Astragaluse polüsahhariidi mõju neerude seisundile ja streptosototsiinist põhjustatud diabeetilise nefropaatia rotimudeli fibroosiindeksitele

Rohkem informatsiooni:emily.li@wecistanche.com

Yue Ji, Xue-Rou Yan, Hong-Tao Yang, Kang Yang, Qing-Yun Zhao, Shou-Ci Hu, Qi-Hang Su

1 Tianjini Traditsioonilise Hiina Meditsiini Ülikool, Tianjin, Hiina.

2 Tianjini Traditsioonilise Hiina Meditsiini Ülikooli esimene õppehaigla, Tianjin, Hiina

Esiletõstmised

Kuigi veresuhkru taseme langust ei täheldatud, võib astragaluse polüsahhariid paranedaneeru-torukujulineinterstitsiaalne vigastus diabeetilise nefropaatiaga rottidel ja selle varases staadiumisneeru-funktsioonikahju, mis võib olla seotud TGF- 1 ja -SMA alareguleerimisega.

Abstraktne

Objekt: uurida astragaluse polüsahhariidi (APS) mõju diabeetilise nefropaatiaga rottide neerude seisundile ja fibroosiindeksitele. Meetodid: 72 isast rotti jagati juhuslikult kolme rühma: negatiivne kontrollrühm (NC, n=24); diabeetilise nefropaatia mudelrühm (DNM, n=24); ja diabeetilise nefropaatia mudel APS-rühmaga (DNM pluss APS, n=24). DNM ja DNM pluss APS rühmade rottidele tehti nii ühepoolne nefrektoomia kui ka streptozototsiini (STZ) süstimine (65 mg/kg). DNM pluss APS rühma rottidele manustati 50 IU/kg/d APS subkutaanse süstina alates esimesest nädalast pärast operatsiooni kuni surmani. NC- ja DNM-rühma rottidele süstiti subkutaanselt identne kogus füsioloogilist soolalahust. 3., 8. ja 13. nädalal pärast operatsiooni surmati igast rühmast juhuslikult 6 rotti ja koguti veri, et mõõta seerumi kreatiniini ja vere uurea lämmastikusisaldust. Päev enne ohverdamist paigutati rotid uriini kogumiseks 24 tunniks metaboolsesse puuri. 14. nädalal pärast operatsiooni valiti igast rühmast juhuslikult 6 rotti, et mõõta kehakaalu ja neeruindeksit. Vere glükoosisisalduse mõõtmiseks koguti verd. Neerud koguti patoloogiliste muutuste tuvastamiseks hematoksüliini ja eosiini värvimisega. Tulemused: DNM-rottide histoloogiline hindamine viitas kahjustuse sümptomitele, mida tõendavad glomerulaarse mesangiaalse maatriksi hüperplaasia, neerutuubulite atroofia ja basaalmembraani paksenemine. Seevastu STZ-indutseeritud diabeetilise nefropaatiaga rottidel, keda raviti APS-iga (50 RÜ/kg/päevas), paranesid oluliselt histoloogilised tulemused, mis viitab sellele, et APS-il on kasulik toimeneeru-koedSTZ-indutseeritud DNM rottidel. Meie tulemused näitasid ka, et APS leevendas DNM-rottide neerukahjustusi ja parandas tõhusalt kehakaalu. Neerukaalu ja kehakaalu suhe vähenes ja neerufunktsiooni kahjustuse varane staadium paranes pärast APS-ravi. Haiguse hilisemates staadiumides vähenes 24 h uriini valk oluliselt. Lisaks reguleeris APS alla TGF- 1 ja -SMA ekspressiooni neerudes. Järeldus: APS on oluliselt paranenudneeru-torukujulineinterstitsiaalne vigastus DNM-rottidel ja neerufunktsiooni kahjustuse varane staadium. Mehhanism võib olla seotud TGF{0}} ja -SMA ekspressiooni allareguleerimisega, mis aeglustavad neerude interstitsiaalse fibroosi progresseerumist DNM-rottidel.

