Immuunmälu vananemisel: laiaulatuslik perspektiiv, mis hõlmab mikrobiotat, aju, ainevahetust ja epigeneetikat, 2. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Ainevahetuse ja immuunmälu koosmõju

Ainevahetus ja metaboolsed põletikud on võtmeprotsessid, mis nii vananemist mõjutavad kui ka seda mõjutavad. Vanusega seotud haigusteks peetakse ka selliseid ainevahetushaigusi nagu II tüüpi suhkurtõbi, südame-veresoonkonna haigused ja rasvumine. Nende seisunditega kaasneb krooniline põletik, mida nimetatakse metaflammatsiooniks, mida põhjustab toitainete liig. Kuigi vallandajad võivad erineda, on metaflammatsiooni ja põletiku aluseks olevad mehhanismid üsna sarnased.

Mitokondriaalne düsfunktsioon, vananevate rakkude ja rakujäätmete kogunemine ning kaasasündinud immuunvastuste, näiteks põletikuliste reaktsioonide, hüperaktiveerumine aitavad kaasa mõlemale protsessile [120]. Seetõttu on nende taastamiseks ülioluline mõista rakkude vananemise, ainevahetuse ja põletike koosmõju kronoloogilise vananemise korral ning vanusega seotud ainevahetushaigusi.

T-rakkude ainevahetus

Vaiksed T-rakud kasutavad peamiselt kataboolseid protsesse, samas kui aktiveeritud rakud tuginevad valgu tootmise ja proliferatsiooni toetamiseks anaboolsetele protsessidele. Anaboolsete radade esilekutsumiseks peavad rakud aktiveerima kriitilise seriini/treoniini kinaasi, imetajate rapamütsiini (mTOR) sihtmärgi [121]. Kasvu ja vohamist soodustades reguleerib mTOR ka glükoosi transporti ja glükolüüsi.cistanche tubulosa dosage redditGlükolüüs on üks peamisi energia tootmise teid. Kuigi see ei ole energeetiliselt efektiivne – ühest glükoosimolekulist saab tekitada ainult 2 adenosiintrifosfaadi (ATP) molekuli – genereerib see väga kiiresti energiat, millest on kasu aktiivsetele ja prolifereeruvatele T-rakkudele[122]. Glükoosi töötlemisel tekib ATP, NADH ja püruvaat. Seejärel muudetakse püruvaat laktaadiks ja glükolüüsi korral eksporditakse piimhappena või transporditakse muul viisil mitokondritesse oksüdatiivseks fosforüülimiseks (OXPHOS).

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

OXPHOS on palju tõhusam bioenergeetiline rada, mis toodab igast glükoosimolekulist 36 ATP molekuli [123]. Sel juhul muundatakse püruvaat atsetüül-CoA-ks ja siseneb trikarboksüülhappe tsüklisse (TCA tsükkel), mis on ühendatud elektronide transpordiahelaga (TCA) elektrondoonorite NADH ja FADH2 kaudu. TCA tsüklit saab täiendada aminohapetega ja rasvhapete oksüdatsiooniga. Rasvhapete oksüdatsiooni (FAO) kasutavad peamiselt madala energiavajadusega rakud ja see mängib olulist rolli CD8 mälu ja CD4 pluss Treg arengus [124]. Aktiveeritud T-rakud reguleerivad üles oma glutamiini omastamist ja viivad läbi glutaminolüüsi, et saada -ketoglutaraat, mis siseneb TCA tsüklisse.

Lisaks võivad TCA tsükli metaboliidid reguleerida immuunfunktsioone muul viisil kui energia tootmine. Näiteks toimib atsetüül-CoA histooni atsetüülimise võtmekofaktorina [125]. Aktiveeritud T-rakkudes on atsetüül-CoA vajalik IFNy tootmiseks histooni atsetüülimise kaudu [126]. Atsetüül-CoA aitab kaasa ka mitokondriaalsete valkude atsetüülimisele[127], millel on ulatuslikud funktsionaalsed tagajärjed nii kaasasündinud kui ka adaptiivsetele immuunrakkudele [128].

Vaiksed naiivsed T-rakud katavad oma energiavajadused OXPHOS-iga [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 ja TCR signaalimine on nende metaboolse reguleerimise ja ellujäämise jaoks hädavajalikud [130, 131]. Kui T-rakud on aktiveeritud, tekib efektorfunktsioonide ja biomassi tootmise jaoks kohene energiavajadus. Rakud reguleerivad üles transportereid nagu glükoosi transporter 1 (GLUT1) ja osalevad aeroobses glükolüüsis, soodustades tsütokiinide tootmist selliste radade kaudu nagu fosfoinositiidi 3- kinaasi (PI3K)-AKT-mTOR telg ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas (MAPK) signaalimine[132]. Glükolüütilist lülitit on vaja efektorfunktsioonide jaoks, nt IFNy tootmiseks, kuid see pole proliferatsiooni jaoks hädavajalik[133]. OXPHOS-i saab kasutada ka proliferatsiooni ja ellujäämise eesmärgil. Kuigi aktiveeritud T-rakud sõltuvad funktsionaalselt glükolüüsist, ei ole OXPHOS kindlasti asendamatu: kui OXPHOS-i inhibeeritakse oligomütsiiniga, blokeeritakse T-rakkude aktivatsioon ja proliferatsioon [133].

Kuigi nad toetuvad puhkeolekus OXPHOS-le ja FAO-le, peavad mälu T-rakud reageerima antigeeniga kokkupuutel kiiresti ja tõhusalt. Seetõttu võivad nad lülituda glükolüüsi kiiremini kui naiivsed T-rakud[134]. Selle bioenergeetilise eelisega on seostatud suuremat mitokondriaalset massi ja tugevat mitokondriaalset vaba hingamisvõimet [135, 136]. Lisaks on mitokondriaalne sulandumine mälu T-rakkude arenguks ja toimimiseks hädavajalik [137].

Vananemise mõju T-rakkude ainevahetusele

Suurenenud p38 MAPK aktiivsus on üks vananevate T-rakkude omadusi. P38 inhibeerimine parandab telomeraasi aktiivsust, proliferatsiooni, autofagiat ja mitokondriaalset sobivust mTOR-ist sõltumatul viisil[17]. MAPK inhibeerimine suurendab ka T-rakkude ja antikehade vastuseid gripi vastu vaktsineeritud vanadel hiirtel[138].

PI3K funktsioonivõimendusmutatsioonidega patsientidel on naiivsed T-rakud ammendunud, kuid vananenud efektorrakud on kuhjunud, nagu eakatel inimestel [139]. MTOR-i aktiivsuse pärssimine rapamütsiinraviga taastab nendel patsientidel osaliselt vananeva fenotüübi. Seetõttu soovitatakse T-rakkude vananemise üheks tõukejõuks üliaktiivset PI3K / AKT / mTOR signaaliülekannet.

Vananenud naiivsetel T-rakkudel on suurem mitokondriaalne mass, kuid huvitaval kombel väiksem mitokondriaalne hingamisvõime, mis võib olla tingitud hingamisahela geenide transkriptsioonilisest allareguleerimisest [140]. Veelgi enam, ühe süsiniku metabolismi ensüümid on vananenud naiivsetes T-rakkudes puudulikud ning täiendamine formiaadi ja glütsiiniga, ühe süsiniku metabolismi metaboliitidega, parandab rakkude ellujäämist ja aktiveerimist [14].

Autofagia on oluline T-rakkude mälu genereerimiseks ja autofagia esilekutsumine spermidiini poolt parandab CD8 pluss T-rakkude vastuseid gripivaktsiini vastu eakatel hiirtel [142]. Eakate CD4 pluss mälu T-rakud näitavad ülesreguleeritud oksüdatiivset fosforüülimist, reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist ja rasvhapete oksüdatsiooni [143].bioflavonoididSamuti on neil nooremate rakkudega võrreldes kõrgem NAD-sõltuva deatsetülaasi Sirtuin 1 (SIRT1) ekspressioon. SIRT1 ja AMPK, kaks olulist toitainetundlikku molekuli ja mTOR-i negatiivsed regulaatorid, mõjutavad üksteist positiivselt [144]. Vastupidiselt CD4 pluss mälurakkudele on vananemisega seotud lõplikult diferentseerunud mälu CD8 pluss CD28-T-rakkudel kõrge glükolüütiline võime, mis on seotud nende allareguleeritud SIRTI ekspressiooniga [145].

