Ultraviolettkiirguse poolt vahendatud naha vananemisega seotud põletikulised molekulid, 1. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Nahk on inimkeha suurim ja keerukaim organ, mis koosneb mitmest kihist erinevat tüüpi rakkudega. Erinevat tüüpi keskkonnastressorid, näiteks ultraviolettkiirgus (UVR), temperatuur, õhusaasteained, suitsetamine ja toitumine, kiirendavad naha vananemist, stimuleerides põletikulisi molekule. UJVR-i põhjustatud naha vananemist iseloomustavad elastsuse kaotus, peened jooned, kortsud, epidermise ja dermaalsete komponentide vähenemine, epidermise suurenenud läbilaskvus, haavade hilinenud paranemine ja ligikaudu 90 protsenti naha vananemisest. Need välistegurid võivad põhjustada vananemist läbi reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) vahendatud põletiku, samuti on vananenud nahk vereringes levivate põletikuliste molekulide allikas, mis kiirendavad naha vananemist ja põhjustavad vananemisega seotud haigusi. See ülevaateartikkel keskendub UVR-vahendatud naha vananemisega seotud põletikulistele radadele.

Märksõnad:põletik; ultraviolettkiirgus (UVR); naha vananemine

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Inimese nahk on keha suurim organ ja kaitseb meie siseorganeid välismaailma eest ning puutub seega kokku erinevat tüüpi ohtlike keskkonnastiimulitega. Naha vananemine on üks nähtavamaid inimese vananemise märke, mis sõltuvad kronoloogilistest nähtustest (sisemine vananemine) ja välistest teguritest (väline vananemine või fotovananemine). Sisemine vananemine on normaalne füsioloogiline protsess, mida iseloomustab rakkude proliferatsiooni vähenemine basaalkihtides ning vananevate rakkude kuhjumine epidermisesse ja pärisnahasse, mille tagajärjeks on naha kuivus, õhenemine, peened kortsud, sügelus [] ja vastuvõtlikkus paljudele nahahaigustele, nagu infektsioonid, autoimmuunhaigused ja pahaloomulised kasvajad [2]. Välised tegurid, sealhulgas saasteained, suitsetamine, toitumine, temperatuur ning eriti ultraviolett- ja infrapunakiirgus, omavad suuremat mõju põletike süvenemisele ja vananemisfenotüüpidele, nagu kortsud, ebaregulaarne pigmentatsioon, naha kuivus ning naha ja epidermise paksuse vähenemine [3]. Ultraviolettkiirgust (UVR) kiirgab looduslikult päike ja kunstlikud allikad ning see võib põhjustada tõsist nahakahjustust, mida nimetatakse päikesepõletuseks. Peamised kunstlikud UVR-i allikad on elavhõbedaaurulambid, vesijahutusega lambid ja õhkjahutusega lambid, mida kasutatakse peamiselt diagnoosimiseks ja raviks.kõrbehüatsintKrooniline kokkupuude UV-kiirgusega väiksema annusega põhjustab päevitust ja kiirendab naha vananemist, mida nimetatakse fotovananemiseks. Päikesevalguse UV-kiirguse võib lainepikkuse järgi jagada kolme tüüpi: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) ja UVC (100-280 nm)[4]. Peaaegu kogu UVC ja osa UVB-kiirgusest neelduvad osoonikihti ja neil ei ole meie nahale mingit mõju [5,6]. Ülejäänud UVB-kiirgus võib tungida läbi naha epidermise ja põhjustada erüteemi (päikesepõletust), samas kui UVA võib tungida pärisnahasse ja on umbes 98 protsenti vastutav suure naha vananemise eest [7] (joonis 1).

Epidermise rakkudesse neelduv UVB põhjustab DNA kahjustusi, suurendab oksüdatiivset stressi ja reaktiivseid hapniku liike (ROS) ning põhjustab enneaegset vananemist[8,9]. Vastupidi, UVA-l on kõrgem lainepikkus, mis võib põhjustada kaudseid DNA kahjustusi koos kollageeni ja elastiini kiudude lagunemisega oksüdatiivse stressi kaudu[4]. Kokkuvõttes põhjustab krooniline kokkupuude UVR-ga nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi (NADPH) oksüdaasi tõusu ja tekitab ROS-i, mis suurendab põletikku, tsütokiine, kemokiine ja naha vananemist [10]. UVR-i põhjustatud krooniline ja püsiv põletik võib nõrgendada naha kaitsemehhanisme ja lagundada kollageeni- ja elastiinikiude ning viia lõpuks enneaegse vananemiseni. Selle ülevaate eesmärk on arutada põletikulisi molekule, mis on seotud UVR-vahendatud naha vananemisega.flavonoidide ekstraheerimise meetod pdfSelles ülevaates on meie põhirõhk UVR-i mõjul epidermise keratinotsüütidele ja dermaalsetele fibroblastidele naha vananemisprotsessis.