Märksõnad: diabeetikNefropaatia, Astragaluse polüsahhariid,Neerudindeks, Fibroos, TGF- 1, -SMA

Cistanche on hea neerufunktsiooni jaoks

Taust

Diabeetiline nefropaatia (DN) on kõrge haigestumusega diabeedi tavaline kolju tüsistus. Ligikaudu 25-50 protsenti diabeediga patsientidest kannatab DN-i all. Nendel patsientidel esineb progresseeruv kaotusneeru-funktsiooni, mis võib põhjustada lõppstaadiumis neeruhaigust, näiteks neerupuudulikkust [1]. DN-i patogenees ja mehhanism ei ole täielikult selged. Hiljutised uuringud näitasid, et energia metabolismi düsfunktsioon ja düstroofia võivad vallandada metaboolse mälu, mis pärsib pankrease rakkude arengut ja sekretsiooni, mille tulemuseks on lõpuks DN [2].

Traditsioonilist hiina meditsiini (TCM) on DN-i raviks laialdaselt kasutatud ja see on näidanud häid tulemusi. TCM-i teooria kohaselt on DN-i etioloogiline tegur vere staas, mis põhjustab keha talitlushäireid, pärsib Qi ja vere tootmist ning vallandab Qi defitsiidi. Qi puudulikkus võib esile kutsuda DN progresseerumise. Uuringud on näidanud, et Shuxuetongi süstimine [Shuizhi (Hirudo) ja Dilongi (lumbricus) ekstrakt] parandab dramaatiliselt vere glükoosisisaldust janeeru-funktsiooniDN patsientidest [3]. Huangkui kapsli ekstrakt Huangkui (abelmosk)] parandab DN-patsientide mikropõletikku [4]. Bailing Pills leevendab mikropõletikku ja oksüdatiivset stressi patsientidel, kes põevad DN-indutseeritud kroonilistneeru-ebaõnnestumine[5]. Lisaks kasutatakse kliinilises praktikas laialdaselt Tangweikang pille, sealhulgas Huangqi (Radix Astragali seu Hedsari), Shuizhi (Hirudo) ja Wuweizhi (Fructus Schisandrae Chinensis) [6, 7]. Teadlased on näidanud, et Tangweikang Pill reguleerib diabeetilise nefropaatia mudeli (DNM) rottide neerudes maatriksi metalloproteaasi-9 ekspressiooni ja vähendab metalloproteinaaside-1 ekspressiooni kudedes [8, 9].

Huangqi (Radix Astragali seu Hedysari), mis täiendab Qi-d, aktiveerib vereringet ja vähendab vere staasi, on üks tähtsamaid ravimtaimi DN-i raviks kliinikus[10,11]. Nagu on mainitud mõnes klassikalises iidses TCM-i raamatus, sealhulgas Wang Haogu[12] ja Yi Zongi koostatud Tang Ye Ben Cao. Wu Qiani [13] koostatud Jin Jiani sõnul on DN-i sümptomid sarnased hiina meditsiinis esinevate "dispersiooni-januhaiguse", "veesisalduse", "häguse uriini" ja "tarbimishaiguse" sümptomitega ning DN-i peamise patogeneesiga. on tingitud Sanjiao ebanormaalsusest (ülemine või keskmine või alumine)[14]. Qi ja Yin puudulikkus on siseelundite või soolte talitlushäirete ilmingud. Huangqi (Radix Astragali seu Hedysari) on DN-is[15] kasutatud kopsu-, põrna-, maksa- ja neerukahjustuste raviks, samuti Qi ja Yini rikastamiseks, verevoolu suurendamiseks ja veresoonte puhastamiseks. Astragaluse polüsahhariid (APS) (kinnitatud nr Z20040085) on Huangqi (Radix Astragali seu Hedysari) üks peamisi väga aktiivseid komponente. Viimastel aastatel on leitud, et APS-il on lai valik farmakoloogilisi toimeid insuliini signaalmolekulide ekspressioonile II tüüpi diabeetiliste rottide neerukoes [16]. DN keskmise ja hilise staadiumi mehhanisme mõjutavate tegurite kohta on aga vähe teada. Selle uuringu eesmärk oli uurida APS-i mõju DN-ga rottide neerude seisundile ja fibroosiindeksitele.