CD8 pluss TEMRA rakkudel on suurem glükolüüsi ja glutaminolüüsiga seotud geenide ekspressioon ning suurem ATP kogum võrreldes naiivsete ja EM-rakkudega[146]. Vaatamata ülesreguleeritud glükolüütilisele transkriptsioonile TEMRA rakkudes on basaalglükolüüsi tasemed sarnased naiivsete ja EM-rakkudega. Sarnaselt EM-rakkudega võivad TEMRA rakud aktiveerimisel kiiresti suurendada glükolüüsi ja OXPHOS-i [146]. Funktsiooni poolest on TEMRA rakud võimelised tsütotoksilisuseks ja tsütokiinide tootmiseks, hoolimata nende vananevast seisundist ja kahjustatud mitokondriaalsest funktsioonist [17, 36].

Pikaajaline CMV-nakkus, mis teadaolevalt soodustab immunosestsentsi, muudab ka T-rakkude ainevahetust, suurendades glükoosi omastamist, soodustades glükolüüsi, restruktureerides lipiidiparvesid ja häirides kolesterooli metabolismi [147, 148]. Lisaks krooniline põletik, mis on tingitud elukestvast CMV-st. infektsioon häirib pankrease rakke ja suurendab eakatel II tüüpi diabeedi riski [149].

B-rakkude ainevahetus

T-rakke reguleerivad metaboolsed rajad on samuti olulised B-rakkude funktsiooni jaoks, kuigi B-rakkude metabolismi pole palju uuritud. Kui B-rakk aktiveeritakse antigeeni tuvastamisel BCR-i ja T-raku abiga, aktiveerib see PI3K/AKT/mTOR signaaliülekande [150]. Nii nagu aktiveeritud T-rakud, vajavad ka aktiveeritud B-rakud biomassi suurendamiseks ja paljunemiseks kiiret energiatootmist. Selle tulemusena suureneb glükoosi ja glutamiini omastamine koos hapnikutarbimise, OXPHOS-i ja mitokondriaalse remodelleerumisega [151]. B-rakkude kasvu ja funktsioneerimise kriitilisteks bioenergeetiliseks rajaks on pakutud OXPHOS-i ja TCA tsükli glutamiiniga täitmist, samas kui glükoos oli asendamatu [152].

Uuring näitas, et aktiveeritud B-rakkudel on rohkem mitokondreid, kuid sarnane kogus mitokondriaalset DNA-d, mis näitab, et aktiveerimisel toimub naiivsete B-rakkude mitokondrite lõhustumine mitme nukleoidiga, mitte mitokondriaalse replikatsiooniga [152]. Teine uuring näitas, et mitokondriaalne remodelleerimine ja ROS-i tasemed määravad aktiveeritud B-rakkude saatuse. Suurenenud mitokondriaalse massi ja aktiveerimisel kõrgema ROS-i tasemega rakud on ette nähtud klassivahetuse rekombinatsiooniks, samas kui vähenenud mitokondriaalse massiga rakud läbivad plasmarakkude diferentseerumise [153].

GC-des aktiveeritud B-rakkude energiavajadus muutub sageli [154].kui palju tsistanši võttaHüpoksilises valgustsoonis tarbivad rakud vähem hapnikku ja on glükolüütilisemad. mTORC1 ei ole siin glükolüüsi reguleerimiseks vajalik, kuid see on koos c-Myc-ga kriitilise tähtsusega rakkude positiivseks selektsiooniks ja pimedasse tsooni migreerumiseks. proliferatsiooni ja somaatilise hüpermutatsiooni jaoks [155,156].

Cistanche on vananemisvastane toime

GC küpsemisel, kui rakk diferentseerub mälu B-rakkudeks, muutub metaboolne seisund domineeriva OXPHOS-iga vaiksemaks. Siiski on mTORC1 kiire taasaktiveerimine ja glükolüüs võimalik hilisemaks diferentseerumiseks antikehi tootvateks plasmablastideks[157]. Lisaks on mälu B-rakkudel kõrge basaalautofagia, mis on oluline nende ellujäämiseks kuni antigeeniga kohtumiseni [158, 159].

GC-d väljastavad ka kauakestvaid plasmarakke, mis võivad toota tuhandeid antikehi sekundis. See on loomulikult väga energianõudlik. mTORC1 on oluline plasmarakkude genereerimiseks ja antikehade sünteesiks [160]. Plasmarakkudes on kõrge glükoosi omastamise tase, kuid suurem osa glükoosist kasutatakse valgu glükosüülimiseks [161]. Siiski halvenes plasmarakkude ellujäämine ja antikehade tootmine, kui glükoosi transporter Glute kustutati [162]. Samuti on plasmarakkude pikaajaliseks säilitamiseks kriitiline püruvaadi mitokondriaalne import, mida saadakse glükolüüsi teel [161].

Lõpuks on kudedes elavad B1 B-rakud glükolüüsis ja OXPHOS-is aktiivsemad kui teised B-rakud, klassikalised antikehi tootvad ja mälu B-rakud. Lisaks on autofagia kriitilise tähtsusega B1-rakkude mitokondriaalseks funktsiooniks ja iseeneslikuks uuenemiseks [163].

Vananemise mõju B-rakkude ainevahetusele

Vähem on kirjandust selle kohta, kuidas B-rakkude metabolismi reguleeritakse ja mõjud organismide vananedes toimivad. Uuring näitas, et ealiste isikute antikehi sekreteerivatel B-rakkudel oli madalam SIRTI ekspressioon ja kõrgemad SIRT1 tasemed olid seotud parema antikeha vastusega mitmele gripiviiruse tüvele [164]. Samuti oli eakate naiivsetel ja aktiveeritud B-rakkudel veidi väiksem glükolüütiline võime ja OXPHOS-i vähenemine silmatorkavam. Hiirtel oli vanadel B-rakkudel sarnane glükolüüsi ja OXPHOS-i määr kui nende noortel kolleegidel, kuid nad ei suutnud stimuleerimisel OXPHOS-i veelgi suurendada[165]. ]. Kuid rakud suutsid oma energiavajaduse rahuldamiseks glükolüüsi üles reguleerida.

Leptiin, adipotsüütide poolt eritatav põletikueelne hormoon, on rasvunud inimeste vereringes suurem [166]. Mitterasvunud inimeste seas on leptiini kontsentratsioon eakatel silmatorkavalt kõrgem [167]. Leptiini arvukus seerumis on samuti positiivselt seotud nõrkusega[168]. Pärast leptiiniga kokkupuudet on noorte kõhnade indiviidide B-rakkudel transkriptsiooniprofiili ja antikehade sekretsiooni osas sarnane profiil nagu vanemate kõhnade ja noorte rasvunud inimeste B-rakud[167]. Leptiin vähendab ka gripispetsiifiliste antikehade tootmist B-rakkudest in vitro. On teada, et rasvumine kahjustab B-rakkude vastuseid vaktsineerimisele ja uuringud näitavad, et leptiin võib selle eest osaliselt vastutada [169].

Lisaks moduleerib antikehade transkriptsioonijärgne glükosüülimine nende funktsiooni ja muutunud glükosüülimismustreid on seostatud vananemisega [170, 171]. 4-Galaktosüültransferaasi aktiivsus suureneb koos vanusega [172], millel on funktsionaalsed tagajärjed, kuigi seda pole veel uuritud.

Ainevahetus treenitud immuunsuses

Metaboolne ümberprogrammeerimine on koos kromatiini ümberkujundamisega üks peamisi mehhanisme, mis on treenitud immuunsuse (tuntud ka kui kaasasündinud immuunmälu) aluseks. Tegelikult võivad metaboolsed muutused põhjustada epigeneetilisi muutusi, kuna teatud metaboliidid, nt atsetüül-CoA, võivad reguleerida epigeneetilisi ensüüme[173]. Fumaraat on üks näide TCA metaboliitidest, mis põhjustavad epigeneetilisi muutusi. See võib iseseisvalt esile kutsuda treenitud immuunsuse ja selle akumuleerumine selle protsessi käigus kutsub esile histooni 3 lüsiin 4 trimetüülimise IL-6 ja TNF promootorite juures [104]. See on tingitud fumaraadist, mis inhibeerib lüsiini-spetsiifilise histooni demetülaasi KDM5 aktiivsust.

AKT/mTOR/HIFl rada on kõige kriitilisem rada aeroobse glükolüüsi esilekutsumiseks glükaaniga treenitud monotsüütides[174]. Vastupidiselt glükaani poolt indutseeritud treenitud immuunsusele reguleerib BCG mitte ainult glükolüüsi, vaid ka OXPHOS-i [175]. Glutaminolüüs ja kolesterooli süntees on teised glükaani poolt indutseeritud treenitud immuunsuse olulised metaboolsed teed[104]. Nende radade katkestamine blokeerib need protsessid in vitro ja in vivo. BCG indutseerib ka glutaminolüüsi ja glutamiini kättesaadavus on treenitud vastuse jaoks oluline [175].