2. UVR-i põhjustatud põletikuline reaktsioon

On hästi arusaadav, et naha äge reaktsioon UV-kiirgusele on põletik, nagu erüteem ja turse, ning ROS-i põhjustatud DNA ja mitokondriaalsed kahjustused [11]. Peamised selles protsessis osalevad ROS-i liigid on superoksiidi radikaali anioon (O,-), hüdroksüülradikaal (OH), vesinikperoksiid (H, O,) ja singletthapniku liigid (O,)[12]. On teatatud, et UVB (290-320 nm) kokkupuude põhjustas inimese epidermaalsete keratinotsüütide (HaCaT) rakkudes märkimisväärselt ROS-i tootmise suurenemise ja rakkude elujõulisuse vähenemise [13]. ROS on regulaarse hapniku metabolismi kõrvalsaadus ja osaleb paljudes füsioloogilistes funktsioonides, nagu raku signaalimine, kaitsemehhanismide võimaldamine patogeenide vastu ja rakkude proliferatsioon. UVR-kiirgus nahale võib aga tekitada suurenenud ROS-i koguseid, mis põhjustab tasakaalustamatust ROS-i tootmise ja antioksüdantide kaitsemehhanismide vahel, mille tulemuseks on oksüdatiivne stress[10,14]. Nõiaringis võib see oksüdatiivne stress suurendada ROS-i tootmist ja algatada nii põletikku kui ka põletikueelset tsütokiinide aktivatsiooni, nagu interleukiin-2(IL-2), interleukiin-6(IL{). {12}}) ja tuumori nekroosifaktor (TNF-), mis hõlmab mitut rada, sealhulgas aktiveeritud B(NF-kB) tuumafaktori kappa kerge ahela tugevdaja, hüpoksiaga indutseeritav faktor 1-alfa(HIF{{17}). }a), tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktor 2 (Nrf-2) ja aktivaatorvalk 1 (AP-1)[15,16]. UVR-ga seotud põletikku seostatakse ka kloto puudulikkusega. Klotho on transmembraanne valk, mida tuntakse ka vananemisvastase hormoonina, mis kaitseb erinevate stressorite eest [17]. Mitmed uuringud on kinnitanud, et klotho funktsiooni vahendab NF-KB rada. UV-kiirgus põhjustas kloto-mRNA ja valgu ekspressiooni vähenemise koos põletikueelse tsütokiini, nagu interleukiini-1 (IL-1), interleukiini-6(IL-6) ekspressiooni suurenemisega. ) ja TNF- HaCaT rakkudes. Veelgi enam, kloto üleekspressioon inimese keratinotsüütides vähendas UV-indutseeritud rakukahjustusi ja põletikku, inhibeerides NF-kB tuuma translokatsiooni, ning vähendas ka H2O2-indutseeritud põletikku, inhibeerides Toll-sarnase retseptori 4 ekspressiooni [18,19]. Sirtuiinid, nikotiinamiidadeniindinukleotiidist (NAD( pluss)) sõltuv histooni deatsetülaas, pälvivad samuti tähelepanu nende võime pikendada eluiga, kuna need võivad edasi lükata rakkude vananemist ja soodustada DNA kahjustuste paranemist. On näidatud, et Sirtuinsi perekonda kuuluval SIRT1-l on põletikuvastane toime, inhibeerides NF-KB signaaliülekannet. UVR võib põhjustada ka kroonilist põletikku, vähendades SIRT1 ekspressiooni inimese keratinotsüütides [20, 21] (joonis 2).