Materjalid ja reaktiivid

Loomad ja ravi

Laboriloomad ja söötmiskeskkond. Seitsekümmend kaks tervet Sprague-Dawley isasrotti, kelle keskmine kehakaal oli 8 nädala vanuselt 180 ± 20 g, peeti toatemperatuuril (23 ± 1 kraadi) 12-tunnise valguse ja 12-tunnise pimeduse tsükliga (tuled põlevad alates 6:00 kuni 18:00). Toit ja vesi olid saadaval ad libitum. Katsed viidi läbi vastavalt institutsionaalsetele eeskirjadele ja riiklikele loomkatsete kriteeriumidele. Institutsiooni loomade eetikakomitee vaatas enne katsete läbiviimist läbi kogu loomaprotokolli. Katseprotseduurid vastasid Euroopa Parlamendi direktiivile 2010/63/EL ja kõiki loomi käideldi vastavalt TCM-i Tianjini ülikooli loomauuringute komitee juhistele (TCMLAEC2014005).

Loomade rühmitamine ja modelleerimine. DN kutsuti esile ühepoolse nefrektoomia ja ühekordse intraperitoneaalse 65 mg/kg streptozototsiini (STZ) manustamisega[17. 21], mis lahustati naatriumtsitraatpuhvris pH väärtusel 4,2,4,5. Kontrollloomadele süstiti vehiikleid (naatriumtsitraatpuhver, pH 4.2-4,5). Rotid jagati juhuslikult kolme rühma, negatiivne kontrollrühm (NC, n =24); DNM,n=24;ja DNM APS-rühmaga (DNM pluss APS,n =24). DNM pluss APS rühma rottidele manustati APS (50 IU/kg/d) subkutaanse süstina esimesest nädalast pärast operatsiooni kuni surmani. NC- ja DNM-rühma rottidele süstiti subkutaanselt identne kogus füsioloogilist soolalahust.

Näitajad ja avastamismeetodid

Üldine ütlus. 14. nädalal pärast operatsiooni valiti igast rühmast juhuslikult 6 rotti kehakaalu, neerude massi ja neeruindeksi mõõtmiseks. Veri koguti vere glükoosisisalduse biokeemiliseks testimiseks sisemise kantuse meetodil (ACCU-CHEK, Indianapolis, IN, USA). Neeruindeks arvutati järgmiselt: neeruindeks=neeru kaal/kehakaal × 100 protsenti.

Neerufunktsioon ja 24-h uriinivalk. 3., 8. ja 13. nädalal pärast operatsiooni surmati igast rühmast juhuslikult 6 rotti ja seerumi kreatiniini (Scr) ja vere uurea lämmastiku (BUN) biokeemiliseks testimiseks koguti veri kõhuaordi meetodil. Päev enne ohverdamist paigutati rotid 24 tunniks metaboolsetesse puuridesse uriini kogumiseks, mida testiti biureedi reaktsiooniga 24 tunni uriinivalgu suhtes. Vereproove tsentrifuugiti kiirusel 3000 p/min 15 minutit ja seerum koguti ja säilitati temperatuuril -80 kuni analüüsini, nagu allpool kirjeldatud. Scr, BUN ja uriini üldvalku 24 tunni jooksul testiti plaadilugejal, kasutades eksperimentaalset reaktiivikomplekti. Patoloogiline ja immunohistokeemiline uuring. Nagu ülalpool kirjeldatud, surmati pärast vere ja uriini saamist kõik loomad emakakaela nihestamise teel. Neerud paljastati täielikult ja eraldati ettevaatlikult perifeersest koest ja neerukapslist. Pärast pikisuunalise sisselõiget koos neerukudedega terava teraga ja koristamist viidi läbi 10-protsendiline formaliini fikseerimine, et tuvastada patoloogilised muutused hematoksüliini ja eosiini (HE) värvimise ja immunohistokeemia (IHC) abil. Seejärel manustati neerukuded parafiini ja lõigati HE-ga värvimiseks 5 uM lõikudeks, samas kui TGF- 1 ja -SMA ekspressioon tuvastati IHC abil, kasutades streptavidiin-peroksidaasi meetodit.