Kolesterooli süntees ise ei ole treenitud immuunsuse jaoks oluline, vaid pigem vahepealse mevalonaadi kogunemine. Mevalonaadi tekke blokeerimine pärsib treenitud immuunsust, samas kui mevalonaat üksi võib insuliinitaolise kasvufaktori 1 (IGF1) retseptori ja mTOR-i aktiveerimise kaudu indutseerida monotsüütides treenitud immuunsust [176].mis on cistancheLisaks ei täheldata muutusi glükolüüsi ja mevalonaadi radades mitte ainult monotsüütides, vaid ka HSPC-des [108].

oxLDL, kaasasündinud immuunmälu mittemikroobne indutseerija, reguleerib üles nii glükolüüsi kui ka hapnikutarbimist ning glükoosi kõrge kättesaadavus suurendab veelgi treenitud immuunvastust[103]. Samamoodi kaasneb katehhoolamiinidest põhjustatud treenitud immuunsusega suurenenud glükolüüs ja hapnikutarbimine. Pange tähele, et konkreetne metaboolne ümberlülitamine võib kaasasündinud immuunmälu erinevate indutseerijate puhul erineda. Näiteks ei seostata aldosterooniga stimuleerimist kõrgenenud glükolüüsi ega OXPHOS-iga, vaid see sõltub rasvhapete sünteesist [177].

Siiani ei ole vananemise kontekstis iseloomustatud treenitud immuunvastuseid ja nendega seotud metaboolseid seisundeid. Kuid mitmed käimasolevad suuremahulised uuringud eakate BCG vaktsineerimise kohta annavad peagi valgust BCG-st põhjustatud treenitud immuunsuse mõjule vananenud immuunrakkude metabolismile (NCT04537663, NCT04417335).

Epigeneetiliste muutuste roll immuunmälus

Epigeneetilised muutused hõlmavad histooni modifikatsioone ja DNA metüülimist, mis reguleerivad geeni toimimist. Need modifikatsioonid on dünaamilised ja mõjutavad kõiki rakke ja kudesid kogu elu jooksul. Keskkond ja elustiil, aga ka vananemine võivad põhjustada dramaatilisi epigeneetilisi muutusi. Selle ülevaate jaoks keskendume sellele, kuidas vanusest sõltuvad epigeneetilised modifikatsioonid muudavad kaasasündinud ja adaptiivset immuunmälu.

DNA metüülimine adaptiivses immuunsuses

DNA metüülimine on kõige levinum epigeneetiline modifikatsioon, mis toimub metüülrühma ülekandmisel tsütosiini 5. süsinikule [178]. DNA metüülimine ei viita alati madalamale geeniekspressioonile; metüülimine geenipromootorites on aga üldiselt seotud halva TF-i seondumise ja vähenenud transkriptsiooniga[179]. Bioloogiline sugu, geneetiline taust, keskkonnategurid ja vanus mõjutavad DNA metüülimise profiili [180]. Nende tegurite hulgas on vanusest sõltuv metüülimine väga hästi iseloomustatud. Märkimisväärne on see, et bioloogilise vanuse ennustamiseks töötatakse välja erinevaid matemaatilisi mudeleid, mis põhinevad erinevate kudede või rakkude teatud CpG saitide metüülimise tasemetel [180-182].

Vanuse tõusu seostatakse DNA metülatsioonimärkide järkjärgulise kadumisega [183], kuigi ebanormaalseid hüpermetülatsiooni mustreid on täheldatud ka mõne geenipromootori puhul [184]. Metülatsioonimaastiku muutused on CD28 kaasstimuleeriva valgu kadumine CD4 pluss T-rakkudes on üks hästi iseloomustatud vananemismärke, mis põhjustab T-rakkude aktiveerimise ja diferentseerumise halvenemist. CD28 pluss ja CD28"l T-rakkude metülatsiooniprofiilide võrdlus näitas 296 erinevalt metüleeritud geeni, mis olid seotud kehva TCR-i signaaliülekande ja tsütotoksilise vastusega[194]. Lisaks oli põletikulise aktivatsiooniga seotud geenide ekspressioon kõrgem CD28nul T-rakkudes, mis viitab et nendel rakkudel on kõrgem aktivatsioonieelne seisund.. Teises uuringus teatati, et suurenenud metüülimine CD4 pluss T-rakkude BACH2 lookuses keskmises ja vanemas vanuserühmas põhjustab madalamat BACH2 ekspressiooni [195].BACH2-l on immuunsüsteemi reguleeriv roll. vastuseid, moduleerides CD4 pluss T-rakkude diferentseerumist ja kontrollides põletikku [196] Üldiselt aitavad muutused DNA metülatsioonimustrites kaasa CD4 pluss T-rakkude põletikulisemaks muutumisele eakatel.

Mõned uuringud valgustasid B-rakkude DNA metüülimisprofiili aktiveerimise ja haiguste ajal [197-200]; Siiski ei ole veel teada, kas B-rakke mõjutavad vanusest sõltuvad metüülimise muutused.

Histooni modifikatsioonid adaptiivses immuunsuses

N-terminaalsed histooni sabad on translatsioonijärgsete ensümaatiliste modifikatsioonide, sealhulgas atsetüülimise, metüülimise, fosforüülimise, ubikvitüülimise ja sumoüülimise sihtmärgid [201]; see ülevaade keskendub aga metüülimisele ja atsetüülimisele, mis on kõige paremini iseloomustatud muutused, mis reguleerivad histooni struktuuri. Metüülrühmad lisatakse histooni metüültransferaaside abil ja eemaldatakse histooni demetülaaside abil [202]. Histooni 3 lüsiinide 4 (H3K4me3), histooni 3 lüsiini 36 (H3K36) ja histooni 3 lüsiini 79 (H3K79) trimetüülimine on seotud avatud ja aktiivselt transkribeeritud piirkondadega [203]. Teisest küljest on histooni 3 lüsiin 9 (H3K9me), histooni 3 lüsiin 27 (H3K27me) ja histooni 4 lüsiin 20 (H4K20me) monometüülimine seotud suletud ja inaktiivsete kromatiini piirkondadega. Lisaks on histooni atsetüülimine seotud kromatiini lõdvenenud struktuuri ja suurenenud geeni transkriptsiooniga [204]. Histooni atsetüültransferaasid katalüüsivad lüsiini atsetüülimist, samas kui histooni deatsetülaasid (HDAC) pööravad modifikatsiooni ümber [205]. Histoonide translatsioonijärgsed modifikatsioonid ei mõjuta mitte ainult geenide ligipääsetavust ja transkriptsiooni, vaid moduleerivad ka alternatiivset splaissimist, DNA replikatsiooni ja parandamist [206]. Histoonid ja epigeneetilised märgid histoonidel läbivad vananemisega üleminekuid. Vanade hiirte HSC-del on rohkem H3K4me3 ja H3K27me3 piike kui noortel HSC-del [186]. Lisaks vähenes H3K27me3 tõttu vanades HSC-des FLT3, ühe CLP-de regulaatori ekspressioon, mis viitab seosele halva lümfoidse diferentseerumisvõime vahel. HSC-dest eakatel. Noorte ja vanade monosügootsete kaksikutega läbiviidud ulatuslik uuring näitas, et kromatiini muutused vananemise ajal ei ole pärilikud [207]. Lisaks on histooni modifikatsiooniprofiilid noortel inimestel teatud määral homogeensed ja eakatel isikutel heterogeensed. Histooni modifikatsioonide heterogeensust täheldati üksikisikute ja ka rakutüüpide vahel eakatel.

Epigeneetilised muutused on eakate CD8 pluss T-rakkudes täheldatud peamiste defektide üks peamisi põhjuseid. T-rakkude signaaliülekandega seotud geenide enhanser- ja promootorpiirkondades täheldatakse eakatel võrreldes noortega suletud kromatiinipiirkondi [208]. Lisaks on -7R mälu-CD8 pluss T-rakkudes üks peamisi geene, mis on seotud mitme suletud kromatiini piigiga vanuritel. Kuna IL-7 tagab homöostaasi ning T- ja B-rakkude säilimise, võib eakate inimeste halb IL-7 signaaliülekanne olla nõrgenenud adaptiivse immuunvastuse põhjuseks [209]. Lisaks on eakate naiivsetel CD8 pluss rakkudel madalam kromatiini kättesaadavus geenipromootorites, mis on seotud tuuma hingamisfaktori 1 (NRF1) halva seondumisega[140]. Arvestades NRF1 rolli oksüdatiivses fosforüülimises, võib vähenenud kromatiini aktiivsus osaliselt seletada CD8 T-rakkude metabolismi halvenemist eakatel [210]. Uuringu teised olulised järeldused on see, et avatud kromatiini piirkonnad on seotud mälurakkude profiiliga ja promootorite juurdepääsetavus on eakatel inimestel vähenenud.