2.1. Peamised põletikulised reaktsioonid epidermises UV-kiirgusega kokkupuutel

Kõige välimine nahakiht on epidermis ning see uueneb ja eristub pidevalt. See toimib ka barjäärina välismaailma vastu ja seda mõjutab kõige otsesemalt ümbritsev keskkond, peamiselt UVR. Epidermis koosneb peamiselt nelja tüüpi rakkudest: valdavalt keratinotsüütidest (~90 protsenti), melanotsüütidest, Langerhansi rakkudest ja Merkeli rakkudest[22]. Keratinotsüüdid moodustavad veetõkke sarvkihi (SC) abil, mis tekib epidermise basaalkihis, ja tihedad ühendused moodustavad barjääri granulooskihis [23]. Peaaegu kogu UVB neelab epidermise välimises kihis SC. Mitmes artiklis on uuritud UV-kiirguse mõju epidermisele [24-26]. Suurimad UV-kiirguse põhjustatud SC-kahjustused hõlmavad kareda ja dehüdreeritud tekstuuri, vähenenud koorumist ja barjäärifunktsiooni ning kahjulikku mõju rakkude ühtekuuluvusele [27]. Kroonilist UV-kiirgusega kiiritatud epidermist iseloomustab epidermise hõrenemine, peened kortsud, kuivus ja epidermise barjäärifunktsiooni häired [26, 28].flavonoididIn vitro uuringud näitasid inimese proovides epidermise paksuse suurenemist UV-kiirguse mõjul, samas kui kliinilises uuringus on teatatud epidermise paksuse järkjärgulisest vähenemisest piirkondades, mis on avatud minimaalsele päikesevalgusele [29-32]. See lahknevus sõltub UV-kiirguse kroonilisusest. Äge stimulatsioon UV-kiirgusega suurendab keratinotsüütide proliferatsiooni epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) aktiveerimise kaudu, samas kui krooniline kokkupuude päikesevalgusega kiirendab vananemisprotsesse, mis muudavad epidermise õhemaks, kui rete harjad lamendavad (joonis 3). Teisest küljest on eakate inimeste päikesevalguseta alade paksus võrreldav noorte omadega [33].

On näidatud, et UVB-kiirgus häiris isastel karvututel Balb/c hiirtel epidermise barjääri funktsiooni annusest sõltuval viisil [34,35] ja nahabarjääri katkemine võib põhjustada ägedat põletikulist reaktsiooni või krooniliste põletikuliste nahahaiguste ägenemist, näiteks kui atoopiline dermatiit [36]. Transepidermaalne veekadu (TEWL) on üldiselt tuntud nahabarjääri katkemise mõõtmise parameetrina ja paljud aruanded on kinnitanud, et erinevad UV-doosid võivad põhjustada TEWL-i suurenemist hiire ja inimese proovides [37-40]. Epidermises on mitmed põletikulised signaaliülekandeteed, mis on seotud erinevate pinnaretseptoritega, nagu EGFR [41, transformeerivad kasvufaktori retseptorid (TGFR) [42, A43], teemaksulaadsed retseptorid (TLR)[44], IL{{ 10}} retseptor ja TNF retseptor (TNFR)[45-47]. Peamised tsütokiinide allikad epidermises on keratinotsüüdid ja peamised tsütokiinid, mis keratinotsüütidest UVR-kiirguse toimel erituvad, on interleukiinid (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 , IL-33), kolooniaid stimuleerivad tegurid (GM-CSF, M-CSF, G-CSF) ja transformeeriv kasvufaktor (TGF-), transformeeriv kasvufaktor (TGF-), TNF-c, kõrge liikuvusgrupi kast1 (HMGB1) ja trombotsüütidest tuletatud kasvufaktor (PDGF)[48-50]. UVR võib aktiveerida signaaliülekande otse ROS-i tootmise kaudu või kaudselt DNA või mitokondriaalse kahjustuse kaudu ja seejärel vallandada põletiku. Varasemad uuringud UVR-vahendatud põletiku kohta on kokku võetud tabelis 1.