Statistiline analüüs

Andmeid analüüsiti tarkvaraga SPSS 13.{1}} (SPSS. Inc., Chicago, IL, USA). Kõik andmed väljendati tabelites keskmise ± standardhälbena ja joonistel tähistati vertikaalsete ribadega. Rühmadevahelised erinevused määrati dispersioonanalüüsiga. Tõenäosusväärtust P, mis oli väiksem kui 0,05, peeti oluliseks.

Tulemus

Üldised omadused

Kehakaal DNM rühmas oli oluliselt vähenenud võrreldes rühmaga (P=0.001, tabel 1). Kehakaal DNM pluss APS rühmas oli märgatavalt suurenenud võrreldes DNM rühmaga (P=0.017, tabel 1). Neeruindeks oli kõrgem DNM-rühmas kui NC-rühmas (P=0.001, tabel 1). Lisaks vähenes neeruindeks DNM pluss APS rühmas võrreldes DNM rühmaga (P= 0.026, tabel 1). Vere glükoosisisaldus tõusis DNM-rühmas võrreldes NC-rühmaga (P=0.001, tabel 1), samas kui vere glükoosisisalduse DNM-rühmas ]-rühma ja DNM-i pluss APPS-i vahel ilmset erinevust ei olnud, mis näitab, et APS üksi stabiilse veresuhkru taseme säilitamiseks 14. nädalal ei ole efektiivne.

Biokeemilised indeksid

Scr ja BUN tasemes ega 24-tunnise uriini valgu tasemes igas rühmas erinevatel ajahetkedel olulist erinevust ei olnud (tabel 2-3). Võrreldes NC rühmaga näitasid DNM rühma rotid ilmselgelt kõrgemat BUN taset erinevatel ajahetkedel (vastavalt P=0.021, P=0.012, P=0.008, tabel 2). Võrreldes DNM rühmaga näitasid DNM pluss APS rotid 3. ja 8. nädalal ilmselgelt madalamaid BUN tasemeid (vastavalt P=0.017 ja P= 0.015, tabel 2). Võrreldes NC rühmaga näitasid DNM rühma rotid erinevatel ajahetkedel ilmselgelt kõrgemaid Scr tasemeid (vastavalt P=0.033, P=0.026, P=0.028, tabel 3. ) Võrreldes DNM rühmaga. DNM pluss APS rottidel oli 8. nädalal ilmselgelt madalam Scr tase (P= 0.021, tabel 3), samas kui 3. ja 13. nädalal erinevusi ei täheldatud. Võrreldes NC rühmaga näitasid DNM rühma rotid oluliselt kõrgemat 24 h uriini valgusisaldus (vastavalt P=0.021, P= 0.037, P= 0.019, tabel 4) ja pärast 8. nädalat suurenes uriini valgusisaldus järsult (P{{ 38}}.017, tabel 4). Võrreldes DNM rühmaga. DNM pluss APS rottidel oli 13. nädalal oluliselt madalam 24 tunni uriinivalgu tase (P=0.011, tabel 4).

Patoloogilised leiud

Glomerulaarstruktuur oli NC rühmas selge ja ilmset anomaaliat mesenhümaalset hüperplaasiat ega basaalmembraani paksenemist ei täheldatud. Kortikaalne ja medullaarneneeru-torukujulinestruktuurid olid normaalsed, korrastatud, ilma põletiku ja fibroosita (joonis 1A), võrreldes NC rühmaga. HE värvimine DNM rühmas (joonis 1B) näitas glomerulaarse mesangiaalse maatriksi hüperplaasiat, neerutuubulite atroofiat ja basaalmembraani paksenemist. Mõnes piirkonnas täheldati fokaalset glomeruloskleroosi, Bowmani kapsli paksenemist ja neerude interstitsiaalset põletikurakkude infiltratsiooni ja kiulist proliferatsiooni. Need patoloogilised muutused võrreldes DNM rühmaga leevenesid erineval määral DNM pluss APS rühmas (joonis 1C). Veelgi enam, DNM pluss APS rühm näitas, et neerutuubulite atroofia vähenes dramaatiliselt ja neerude interstitsiaalset fibroosi ei täheldatud HE värvimisel selgelt.