Nagu DNA metüülimise osas mainitud, täheldatakse CD4 pluss T-rakkudes vanusega seotud BACH2 ekspressiooni vähenemist. Teine mehhanism, mis viib madalama BACH2 geeni transkriptsioonini, on tingitud Menini puudulikkusest, mida täheldati immuunsüsteemi vananemise ajal [211]. Meniin indutseerib BACH2 ekspressiooni, seondudes selle lookusega ja säilitades histooni atsetüülimise. Menini vähenenud seondumine BACH2 lookusega ja seejärel vähenenud BACH2 ekspressioon soodustab CD4 pluss T-rakkude immunosestsentsi. Uuring, milles uuriti B-rakkude prekursorite epigeneetilisi muutusi vanadel ja noortel hiirtel, seostas neid muutusi geeniekspressioonidega [212]. See näitas, et vananenud pre-B-rakkudel on insuliiniretseptori substraadi 1 (IRSI) promootorsaidil H3K4me3 kadu, mis on seotud madalama transkriptsiooniga. Kuna insuliini signaaliülekanne on vajalik B-rakkude arenguks luuüdis[213], võib insuliini kasvufaktori (IGF) signaalide vähenemine põhjustada B-rakkude arengu defekte.

Epigeneetiline ümberprogrammeerimine kui treenitud immuunsuse tunnus

Selge epigeneetiline profiil reguleerib treenitud immuunvastuseid pärast esimest solvamist. Teatud infektsioonide või stimulatsioonide tulemusena läbivad praimitud rakud epigeneetilise ümberprogrammeerimise, mis võimaldab neil paremini reageerida heteroloogsele infektsioonile, hõlbustades põletiku ja ainevahetusega seotud geenide transkriptsiooni [106].

H3K4me3 on esimene iseloomulik epigeneetiline märk monotsüütides pärast glükaaniga töötlemist [91]. Täiendav analüüs näitas, et H3K4me3 piigid on rikastatud TNF, IL6, IL18, DESTINY ja MYD88 geenide promootorsaitides, mis näitab, et geenide transkriptsioonid on nendes piirkondades aktiivsemad. Lisaks on suurenenud H3K27ac hästi iseloomustatud histooni märk treenitud rakkudes, soodustades glükolüüsi ja PI3K/AKT raja aktiveerimist [174, 214]. Lisaks H3K4me3 ja H3K27ac rikastamisele leiti tsütokiinide tootmise ja glükolüüsiga seotud geenide promootorites H3K9me3 vähenemist[175]. Kuna H3K9me3 on repressiivne märk, viitab vähenenud trimetüülimine avatud kromatiini piirkondade olemasolule. Need uuringud näitavad, et treenitud immuunvastuseid moduleerivad epigeneetilised modifikatsioonid, mis hõlbustavad tsütokiinide tõhustatud vastuseid ja spetsiifilisi metaboolseid muutusi. Treenitud rakkudel on ühine epigeneetiline profiil; aga erinevad stiimulid võivad põhjustada väiksemaid unikaalseid epigeneetilisi muutusi.

Infektsioonid ja teatud stimulatsioonid jätavad jäljed kaasasündinud immuunrakkude DNA metülatsiooniprofiilile ja histoonidele [215]. Uuringud näitavad DNA metüülimise rolli mükobakteritevastases vastuses pärast BCG vaktsineerimist, eristades reageerijaid mittereageerivatest [216, 217]. BCG vaktsineerimisele reageerijaid iseloomustas vähenenud DNA metüülimine põletikuliste geenide promootorites [216]. Siiski uuritakse, kas DNA (de) metüülimine mängib otsest rolli mittespetsiifiliste kaitsereaktsioonide kujunemisel.

Nagu täiskasvanutelgi, moduleerivad eakatel treenitud immuunsust histooni modifikatsioonid. Giamarellos-Bourboulis ja tema kolleegid näitasid hiljuti, et BCG vaktsineerimisel eakate suurenenud tsütokiinide tootmisega kaasnes H3K27 atsetüülimine TNF ja IL6 geenide promootorpiirkondades [113]. Täiendavad uuringud on siiski õigustatud, et võrrelda epigeneetilisi erinevusi pärast kaasasündinud immuunmälu arengut täiskasvanute ja vanemate inimeste vahel ning uurida, kuidas vananemine mõjutab epigeneetilisi märke treenitud immuunsuse kontekstis.

Soolestiku mikrobiota, mis moduleerib immuunmälu

Vananemine põhjustab muutusi kogu inimkehas ja triljonitele seal elavatele mikroobidele pole erandeid. Soolestiku mikrobiota koostis ja mitmekesisus muutuvad imikueas dünaamiliselt, jäävad täiskasvanueas suhteliselt stabiilseks ja hakkavad vananedes vähenema [218].

Mikrobioota ja adaptiivse immuunsüsteemi koostoimed

Soolestiku mikrobiotal on oluline roll adaptiivse immuunsüsteemi harimisel, kutsudes esile teatud taseme immuunvastuse ja reguleerides põletikku. Näiteks Bacteroides fragilis, mis on soolestikus kommensaal, suurendab ja reguleerib CD4 pluss T-rakkude diferentseerumist T-abistajateks 1 (Th1) ja Th2[219]. Soolebakterite ja TGF juuresolekul muutuvad naiivsed CD4 pluss T-rakud Tregideks, IL-10 tootmine immuunhomöostaasi säilitamiseks. Teisest küljest indutseerivad soolestiku lümfoidsete folliikulite Treg- ja Th17-rakud B-rakkude klassi vahetust, mille tulemuseks on IgA sekretsioon [220, 221]. Mikrobiootaga seotud IgA, IgM ja IgG sekretsioon B-rakkudest toimub ka TLR-i signaalide aktiveerimise kaudu ilma T-rakkude abita [22].

Adaptiivne immuunsüsteem võib piirata põletikulist vastust kommensaalsete soolestiku mikroobide vastu, mida vahendab kaasasündinud immuunsüsteem. B-rakkude poolt toodetud IgA-d selgitatakse kui osa jätkusuutlikust peremees-mikroobi interaktsioonist, mis kontrollib põletikulist vastust kasulike mikroorganismide vastu [223]. Pealegi ekspresseerivad soolestiku Treg-rakud TCR-e soole antigeenide jaoks, nagu metaboolsed tooted ja kommensaalid, samas kui teised kehas olevad Tregi-rakud ekspresseerivad omaantigeenide TCR-e [224]. Sel viisil pärsivad soolestiku Treg-rakud immuunvastuseid soole antigeenide vastu ja mängivad immuunregulaatorit. rolli sisikonnas.

Seda, kuidas mikrobiota silmatorkavalt kujundab adaptiivse immuunsüsteemi arengut, demonstreeriti ka iduvabadel hiirtel: mikroobiliikide vähesust soolestikus iseloomustavad sekundaarse lümfoidkoe arengu defektid [225] ja vähene IgA tootmine[226] ning vähenenud Th17. rakud ja Tregid [227]. Tuleb märkida, et soolestikus mikroobiliikide poolt toodetud lühikese ahelaga rasvhapped (SCFA-d) aitavad oluliselt kaasa immuunsüsteemi arengule ja reaktsioonidele [228].

Terve soolestiku mikrobiota koostis on oluline inimeste kaitsmisel haiguste eest. Näiteks IL-10 sekreteerivad IgA pluss plasmarakud ja soolestikust pärinevad plasmablastid annavad resistentsuse hiirtel indutseeritud eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi suhtes [229]. Teises uuringus teatati, et soolestiku mikrobiota kaitseb S.pneumoniae ja K. pneumoniae põhjustatud hingamisteede infektsioonide eest, kutsudes esile GM-CSF ja IL-17A sekretsiooni [230].

