seiret loomapopulatsioonide sees ja nende vahel, et jälgida teisi potentsiaalseid patogeenseid koronaviirusi (nt lindude nakkuslik bronhiit, sigade delta koronaviirus ja kasside koroonaviirus), et vältida selliste zoonootiliste infektsioonide kordumist tulevikus. 16. ja 18. sajandi vahel kogu maailmas tehtud eksperimentaalsed uuringud, mida Edward Jenner alustas 1700. aastate lõpus lehmarõugete kohta, viisid lõpuks sõna "vaktsiin" tänapäevase tõlgenduse ja kasutamiseni, mis viitab vaktsiiniast (lehmarõugetest) pärinevale ainele. ). Maailma Terviseorganisatsioon kuulutas lõpuks 1980. aastal variolaviiruse põhjustatud rõugete pandeemia likvideerituks, kasutades teadusuuringute arendustegevust, mis kasutas mõnede arvates teedrajavaid vaktsiini immunogeene, mille järgi standardeid mõõdetakse. Praegu on olemas palju teisi vaktsiini immunogeene, siin on kokku võetud teadusuuringute arendustegevuse täiustused, mis illustreerivad tuhandete inimeste eesmärke ja uuringuid üle kogu maailma. Üldise rõugeimmuunsuse hinnangud on ligikaudu 50 aastat, suuresti tänu selle valdkonna pioneeridele, kelle hulka kuuluvad ka Ehrlich, Medawar ja Edelman ning paljud teised, kelle süüfilise uurimine, aktiivselt omandatud taluvus ja antikehamolekulide struktuur panid aluse Kohlerile. ja Milsteini avastus, kuidas toota monoklonaalseid antikehi.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

6. Järeldused

Pärast ulatuslikke uuringuid oleme kvantifitseerinud ja visandanud kliiniliste laborite ja meditsiiniuuringute jaoks oluliste praeguste spetsiifiliste retseptorite ja valkude olemuse, dokumenteerides nii kaasasündinud kui ka adaptiivsed immuunsüsteemi rakud praeguste koronaviiruse immunoloogiaandmete ja muude patoloogiate põhjal. Antikehade B-rakkude genereerimine, millele järgneb patofüsioloogias neutrofiilid, vabastab algsed tsütokiinid ja korrelatsioonid, mis sõltuvad monotsüütide, makrofaagide ja dendriitrakkude liini antigeeni esitlevatest rakkudest. Kuid igaüks neist on seotud määratletud T-rakuliinidega. Tõenäoliselt on suurenenud mitte ainult S-valgu immunogeensed vastused, vaid ka N- ja M-valgud. Selles artiklis käsitlesime rakulisi markereid vastavalt praegusele immunoloogilisele kirjandusele ja valdkonna ekspertide ettekirjutustele. Paljud vanemteadlased kirjutasid ajavahemikus 2020. aasta aprillist septembrini sellega seoses kirju (vt lisamaterjale), mis näitasid, et üldine nakkusantikehade positiivsus on 23% (NY), 18% (London) ja 11% (Madrid) sõltuvad ülejäänud 10-st või rohkem T-raku alatüüpe, mis täidavad kõiki immuunsüsteemi regulatiivseid funktsioone, mis on väidetavalt kõigi patoloogiate puhul olulisemad [427–445].