TGF{0}} ja -SMA immunovärvitav toime neerukoes

TGF{0}} immunovärvimise tulemus NC-rühmas (joonis 2A) näitas kergelt positiivset ekspressiooni neerutuubulite epiteelirakkudes, mis ilmnesid difuussete pruunikaskollaste või pruunide osakestena, ja enamikul glomerulitel oli negatiivne ekspressioon. Võrreldes NC-rühmaga, täheldati DNM-rühmas neerutuubulites ja neerude interstitsiaalsetes piirkondades arvukalt pruunikaskollaseid positiivseid graanuleid (joonis 2B), mis näitab, et TGF- 1 ekspressioonneerudoli kõrgem kui NC rühmas. Veelgi enam, DNM pluss APS rühmas (joonis 2C) näitas kollaste granuleeritud positiivsete reagentide tase kerget värvikadu ja see vähenes võrreldes DNM rühma omadega. NC-rühmas (joonis 2D) ilmnes -SMA positiivne ekspressioon mõne pruunikaskollase või pruuni osakesena, mis paiknesid peamiselt neeruarterite veresoonte silelihasrakkudes ja mõnikord neerutuubulites ja neerude interstitsialis. Võrreldes NC-rühmaga oli neerude interstitsiaalne piirkond kaetud pruunikaskollaste või pruunide osakestega, mis näitab, et a-SMA ekspressioon oli DNM-rühmas suurenenud (joonis 2E). Veelgi enam, DNM pluss APS rühmas (joonis 2F) näitas kollaste granuleeritud positiivsete reagentide tase kerget värvikadu ja see vähenes võrreldes DNM rühmaga.

Arutelu

DN on tõsine diabeetiline tüsistus, mille kliinilisteks tunnusteks on uriinivalgu eritumise kiirus aja jooksul ja neerupuudulikkus, mis areneb terminaalses staadiumis nefroosiks. Paljud diabeetilised patoloogilised tooted, sealhulgas katehhoolamiinid, endoteliin, insuliinitaoline kasvufaktor-1, arenenud glükatsiooni lõpp-produktid ja TGF{3}}, on korrelatsioonis elundifibroosiga. Varasemad uuringud näitasid, et TGF- 1-indutseeritud signaalirajal on oluline osalusneeru-fibroosteatud neerupatoloogiliste seisundite korral [22]. Selles uuringus koostasime uninefrektoomia ja streptozototsiini süstimise teel DN-i loommudeli [23]. DNM-rühma rottidel esines raskeneeru-vigastussealhulgas vere glükoosisisalduse ja seerumi BUN taseme tõus ja uriini valgu taseme tõus 24 tunni pärast, samuti oluline kehakaalu langus. Lisaks näitasid neerupatoloogilised uuringud glomerulaarse mesangiaalse maatriksi hüperplaasiat, neerutuubulite atroofiat ja põletikuliste rakkude infiltratsiooni, mis näitab, et DN põhjustab rottidel suures koguses proteinuuria. Käesoleva uuringu tulemused näitasid, et APS, TCM-i komponent, reguleerib alla a-SMA ja TGF- 1 ekspressiooni diabeetilistes neerudes ning mängib olulist rolli DN-ga seotud neerufibroosi tekkes hiirtel. .

Ekstratsellulaarse maatriksi akumuleerumine on glomeruloskleroosi ja tubulointerstitsiaalse fibroosi põhjus DN patoloogilises protsessis ning TGF{0}} mängib olulist rolli tubulointerstitsiaalses fibroosis. TGF- 1 võib indutseerida rakkudevahelise maatriksi adhesiooni ja settimist ning pärssida rakulise maatriksi lagunemist, soodustades tubulointerstitsiaalset fibroosi [24, 25]. Seega võib TGF- 1 inhibeerimine leevendada DN progresseerumist. Jeremiah [26] viis läbi UUO rotikatsed ja näitas, et pärast obstruktsiooni eemaldamist leevenes neerutuubulite interstitsiaalne fibroos ja TGF- 1 ekspressioon vähenes, mis kinnitab, et TGF- 1 kõrge ekspressiooni pärssimine võib leevendada või edasi lükata. interstitsiaalne neerutuubulite fibroos.