Düsbioosi roll vananemisel

Soole düsbioosi, mikroobiliikide tasakaalustamatuse esinemissagedus suureneb koos vanusega ja seda seostatakse paljude terviseprobleemidega [231]. Siiski on ebaselge, kas immuunrakkude rakulised ja molekulaarsed muutused vananemise ajal mõjutavad soolestiku mikrobiota koostist ja toimimist või põhjustab vanusega seotud düsbioos puudulikke immuunvastuseid. On tõenäoline, et mõlemad on samaaegselt tõesed, kuid selle küsimuse lahendamiseks on vaja paremini mõista soolestiku mikrobiota ja immuunsüsteemi koostoimeid.

Inimeste vananedes asendub teatud kasulike bakteriliikide, nagu Bifidobacterium, arvu vähenemine patogeensete liikide, st Enterobacteriaceae [232] kasvuga. Firmicutes'i vähenemist ja proteobakterite arvu suurenemist on teatatud ka vanematel inimestel [233]. Lisaks on soolestiku düsbioos seotud mitmete vanusega seotud haigustega, sealhulgas rasvumine [234], 2. tüüpi diabeet [235], Alzheimeri tõbi [236] ja suurenenud infektsioonide esinemissagedus [237-239]. Vähktõve tekkerisk on kõrgem ka eakatel düsbioosiga seotud kroonilise põletiku, vananevate ja uinuvate kasvajarakkude nõrgenenud fagotsütoosi ning kasvajaspetsiifiliste CD8 pluss T-rakkude aktiveerimise tõttu [240].

Samuti arvati, et düsbioos on vanemate inimeste erinevate vanusega seotud patoloogiate ja enneaegse surma peamine põhjus, põhjustades liigset põletikku ja mitmeid tüsistusi, sealhulgas lekkiv sool ja seedetrakti funktsioonide vähenemine [228]. Kooskõlas sellega on mikroobiliikide konkreetne koostis ja mitmekesisus korrelatsioonis eakate tervise, vormisoleku ja suurenenud elulemusega [241,242]. Hiljutine uuring näitas, et tervetel eakatel on mikrobiota koostises eriline triiv, samas kui nõrkade eakate puhul see triiv puudub [242]. Lisaks korreleerub kõrge Bacteroides'i arvukus vananemise ajal vähenenud ellujäämismääraga 4--aastase jälgimisperioodi jooksul. Veel üks hiljutine 15-aastase jälgimisega töö teatas, et Enterobacteriaceae arvukus oli märkimisväärselt seotud eakate seedetrakti ja hingamisteede põhjustega seotud surmajuhtumitega [243].

Düsbioos võib põhjustada soolebarjääri terviklikkuse defekte, mille tulemuseks on bakteriliikide translokatsioon peremeeskudedesse. Need bakterid tekitavad põletikku neutrofiilide ja diferentseerunud Th17 rakkude värbamise kaudu [244]. Näiteks grampositiivsete patobiontide E.gallinarum'i translokatsioon, mis tuleneb soolebarjääri defektidest, kutsub esile Th17 vastuse ja autoantikehade tootmise [245].

Akkermansia on kasulik kommensaal, mis kaitseb soolebarjääri terviklikkust [228] ning suurendab antikehade ja T-rakkude vastuseid [246]. Akkermansia kadu on seotud insuliiniresistentsusega eakatel ahvilistel ja hiirtel [247. Butüraadi ja Akkermansia arvukuse vähenemine suurendab soolestiku leket, mis omakorda suurendab põletikueelseid reaktsioone.

Inimeste uuring seevastu teatas, et Akker-maania esineb sagedamini eakatel [248]. Lisaks oli Akkermansia märkimisväärselt korrelatsioonis seerumi IgA ja CD8 pluss T-rakkudega ning vanematel inimestel negatiivselt CD4 pluss T-rakkudega. Bacteroidetes, mida esineb eakatel vähem, korreleerusid positiivselt seerumi IgG tasemed ja CD4 pluss T-rakkude arvukus keskmises vanuserühmas. Kokkuvõttes tõstab see uuring esile seose adaptiivse immuunsüsteemi ja soolestiku mikrobiota koostise vahel, kuigi otsene seos nende vahel puudub.

Mikrobioota mõjutab ka haiguse kulgu ja vaktsiinivastust eakatel. Kuigi inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) viirusevastane ravi on edukas ja pikendab patsientide eeldatavat eluiga, põevad vanemad HIV ja inimesed kaasuvaid haigusi rohkem kui eakad HV-d. HIV pluss eakatel inimestel on vähem CD4 pluss T-rakke ja rohkem CD8 pluss T-rakke kui HIV-i inimestel, kes on vanemad kui 55[249]. Lisaks on Prevotella arvukus soolestikus oluliselt suurem isikutel, kelle CD4 pluss T-rakkude arv on madal. Prevotellat seostati varem südame-veresoonkonna haigustega [250], kuid kuidas see immuunsüsteemiga suhtleb, pole veel selge. Soolestiku mikrobiota vanusest sõltuvad muutused põhjustavad tõenäoliselt vaktsineerimisjärgseid immuunvastuseid [251]. Mõned uuringud teatasid, et probiootilised toidulisandid suurendavad pärast gripivaktsiini eakatel antikehade tiitreid [252-255], samas kui mõned uuringud näitasid, et nende toime on piiratud või puudub üldse [87 256 257]. Tulemuste erinevused võivad olla tingitud mitmest tegurist, sealhulgas proovi suurusest, probiootikumide tüübist ja manustamisviisist. Sellegipoolest näitavad uuringud kindlalt, et mikrobiota tasakaalustamatus põhjustab immuunvastuse häireid ja tervisliku koostise taastamine võib olla kasulik eakate inimeste parema vaktsiinivastuse saavutamiseks.

Kaasasündinud immuunmälu esilekutsumine soolestiku mikrobiota poolt

Adaptiivsete immuunrakkudena suhtlevad kaasasündinud immuunsüsteemi liikmed tihedalt soolestiku mikrobiotaga. Mõned uuringud näitavad, et mikrobiota võib reguleerida immuunmälu arengut, täites või taludes rakke mikroobsete antigeenide ja SCFA-dega. Näiteks -glükaan, seene rakuseina komponent, ja BCG toimivad vastavalt dektiin-1 ja NOD2 signaaliradade kaudu [91 100]. Kuna dektiini-1 ja nodilaadseid retseptoreid (NLR) leidub erinevatel soolestiku rakutüüpidel, sealhulgas mitteimmuunsetes rakkudes, on usutav, et nendel rakkudel tekib immuunmälu tänu nende kokkupuutele soolestiku mikrobioomiga. . Seda väidet toetades näidati, et soolestiku mikrobiotast pärinevad peptidoglükaani fragmendid käivitavad kaasasündinud immuunsüsteemi, soodustades neutrofiilide tapmisvõimet [258].

Lisaks näidati, et soolestiku mikrobiota indutseerib müelopoeesi, et kaitsta hiiri infektsioonide eest [259], sarnaselt müeloidsete eellasrakkude arvu suurenemisele hiirte luuüdis pärast treenitud immuunsuse esilekutsumist glükaani manustamisega[108]. Teised mikrobiootast pärinevad komponendid, nagu lipopolüsahhariid (LPS), flagelliin ja -glükaan, võivad samuti olla võimelised tekitama soolestikus treenitud immuunsust, kuigi stiimulite annus on immuunmälu või taluvusvastuse jaoks kriitiline [260]. Nagu eelnevalt mainitud, vahendab treenitud immuunsust ulatuslik metaboolne ja epigeneetiline programmeerimine. Kommensaalsete soolestiku mikroobide ja mikroobide endi toodetud molekulid ja metaboliidid on võimelised selliseid muutusi esile kutsuma nii kaasasündinud kui ka adaptiivsetes immuunrakkudes [261]. Näiteks vaatamata antimikroobse aktiivsuse suurenemisele on soolestiku mikroobide toodetud butüraadil makrofaagide treenitud immuunsusele vastupidine toime, mis võib tuleneda mTOR aktiivsuse vähenemisest ja HDAC3 inhibeerimisest [262].

Oluline on märkida, et mitteimmuunsed rakud, nt fibroblastid [263], epiteelirakud [264] ja soolestiku stroomarakud (ISC-d) [265], on samuti võimelised moodustama immuunmälu, mis näitab pärast sekundaarset nakatumist suurenenud reageerimisvõimet. Näidati, et ISC-d suudavad sekundaarse seotud või mitteseotud infektsiooni ajal infektsiooni kiiremini eemaldada, mis näitab immuunmälu olemasolu [266]. Seetõttu aitavad mitteimmuunsed rakud kaasa ka soolestiku mikroobide ja immuunsüsteemi vahelisele homöostaasile.