EGFR-i signaalimine mängib olulist rolli keratinotsüütide proliferatsioonis, diferentseerumises, rakkude adhesioonis, migratsioonis ja ellujäämises. Siiski on EGFR-i roll UVR-i põletikulises reaktsioonis väga keeruline. Üks aruanne näitas, et UV-kiirgusega kiiritatud hiirtel ja keratinotsüütidel, keda raviti EGFR-i inhibiitoriga, ilmnesid pärsitud põletikulised reaktsioonid, nagu vähenenud immuunrakkude infiltratsioon ja põletikuliste tsütokiinide (TNF-, IL-8, IL-1a, Tsüklooksügenaasid (COX2))[77]. Tulemused näitasid ka, et EGFR on osaliselt vastutav p38 mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) poolt aktiveeritud põletikulise vastuse eest [77]. On hästi teada, et p38 MAPK signaaliülekanne on seotud mitmesuguse põletikueelse tsütokiini tootmisega, mis põhjustab mitmesuguseid naha patogeneesi, sealhulgas fotovananemist. UV-indutseeritud COX-2 ekspressioon sõltub enamasti p38 MAPK signaaliülekande rajast[78] ja reguleerib prostaglandiin 2 (PGE2) sekretsiooni, mis on peamised põletikueelsed tsütokiinid, mis vastutavad immuunrakkude infiltratsiooni, turse ja tursete eest [79]. ].hesperidiini kasutamineMõned hiljutised aruanded on siiski näidanud, et pikaajaline ravi EGFR-i inhibiitoriga võib ROS-i poolt indutseeritud oksüdatiivse stressi või rakutsükli peatamisest põhjustatud rakkude vananemise tõttu põhjustada naha enneaegse vananemise fenotüüpe [80]. Seetõttu on EGFR-i roll UVR-vahendatud naha vananemisel väga keeruline ja seda tuleb veel selgitada. NF-kB on üks peamisi rakuliste põletikuliste protsesside vahendajaid ja on hästi teada, et UV-kiirgus võib suurendada NF-kB transkriptsiooni aktiivsust, mille tulemuseks on kroonilised põletikulised signaalid [81]. UV-kiirgusega kiiritatud inimese keratinotsüütides ilmnes põletikuliste tsütokiinide IL-1, IL-6, IL-8 ja TNF- suurenenud ekspressioon NF-kB raja kaudu [82,83]. TLR-e ekspresseeritakse epidermaalsetes keratinotsüütides ja Langerhansi rakkudes ning need on patogeeni tuvastamisel ja immuunvastustes üliolulised. On näidatud, et TLR-idel on oluline funktsioon UV-vahendatud põletiku korral selle allavoolu signaaliraja kaudu, mis hõlmab NF-KB. Täpsemalt, UV-kahjustatud keratinotsüüdid eritavad mittekodeerivat RNA-d, mis võib aktiveerida TLR3 ja kutsuda esile põletikulisi reaktsioone, nagu TNF- ja I-6 [84]. Naha epidermises on domineeriv TNFR ekspressioon ja TNF- võib NF-KB ja MAPK kaudu aktiveerida erinevaid põletikulisi teid. On teatatud, et UV-kiirgus suurendas märkimisväärselt nii lahustuva kui ka täispika TNF-i sisaldust epidermise keratinotsüütides [85]. Kuigi epidermis uueneb pidevalt ja raku apoptoos on epidermise homöostaasi oluline tegur, on samuti oluline märkida, et kahjustatud, enneaegne või liigne apoptoos võib põhjustada epidermaalse homöostaasi düsregulatsiooni ja soodustada vananemisfenotüüpe, nagu päikesepõletuse rakud.kadunud impeerium cistancheOn tõestatud, et TNF- võib UV-indutseeritud TNFR-1 või p55 retseptori raja kaudu põhjustada keratinotsüütide apoptoosi [86,87]. TGF- ekspressioon on inimese epidermises suhteliselt madalam, mis väljendub enamasti epidermise basaalkihtides ja vastutab epiteeli homöostaasi, haavade paranemise ja põletikuvastase vastuse eest [88]. Krooniline UV-kiirgus võib vähendada TGF- 2 sünteesi, vähendades TGF-tüüpi II retseptori (TRII) mRNA ekspressiooni [89,90].

Cistanche on vananemisvastane toime

2.2. Suured põletikulised reaktsioonid dermises UV-kiirgusega kokkupuutel

Pärisnahk koosneb peamiselt kollageenist, elastsetest kiududest, närvidest, veresoontest, karvanääpsudest ja näärmetest, kus pärisnaha põhikomponent on kollageen [91]. Peamised rakutüübid pärisnahas on fibroblastid, veresoonte silelihasrakud, makrofaagid, adipotsüüdid, nuumrakud, Schwanni rakud ja follikulaarsed tüvirakud [91,92]. Fibroblastid varustavad pärisnahka kollageenirikka ekstratsellulaarse maatriksiga (ECM) ning immuunrakkude infiltratsiooni säilitavad veresooned ja lümfisooned [93,94]. Fotovananenud pärisnahka iseloomustab enamasti õhuke pärisnahk, vähenenud kollageenisisaldus, korrastamata ja killustunud kollageenikiud, elastsete kiudude lagunemine ja naha tugevad sidekoekahjustused, mille tulemuseks on kõige nähtavamad naha vananemise tunnused, nagu kortsude teke, habras atroofiline nahk. , haavade hilinenud paranemine ja longus [95]. On palju in vivo ja in vitro uuringuid, mis on uurinud UVR-i mõju pärisnahale (tabel 1).