Viimastel aastatel on enamik TGF-i uuringuid uurinud selle signaaliülekande rada. TGF- võib indutseerida mitmesuguste signaalmolekulide, nagu Smad-valgud, mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasid ja fosfatidüülinositool-3 kinaas/valgukinaas B jne, aktivatsiooni ning TGF- 1/Smad signaalirada on peamine neerufibroosi indutseerija [27]. -SMA on eukarüootsete rakkude tsütoskeleti valk, mis mõjutab rakkude mikrofilamentstruktuuri [28]. Normaalses neerukoes ekspresseerub -SMA ainult neerusoone keskel ja harva ekspresseerub glomerulites ja neerude interstitsiumis. Neerude patoloogilistes tingimustes võib -SMA ekspresseerida ja vohada glomerulaarse mesenhümaalse piirkonna, glomeruli ümbritseva piirkonna, ümbritseva fibroosipiirkonna ja veresoonte ümbruses [29].

Fibroblastid võivad teatud tingimustel muutuda müofibroblastideks ja muutused mikrokeskkonnas võivad mõjutada fibroblastide muundumist müofibroblastideks. Mitte ainult neerutuubulite epiteelirakkude funktsiooni transdiferentseerumine, vaid ka neerude interstitsiaalsete fibroblastide aktiveerimine põhjustab neerude interstitsiaalset fibroosi, mille tulemuseks on lihaste fibroblastide aktiveerimine. Paljud neeruhaiguse uuringud on kinnitanud, et lihaste fibroblastide arv, -SMA ekspressioonitase ja neerude interstitsiaalse fibroosi aste on positiivses korrelatsioonis neeruhaiguse progresseerumisega. Markervalk SMA on neeru interstitsiaalse fibroosi progresseerumise oluline näitaja [30].

Teised uuringud on teatanud, et TCM-il on DN-i ravimisel kasulik mõju. Chen jt [31] näitasid, et Gegeni (Radix Puerariae) ja Shanzha (Fructus Crataegi) segu inhibeerib II tüüpi diabeedi korral neerukahjustusi, vähendades PI3K/Akt. Zhang jt [32] näitasid, et Shenkangi graanulid parandavad DN roti mudelis neerukahjustust, takistades rakuvälise maatriksi akumuleerumist, vähendades kollageeni I ja III ekspressiooni ning pärssides maatriksi metalloproteinaaside ekspressiooni-2 ja { {5}} neerukoes. Käesoleva uuringu jaoks on eriti olulised hiljutised leiud, et APS-i ja teise TCM-i ekstrakti, reiini, kombinatsioon leevendab kroonilisi haigusi.neeru-ebaõnnestumine, sealhulgas glomerulite funktsionaalne kahjustus, interstitsiaalne põletik ja neerutuubulite rakkude apoptoos [33].

Käesolevas uuringus leidsime, et APS vähendas -SMA ja TGF- 1 ekspressiooni in vivo ja leevendas neerukoe kahjustusi. Võrreldes varasemate DN-i TCM-i uuringutega, ilmnes kaitsev toime erineva mehhanismi kaudu, mis viitab sellele, et DN-i TCM-i ühendi terapeutiline strateegia võib olla tõhus.

Kuid pärast APS-ravi ei täheldatud veresuhkru langust. Prognoosime, et haiguse progresseerumisel (vaatlusperiood: 13 nädalat) ei ole APS-i kasutamine aja jooksul stabiilse veresuhkru taseme säilitamiseks efektiivne. Varasemad katsed näitasid sarnaseid tulemusi [34, 35], kuid vaja on täiendavat kinnitust. Mõnedes kliinilistes uuringutes on TCM-i ained ette nähtud üksikute ainetena ja enamiku patsientide jaoks võib olla vajalik kahe või enama aine (APS pluss metformiin või APS pluss insuliin) samaaegne manustamine.