Arvestades tugevat seost soolestiku mikrobiota ja kaasasündinud immuunmälu esilekutsumise vahel, oleks mõeldav oletada, et treenitud immuunvastust võib düsbioos eakatel häirida. Halvasti treenitud immuunvastus võib muuta eakad inimesed infektsioonidele vastuvõtlikumaks, samas kui vastuvõtt on ülevoolav. võib aidata kaasa haiguse patogeneesile. Siiski on vaja rohkem uurida, et mõista, kuidas vanusega seotud muutused mikrobiootas mõjutavad kaasasündinud immuunmälu.

Ristvestlus immuunsüsteemi ja aju vahel

Vananemine põhjustab kesknärvisüsteemi (KNS) palju halvenemist DNA kahjustuse, jääkainete kogunemise, oksüdatiivse stressi, häiritud energia homöostaasi ja funktsiooni halvenemise kaudu [267]. Aju ja ülejäänud KNS ei ole immunoloogiliselt isoleeritud, nagu kunagi arvati: immuunsüsteemi ja kesknärvisüsteemi vahel on ulatuslik ristkõne. Aju homöostaas ja taastumine sõltuvad tugevast immuunsüsteemist [268]. Seetõttu soodustab immuunsüsteemi nõrgenemine vanadusega aju vananemist ja neurodegeneratiivseid haigusi ning süvendab neid.

Kesknärvisüsteemi parenhüümis on resident-immuunrakutüüp mikrogliia, mis pärineb algelistest makrofaagide eellasrakkudest munakollases varases arengujärgus [269]. Mikroglia on terve aju säilitamiseks äärmiselt oluline. Nad teostavad immuunseiret, reageerivad infektsioonidele, korraldavad suhtlust ringleva immuunsüsteemiga, reguleerivad neuroneid ja muid aju rakutüüpe, fagotsüteerivad rakujääke, valesti volditud valke, toksilisi tooteid ja isegi sünapse [270]. Vananemine muudab mikrogliiat ja soodustab vanusega seotud neurodegeneratiivseid haigusi [271]. Nende fagotsüütiline võime väheneb vanuse kasvades ja nad soodustavad kroonilise madala astme põletiku seisundit. Kuna see ülevaade keskendub immuunmälule, ei hakka me mikrogliia üksikasjadesse laskuma, vaid keskendume adaptiivse immuunsuse ja treenitud immuunsuse rollile aju vananemise kontekstis.

Hematoentsefaalbarjäär (BBB) ​​takistab suures osas immuunrakkude infiltratsiooni ajju. Teatud immuunrakutüübid on siiski olemas tserebrospinaalvedelikus (CSF) ja vere-CSF barjääris koroidpõimikus (CP)[272]. CP, mis asub aju vatsakestes, on CSF-i tootv epiteelirakkude võrk, millel on sisseehitatud kapillaarid. T-rakud esinevad CP-s ja nad reguleerivad immuunrakkude liikumist CSF-i IFNy-sõltuva CP epiteeli aktiveerimise kaudu [273].

Immuunrakud aitavad kaasa neuronite ellujäämisele ja neurogeneesile homöostaasi ajal, vigastuse korral või neurodegeneratiivsetes tingimustes [272]. Kesknärvisüsteemi kahjustus kutsub esile kaitsva T-raku vastuse, mis hoiab ära neuronite kadumise [274]. CD4 pluss lümfotsüüdid mängivad selles "neuroprotektiivses immuunsuses" kõige olulisemat rolli.

Neuroprotektiivne T-rakkude immuunsus

CP sisaldab efektor-mälu fenotüübiga CD4 pluss T-rakke, mis tunnevad ära KNS-spetsiifilised eneseantigeenid [275]. Need rakud saavad tsirkulatsioonist signaale vastu võtta epiteeli ja kesknärvisüsteemi kaudu CSF-i kaudu ning korraldada integreeritud reaktsiooni aju homöostaasi säilitamiseks [276]. Astrotsüüdid, rakutüüp, mis aitab säilitada sünapse ja BBB-d, lisaks mitmetele muudele funktsioonidele, omandavad neuroprotektiivse fenotüübi ja vähendavad neuronaalset apoptoosi, kui neid kasvatatakse koos T-rakkudega [277]. Seljaaju vigastuse ajal migreeruvad KNS-spetsiifilised autoreaktiivsed T-rakud vigastuskohta, pärsivad tsüstide moodustumist ja aitavad kaasa aksonite säilimisele [278].

T-raku puudulikkusega hiirtel on eellasrakkude proliferatsioon vähenenud, mis viib uute neuronite arvu vähenemiseni, samas kui neurogenees suureneb transgeensetel hiirtel, kellel on KNS-spetsiifilisi autoreaktiivseid T-rakke [268]. T-rakkudest pärineva tsütokiini IFNy täiendamine võib tugevdada Alzheimeri tõvega vanade hiirte neurogeneesi [279]. Kesknärvisüsteemi-spetsiifilised T-rakud on kriitilised ka ruumilise õppimise ja mälu jaoks. Immuunpuudulikkusega hiirtel on ruumiline mälu kahjustatud, kuid seda saab taastada immuunrakkude taastamisega isegi eakatel hiirtel [280]. Motoorse neuronihaiguse amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) mudelites kiirendab T-rakkude puudulikkus haigust, samas kui taastamine soodustab neuroprotektsiooni ja aeglustab haiguse progresseerumist [281-283]. Siiski tuleb märkida, et T-rakud aitavad Parkinsoni tõve hiiremudelites kaasa dopamiinergiliste neuronite surmale [284].

Üks mehhanism, mille kaudu T-rakud parandavad aju hooldust, on ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) reguleerimine. Tropomüosiini retseptorkinaasi B (TrkB) kaudu toimuv BDNF-i signaaliülekanne mängib laiaulatuslikku rolli, näiteks täiskasvanute neurogeneesis [285], mälu kujunemises. , ja otsimine [286 287] ning seda reguleerivad antidepressantid [288]. BDNF-i tasemed on madalamad T-rakkude puudulikkusega hiirtel [268]. BDNF-i seostatakse depressiivse käitumise ja hiirte immuniseerimisega müeliinist pärineva peptiidiga, luues kesknärvisüsteemi spetsiifilise immuunsuse, taastades BDNF tasemeid, parandades neurogeneesi ja vähendades depressiivset käitumist [289]. Lisaks on hiirte tervislik stressireaktsioon seotud T-rakkude kaubitsemisega ajus ja BDNF tasemega. Stressist põhjustatud ärevat käitumist vähendab ka immuniseerimine müeliinist pärineva peptiidiga [290]. Lisaks neuronitele ja mikrogliiale eritavad T-rakud ise BDNF-i [291].

Samuti on näidatud, et tregid kaitsevad ja aeglustavad haiguse progresseerumist ALS-i korral, vähendades mikrogliia aktivatsiooni [292]. Alzheimeri tõve mudelites suurendab Tregi siirdamine kognitiivseid võimeid ja vähendab amüloidnaastuid [293]. Veelgi enam, madalam Treg/Th17 suhe on korrelatsioonis raskema haigusega patsientidel, kellel on hulgiskleroos, neuroneid mõjutav kurnav autoimmuunhaigus [294].

Kuigi ülemäärane immuunvastus kahjustaks ajufunktsiooni, on T-raku täppis-immuunsus terve aju homöostaasi ja vigastustest taastumise jaoks selgelt ülioluline. Kõiki sellele nähtusele suunatud sekkumisi tuleb hoolikalt kontrollida, et vältida põletikulisi kahjustusi; Kuid arusaam adaptiivse immuunsuse rollist aju tervises avab uusi võimalusi ajukahjustuste või vanusega seotud neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemiseks.

Treenitud immuunsus Microglias

Hiljutised uuringud näitavad, et kaasasündinud immuunmälu saab esile kutsuda mikrogliiarakkudes. Ühes uuringus leiti, et süsteemse LPS-i manustamisel esines mikrogliia epigeneetiline ümberprogrammeerimine vähemalt 6 kuud [295]. Huvitav on see, et kuigi üks LPS-i süstimine kutsus esile treenitud fenotüübi mikrogliias, viis korduv LPS-i süstimine tolerantsuse esilekutsumiseni. Samamoodi leiti, et väikeses annuses TNF-i manustamine kutsub esile mikrogliia treenimise. Alzheimeri tõve hiiremudelis võimendas treenitud immuunsus haigust, samas kui tolerantsus leevendas seda. Hiljutine uuring kinnitas LPS-i indutseeritud treeningu leidmist ja näitas, et süsteemne glükaani manustamine võib esile kutsuda ka treenitud immuunsuse mikrogliia korral [296]. Mikrogliia treenitud fenotüüpi täheldati aga alles kaks päeva pärast praimimist ja 7. päeval seda enam ei esinenud, mis võib viidata püsiva epigeneetilise ümberprogrammeerimise puudumisele. Seetõttu tasub uurida erinevate annuste ja erineva süstimisrežiimiga treenimise tugevust ja püsivust.