Kahjustatud kollageenfibrillid ja elastiinikiud on UVR-vahendatud vananenud dermise kõige ilmsemad komponendid, mis on peamiselt põhjustatud maatriksit lagundavate metalloproteinaaside (MMP-de) sünteesist MAP kinaasi signaaliülekande kaudu[14]. MMP-d on üldlevinud endopeptidaaside perekond ja osalevad põletikulistes protsessides, reguleerides kemokiinide aktiivsust [96, 97]. On teatatud, et MMP-d vastutavad kollageeni lagunemise eest, peamiselt kollagenaasi-1 (MMP-1), stromelüsiini-1(MMP-3) ​​ja želatinaas B (MMP{) kaudu. {9}}), mis lagundavad otseselt ja täielikult kollageeni [98]. Üks aruanne näitas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 ja MMP suurenenud ekspressiooni -27 fotovananenud inimese küünarvarrel korreleerus I tüüpi prokollageeni vähenenud ekspressiooniga [99]. I tüüpi kollageen on ECM-is kõige rikkalikum valk ja kollageenifibrillid sünteesivad prokollageenid (kollageeni prekursormolekulid) mitmete reaktsioonide kaudu [100]. Teine aruanne näitas, et inimese UV-kiirgusega nahas suurenes MMP{20}} ekspressioon koos kollageeni lagunemisega [101]. UVR võib samuti algatada kollageeni lagunemise, vähendades prokollageeni sünteesi, ja on teatatud, et UVR võib vähendada prokollageeni sünteesi, vähendades TGF-/Smad signaalirada[102]. TGF- algatab signaaliülekande, seondudes rakupinna retseptoritega (TGF-tüüp I ja II tüüpi retseptorid), seejärel TGF{27}}-seotud geenide transkriptsiooni, fosforüülides Smad2/Smad3 kompleksi. On teatatud, et TGF- võib aktiveerida I tüüpi kollageeni geeni (COL1A2) promootori aktiivsust Smadi signaaliraja kaudu [103]. Üks aruanne näitas, et UV-kiirgus pärsib Smad2/Smad3 tuuma translokatsiooni, mille tulemuseks on TGF-II tüüpi retseptori transkriptsiooni ja valgusünteesi ning I tüüpi prokollageeni ekspressiooni vähenemine karvututel hiirtel ja inimese naha fibroblastides [76,102,104] (joonis 4).

Erinevad stressorid, sealhulgas UV-kiirgus, võivad aktiveerida DNA kahjustuse reaktsiooni, mis võib algatada rakutsükli peatamise p53/p21 raja kaudu, mis hõlmab P38/MAPK kaskaadi ja NF-kB [105] rada. On tõestatud, et UV-kiirgusega kokkupuutel inimese nahal on märkimisväärselt palju vananevaid rakke [106]. Vananevate fibroblastide kuhjumine võib kiirendada naha vananemist, eritades vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi (SASP) tegureid, sealhulgas IL-1a, IL-1, IL-6, IL-8, ja MMP-d. Vananevatest fibroblastidest sekreteeritud SASP-tegurid põhjustavad kroonilist põletikku ja ka ECM-i lagunemist, mille tulemuseks on fotovananemine[107]. Joonis 5 selgitab UV-vahendatud fotovananemisega seotud peamisi signalisatsiooniteid.

3. Järeldused

See ülevaade võttis kokku seose UVR-i vahendatud põletikuliste molekulide ja naha vananemise vahel. Loomulikku vananemist võivad kiirendada välistegurid, peamiselt UVR, mis põhjustab DNA-le otsest kahju või kaudselt radikaale tekitades. Nahas on epidermaalsed keratinotsüüdid peamised tsütokiinide tootmise allikad ja naha fibroblastid on peamised MMP-de allikad ning on näidatud, et DNA kahjustus põhjustab põletikuliste molekulide vabanemist epidermaalsetest keratinotsüütidest (IL-1, IL{). {1}}, IL-6, IL-8, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, TGF-, TGF-, TNF- ja PDGF) ning naha fibroblastidest (MMP{) {10}}, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 ja MMP-27) [48 ]. Krooniline põletik võib süvendada vananemist ja põhjustada SASP-faktorite sekretsiooni naha fibroblastides ja melanotsüütides [108, 109]. Krooniline SASP-faktori sekretsioon põhjustab paljusid vanusega seotud patoloogiaid, nagu ateroskleroos, 2. tüüpi diabeet, rasvumine, südame-veresoonkonna haigused, sarkopeenia, neurodegeneratiivsed haigused ja Alzheimeri tõbi [110-113]. Kuna on kindlaks tehtud, et põletikulised reaktsioonid pärast UV-kiirgust võivad kiirendada vananemisprotsessi ja ka vanusega seotud patofüsioloogiat, tuleb välja töötada uued lähenemisviisid nende põletikuliste molekulide vastu.

See artikkel on välja võetud artiklist Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3974. https://doi.org/10.3390/ijms22083974 https://www.mdpi.com/journal/ijms