Järeldus

Kokkuvõtteks näitasime, et APS-il on märkimisväärne mõju DN-ile, APS mitte ainult ei vähendanud märkimisväärselt neerufunktsiooni kahjustusi algstaadiumis ja uriini albumiini keskmises ja hilises staadiumis, vaid parandas ka neerutuubulite interstitsiaalset vigastust DN-rottidel. Mehhanism võib olla seotud TGF- 1 ja -SMA ekspressiooni vähenemisega ja sellest tulenevalt neeru interstitsiaalse fibroosi progresseerumise viivitusega DN-rottidel.

Viited

1 Pang GM, Yan Y, Zhu P jt. Diabeetilise perifeerse neuropaatia traditsioonilise hiina meditsiini spetsifikatsiooni kliiniku kavand. Chin J Tradit Chin Med Pharm 2010,

2: 260-264. 2. Wang YZ, Zhang ZH. Diabeetilise nefropaatia mehhanism. Chin Rem Clin 2008, 8: 58-60.

3. Xiang HD. Patoloogiline diabeetilise nefropaatia korral. Int J Endocrinol 2004, 24: 125-136.

4. Min XL, Lan LG. Shu-Tongi süstimise mõju diabeetilisele nefropaatiale. Shanxi J Tradit Chin Med 2008, 29: 407-409.

5. Gao ZT, Wang G. Huangkui kapsli mõju diabeedihaigete mikropõletikule. Chin J Integr Tradit West Nephrol 2011, 12: 1104-1105.

6. L Lin, Ni Q, Liu XM. Tang-Wei-Kang kapsel muudab diabeetilise nefropaatia 132 patsiendil. J Med Res 2008, 37: 46-50. 7. Wang HW, Qing N, Pang JL jt. Hiina meditsiini reeglite uurimine diabeetilise nefropaatia ravis. Chin Arch Tradit Chin Med 2008, 26: 2365-2368.

8. Lin L, Guo L. TWK mõju MMP -9 ekspressioonile neerukoores streptosototsiinist põhjustatud diabeetilistel rottidel. J Shanxi Coll Tradit Chin Med 2003, 4: 8-18.

9. Lin L, Qing Q, Liu XM. Tang-Wei-Kang kapsli toimed ja mehhanismid, mis kaitsevad neerufunktsiooni diabeedirotil. Chin J Chin Mat Med 2003, 28: 62-66.

10. Wang W, Koka V, Lan HY. Kasvufaktor-beeta ja Smad-signaali muutmine neeruhaiguste korral. Nephrol 2005, 10: 48-56.

11. Alexopoulos E, Gionanlis L, Papayianni E jt. Idiopaatilise kiiresti progresseeruva glomerulonefriidi tulemuste ennustajad. BMC Nephrol 2006, 7: 1-13.

12. Wang HG. Keetmine ja materjal Medica. Rahvameditsiini kirjastus, 1986.

13. Wu Q. Meditsiini kuldne peegel. Hiina meditsiini ajakirjandus, 2002.

14. Ji Y, Li JC, Meng JY jt. Ban Xia (Pinellia ternata) ja Huangliani (Coptis Chinensis) ravimipaari kahesuunalise regulatiivse mõju uuring hiirte seedetrakti liikumisele. Tradit Med Res 2018, 3: 148-156.

15. Ji Y, Wang TR, Zhang KX jt. Kaneeli ja selle retseptipreparaatide regulaarsuse ja kõrvaltoimete kirjanduse analüüs. Chin J Pharmacovigil 2018, 15: 163-168.

16. Zhou Y, Wu Y. Astragaluse polüsahhariidi mõju insuliini signaaliülekandele 2. tüüpi diabeetiliste rottide neerukoes. J Hubei Med Univ 2005, 18: 242-247.

17. Xu Y, Zhou SW, Tang JL jt. Eksperimentaalse diabeetilise nefropaatia rotimudelite optimaalne valik. Acta Acad Med Milita 2006, 28: 2247-2249.