Vananev aju

Paljud ajufunktsioonid halvenevad vananedes, mõned hakkavad isegi pärast kolmandat eluaastat halvenema [297]. Kahjustatud funktsioonid hõlmavad töötlemiskiirust, probleemide lahendamist, sujuvat arutlusvõimet, tajumisvõimet, verbaalset sujuvust ja töömälu. Kuid kahjustused ei pruugi olla korrelatsioonis kronoloogilise vanusega. Pigem on see tingitud suurenenud hooldusvajadusest kahjustuste kuhjumise ja immuunsüsteemi suutmatuse tõttu jälgida aju nende vajaduste rahuldamiseks. Loomulikult aitab vananemine eelnevalt käsitletud mehhanismide kaudu kaasa nii immuunsüsteemi nõudlusele kui ka võimetusele.

Vananenud mikrogliadel areneb põletikueelne fenotüüp [298]. Pärast peavigastust või infektsiooni toodavad nad pikema aja jooksul liiga palju põletikku soodustavaid tsütokiine, võrreldes terve noore ajuga[299]. See põletikuline seisund põhjustab inhibeeritud neurogeneesi [300, 301]. Põletikueelne keskkond pärsib ka pikaajalise mälu modulaatoreid, nagu BDNF ja aktiivsusest sõltuvat tsütoskeletiga seotud valku ning põhjustab mäluhäireid [299]. Ringleva BDNF-i tase inimestel väheneb vanusega ja näriliste mudelite puhul on näidatud, et aju tase langeb [302], mis võib kajastada vanusega seotud T-rakkude arvu ja funktsiooni langust.

Vananemist seostatakse ka efektormälu CD8 ja T-rakkude suurenenud värbamisega CP-sse ja ajukelmesse – aju katvatesse membraanidesse [303]. Näidati, et need rakud kahjustavad homöostaasi ajal mikrogliia funktsiooni, kuid suurendavad vigastuse korral põletikueelset tsütokiini tootmist. Lisaks on eakatel inimestel Tregi arv kõrgem; kuid nende rändevõime ja funktsioon on tõenäoliselt kahjustatud, kuna nad ei suuda kontrollida neurodegeneratsiooni. Näiteks on hulgiskleroosiga patsientide Tregidel väiksem immunosupressiivne võime ja nad ei suuda aju sklerootiliste kahjustuste korral ellu jääda [304].

Kroonilise põletiku korral, kuigi kaasasündinud immuunrakud on tavaliselt talutavad, mis põhjustab madalamat tsütokiinide tootmist, omandab mikroglia põletikulisema fenotüübi, mis kiirendab kognitiivset langust [305]. Lisaks täheldati vananenud organismides ringleva TNFa kõrget taset. võib kahjustada ka mikrogliia treenitud immuunsuse esilekutsumist, nagu eespool kirjeldatud. Seetõttu on tasakaalustatud kaasasündinud immuunsus aju tervena hoidmiseks sama oluline kui adaptiivne immuunsus.

Immuunsuse vananemise vastu võitlemine igast küljest

Vananemise aeglustamiseks või tagasipööramiseks tehtud jõupingutusi pole kaugeltki vähe. Enamiku uuringute poolt hinnatud tulemusnäitajad on aga piiratud selles mõttes, et need ei paku mehhaanilist arusaama ega keskendu konkreetsetele protsessidele. Kuid mõned põnevad sekkumised, sealhulgas kalorite piiramine, metformiin ja kehalised harjutused, häirivad vananemist mitmel tasandil, sealhulgas immuunsuse, ainevahetuse, epigeneetika, mikrobioota ja närvisüsteemi (joonis 2). Järgmistes peatükkides käsitletakse

Joonis 2 Paljulubavad vananemisvastased sekkumised, mis on suunatud vananemisprotsessi mitmele tahule. Metformiin aeglustab tüvirakkude vananemist, parandab mitokondrite funktsiooni, hoiab ära telomeeride lühenemise, pöörab tagasi vanusega seotud epigeneetilised modifikatsioonid ning vähendab soolestiku lekkimist ja düsbioosi. Füüsiline harjutus, isegi kui see on alustatud hilises eas, parandab immuunrakkude arvu ja funktsioone, taastab mitokondriaalse metabolismi, hoiab ära rakkude vananemise, takistab kognitiivset langust ja vähendab neurodegeneratiivsete haiguste riski. Resveratrool, mis on saadaval viinamarjades ja punases veinis, toimib antioksüdandina, pikendab erinevate mudelorganismide eluiga, nõrgendab süsteemset põletikku ja aeglustab epigeneetilist vananemist. Kalorite piiramine 20-40 protsendi võrra pikendab ahviliste eluiga ja vähendab igasugust suremust, aeglustab epigeneetilist vananemist, taastab soolestiku mikrobiota ja aeglustab kognitiivset langust. Nende ravimeetoditega jagatud rakulised mehhanismid hõlmavad mTOR / AKT telje piiramist ning AMPK ja SIRT1 aktiveerimist erinevatel viisidel, et lahendada vananemisprobleemi ja üksikasjalikult kirjeldada kõige lootustandvamate vananemisvastaste ravimeetodite mehhanisme.

Metaboolsed sekkumised

Suurema osa inimkonna evolutsioonist oli toitaineid vähe ja nende saamiseks oli vaja palju füüsilist tegevust. Seega arenes inimesed nende tingimustega kohanemiseks. Arvatakse, et meie praegune istuv eluviis koos toitainete üleküllusega põhjustab metaboolsete haiguste, nagu rasvumine, diabeet ja südame-veresoonkonna haigused, suurt levimust [306]. Lisaks on vanus nende seisundite riskitegur, nagu eelnevalt mainitud, ja immunosestsentsil on palju ühist metaboolsete haiguste profiilidega. Seetõttu on metaboolsetele sekkumistele keskendumine mõistlik lähenemisviis vananemise ja ainevahetushäirete samaaegseks lahendamiseks. Kalorite piirang (CR) ja treening, mis viivad meid esivanemate tingimustele lähemale, võtavad selle uurimissuuna juhtpositsiooni.

CR viitab kalorite kogutarbimise vähendamisele 20-40 protsendi võrra. Alates pärmseentest kuni mitteprimaatideni on korduvalt näidatud, et CR pikendab eluiga [307]. Reesusahvidel vähendas CR alates noorest täiskasvanueast vanusega seotud põhjustega seotud suremuse riski kolm korda ja igasugust suremust 1 võrra.{101}{101} {6}} korda [308]. Teises uuringus vähendas CR diabeedi, vähi ja südame-veresoonkonna haiguste esinemissagedust, lükates samal ajal edasi haiguse algust [309]. Kontrastne uuring ei näidanud elulemuse paranemist, kuigi vähi ja diabeedi esinemissagedus vähenes [310].

Randomiseeritud kontrollitud uuringus, milles osales 218 mitterasvunud inimest, vähendas 2-aastane CR-dieet tsirkuleeriva TNF-i taset ja silmatorkavalt kardiometaboolseid riskimarkereid, nagu kolesterool ja triglütseriidid, ilma sekkumisega seotud kõrvaltoimeteta [311]. Siiani pole ühtegi inimuuringut, mis oleks teatanud CR olulisest mõjust pikaealisusele. CR-i lubaduse kinnitamiseks inimestel on vaja suuri ja ulatuslikke uuringuid geneetiliselt mitmekesiste populatsioonidega.

CR-i mitmesugused metaboolsed mõjud hõlmavad mTOR-i ja insuliini signaaliülekande allareguleerimist ning SIRT1 aktiveerimist, millel kõigil on laialdane mõju immuunrakkude funktsioonile [312]. On näidatud, et CR aeglustab T-rakkude vananemist reesusahvidel [313]. Lisaks laiendati CD4t ja CD8 pluss naiivseid T-rakkude kogumeid ning suurendati tüümuse väljundit ja T-rakkude proliferatsiooni, kuid CD8 pluss rakkude IFNy tootmine vähenes pärast CR-i. Kuigi tarbitavate kalorite arvu vähendamine näib muutvat vanusest põhjustatud metaboolseid muutusi ning parandavat tervist ja pikaealisust, on oluline märkida, et mõned närilistega läbiviidud uuringud teatasid eakatel loomadel halvenenud adaptiivsest reaktsioonist ja suurenenud suremusest A-gripi ja Lääne-Niiluse viiruste vastu. pärast CR-i [314 315]. Hiljutine hiirte uuring näitas aga CR-i kaitsvat toimet M.tuberculosis'e infektsiooni vastu. See toime oli seotud metaboolse nihkega, mida iseloomustas mTOR-i inhibeerimine, kuid tõhustatud glükolüüs ja vähenenud FAO koos

suurenenud autofagia [316].mTOR-i inhibiitor rapamütsiin toimis sünergistlikult CR-ga ja suurendas veelgi autofagiat, mis viis M. tuberculosis'e tõhusama inhibeerimiseni.