18. Li ZJ, Zhang Y. Diabeetilise nefropaatia loommudeli uurimise edusammud. Chin B Life Sci 2011, 23: 90-95.

19. Yang F, Tang LQ, Wang FL jt. Mõjutavad tegurid eksperimentaalse diabeetilise nefropaatia loomisel rottidel. Anhui Med Pharma J 2012, 16: 735-738.

20. Yaribeygi H, Mohammadi MT, Rezaee R jt. Fenofibraat parandab neerufunktsiooni, parandades NOX-4, IL-18 ja p53 ekspressiooni diabeetilise nefropaatia eksperimentaalses mudelis. J Cell Biochem 2018.

21. Zhao Y, Huang W, Wang J jt. Taksifoliin nõrgendab diabeetilist nefropaatiat streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilistel rottidel. Am J Transl Res 2018, 10: 1205-1210.

22. Boukhalfa G, Desmouliere A, Rondeau E jt. Seos alfa-silelihaste aktiini ekspressiooni ja fibrootiliste muutuste vahel inimese neerudes. Exp Nephrol 1996, 4: 241-247.

23. Hewitson TD, Becker GJ. Interstitsiaalsed müofibroblastid IgA glomerulonefriidi korral. Am J Nephrol 1995, 15: 111-117.

24. Tang WW, Van GY, Qi M. Müofibroblast ja alfa 1 (III) kollageen eksperimentaalses tubulointerstitsiaalses nefriidis. Kidney Int 1997, 51: 926-931.

25. Iwano M, Plieth D, Danoff TM jt. Tõendid selle kohta, et fibroblastid pärinevad koefibroosi ajal epiteelist. J Clin Invest 2002, 110: 341-350.

26. Grupp C, Lottermoser J, Cohen DI jt. Roti sisemiste medullaarsete fibroblastide transformatsioon müofibroblastideks in vitro. Kidney Int 1997, 52: 1279-1290.

27. Ina K, Kitamura H, Tatsukawa S jt. -SMA tähtsus müofibroblastides ilmneb neeru tubulointerstitsiaalse fibroosi korral. Histol Histopathol 2011, 26: 855-866.

28. Murphy JT, Duffy SL, Hybki DL jt. Inimese mikrovaskulaarsete kopsu endoteelirakkude trombiini poolt vahendatud läbilaskvus sõltub kaltsiumist. J Trauma 2001, 50: 213-222.

29. Satpathy M, Gallagher P, Lizotte-Waniewski M jt. Müosiin II reguleeriva kerge ahela trombiini poolt indutseeritud fosforüülimine kultiveeritud veise sarvkesta endoteelirakkudes. Exp Eye Res 2004, 79: 477-486.

30. Birukova AA, Smurova K, Birukov KG jt. Rho GT roll trombiini poolt indutseeritud kopsu veresoonte endoteelirakkude barjääri düsfunktsioonis. Microvasc Res 2004, 67: 64-77.

31. Z Chen, Y Yuan, X Zou jt. Radix Puerariae ja Fructus Crataegi segu pärsib AKT/PI3K vähenemise kaudu II tüüpi diabeedi korral neerukahjustusi. Bmc Complementary & Alternative Medicine 2017, 17: 454-458.

32. Yu Zhang, N Zhou, H Wang, S Wang jt. Shenkangi graanulite mõju kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumisele 5/6 nefrektoomiaga rottidel. Experimental & Therapeutic Medicine 2015, 9: 2034-2042.

33. Y Lian, L Xie, M Chen jt. Astragaluse polüsahhariidi ja reiini kombinatsiooni mõju apoptoosile kroonilise neerupuudulikkusega rottidel [J]. Evid Based Complement Alternat Med 2014, 27:1862-1868.

34. Lai YN, Yu MH, Zhu QY jt. Astragaluse polüsahhariidide mõju TGF- 1-le diabeetiliste rottide neerukoes. Fudan Univ J Med Sci 2002, 29: 255-257. 35. Li ZJ, Zhang Y, Liu YM jt. Astragaluse polüsahhariidide mõju nefriini ja podotsiini ekspressioonile varase diabeetilise nefropaatia rottide podotsüütides. Chin J Pathophysiol 2011, 27: 1772-1776.