Sarnaselt CR-ga häirib treening immunosestsentsi. Regulaarselt treenivatel vanematel naistel oli parem NK- ja T-rakkude funktsioonid võrreldes eakohaste väheliikuvate naistega [317]. Naiivsed T-rakkude arv ja tüümuse produktsioon olid füüsiliselt aktiivsetel eakatel sarnased noorte täiskasvanutega kõrgem kui istuvatel inimestel [318]. Neil oli ka madalam tsirkuleeriv IL-6 ja kõrgem IL-7, mis on T-rakkude arenguks hädavajalik. Kuid vananevate CD8 pluss T-rakkude arv ei erinenud rühmade vahel. Pärast 8-nädalast treeningprogrammi ilmnes eakate täiskasvanute immuunrakkudel tugevnenud autofagia ja alareguleeritud NLRP3 põletik [319]. Treening parandas ka mitofaagiat ja mitokondriaalset biogeneesi nii skeletilihasrakkudes kui ka immuunrakkudes, taastades vananemisest tingitud rakkude metaboolse seisundi[320].

Lisaks elustiili sekkumisele uuritakse ka keemilisi ainevahetuse regulaatoreid nende vananemisvastase potentsiaali osas. Metformiin, mida on glükoosisisaldust alandava toime tõttu inimestel ohutult kasutatud üle 60 aasta, nõrgendab vanusega seotud tunnuseid paljude mehhanismide kaudu. Nende hulka kuuluvad AMPK aktiveerimine, mTORCl inhibeerimine, paranenud mitokondriaalne biogenees, insuliini/IGF1 signaaliülekande allareguleerimine ja SIRT1 aktiveerimine [321]. Lisaks aeglustab met-formiin tüvirakkude vananemist ja vähendab telomeeride lühenemist. Üldiselt tundub, et see mõjutab kõiki vananemise tunnuseid. Praegu kavandatakse ulatuslikku kliinilist uuringut enam kui 3000 inimesega vanuses 65-79, et hinnata metformiini vananemisvastast potentsiaali (https://www.afar.org/tame-trial).

Everoliimus, teine ​​mTOR-i inhibiitor, nõrgendas eakate immunosestsentsi ja parandas antikehade vastust gripi vastu vaktsineerimisele [322]. Kuigi enamikku immuunrakkude alamhulka selles uuringus ei muudetud, vähenesid T-rakud, mis olid positiivsed programmeeritud rakusurma valgu 1 (PD-1), mis on kurnatuse marker, suhtes märkimisväärselt. 264 eakaga läbiviidud järeluuring teatas ülesreguleeritud viirusevastasest ekspressioonist, paranenud vastusest gripi vastu vaktsineerimisele ja üldiselt vähem nakatumisi [323]. SIRT1 aktiveerimine on teine ​​​​lähenemine immunosenstsentsiga võitlemiseks. On teada, et see parandab B-rakkude proliferatsiooni ja funktsiooni ning võib seetõttu aidata parandada vanusega vähenevaid antikehareaktsioone [324]. SIRT1 võib moduleerida metaboolseid teid valgu ja histooni deatsetüülimise kaudu [325]. SIRTl sihtmärkide hulka kuuluvad NF-KB, hüpoksiaga indutseeritav faktor 1-alfa (HIFla) ja FOXO transkriptsioonifaktorid. Lisaks võimendab SIRT1 aktiveerimine BCG-indutseeritud treenitud immuunvastust [326]. Hoolimata hiirtel tehtud uuringutest SIRT{16}}aktivaatoritega, mis näitasid vanusega seotud fenotüüpide hilinemist ja eluea pikenemist [327, 328], ei ole tõendeid selle kohta, et SIRTl on inimeste pikaealisusega seotud [329].

Resveratrool, punases veinis leiduv polüfenoolühend, on tugev SIRT1 aktivaator[330]. Samuti on näidatud, et see aktiveerib AMPK, represseerides seega mTOR-i signaalimist[331]. Peale in vitro uuringute ja põletikuliste haiguste mudelite, mis näitavad resveratrooli antioksüdantset ja põletikuvastast toimet[332], näitavad mitmed hiirte uuringud selle viirusevastast võimet[333 334]. Pikaealisuse osas ei suutnud uuringud teatada resveratrooli eluea märkimisväärsest pikenemisest. terved hiired [327 335]. Kuid kõrge kalorsusega dieediga toidetud hiirtel nihutas resveratrool transkriptsiooniprofiili standardtoidetud hiirte oma [336]. Samuti parandas see insuliinitundlikkust ja suurendas ellujäämist. Sarnaseid tulemusi täheldati reesusahvidel kõrge rasvasisaldusega ja kõrge suhkrusisaldusega dieedil [337]. 30-päevane rasvunud meeste lisamine resveratrooliga kutsus esile metaboolsed muutused AMPK-SIRT1 telje kaudu ja vähendas süsteemset põletikku, glükoosi ja triglütseriidide taset[338]. Sarnane uuring aga ei teatanud resveratrooli kasulikest mõjudest [339].

Üldiselt on olemas väga paljutõotavad terapeutilised lähenemisviisid, mis on suunatud immunosestsentsi ja vanusega seotud metaboolsete haiguste aluseks olevatele metaboolsetele radadele. Siiski on vaja suuremahulisi randomiseeritud kontrollkatseid inimestel, et näha, kas need põnevad tähelepanekud ahvilistel ja väiksematel mudelorganismidel on inimlikuks kasutamiseks tõlgitavad.

Epigeneetikat moduleerivad strateegiad

Epigeneetilisi sekkumisi on kasutatud mitmete vanusega seotud haiguste, nt vähi, diabeedi ja Alzheimeri tõve puhul; vaid mõned uuringud on konkreetselt suunatud vanusest sõltuvatele muutustele epigeneetilises struktuuris[340]. Selle asemel toimivad immunogeeni peatamiseks kasutatavad metaboolsed sekkumised ka vanusega seotud epigeneetilist maastikku muutes. Resveratrool, CR ja metformiin on kolm paljulubavat ravivõimalust vanusega seotud DNA metüülimise ja histooni modifikatsioonide ümberkonfigureerimiseks eakatel.

Intrigeeriv uuring näitas, et harknääre regenereerimise tulemuseks oli 25-aasta noorem epigeneetiline vanus [341]. 51–65-aastased osalejad said 1-aastast ravi inimese rekombinantse kasvuhormooni, dehüdroepiandrosterooni (DHEA), mis on steroidhormooni eelkäija, ja metformiiniga. Ravi tõi kaasa funktsionaalse tüümuse massi taastamise, muutused immuunrakkude alamhulkades ja tsütokiinide tootmise, samuti muutusi epigeneetiline profiil, mis oli seotud noorema vanusega.

Reesusahvid, kes puutusid kokku 40-protsendilise kaloripiiranguga, hilinesid vanematel ahvidel leitud metüülimise muutuste ilmnemisega [342]. Kuigi see uuring ei anna otseseid tõendeid pikema eluea kohta, mis on seotud hilinenud metüülimise triiviga, viitab see sellele, et CR-i võiks kasutada vananemisprotsessi aeglustamiseks. Kooskõlas sellega põhjustas hiirte eluea parandamine resveratrooli või CR-ga aeglasema epigeneetilise vananemise [343]. Samuti on näidatud, et elukestev CR hoiab ära vanusega seotud DNA metüülimise muutused ajus, pakkudes neuroprotektsiooni [344].

Mõned uuringud selgitavad, kuidas CR võib epigeneetikat mõjutada. Need mehhanismid hõlmavad histooni atsetüülimise vähenemist, mida vahendab suurenenud SIRTI ekspressioon, kõrgem DNA metüültransferaasi (DNMT) aktiivsus ja spetsiifiliste regulatoorsete geenide, nagu Ras [340], hüpermetüleerimine. Sarnaselt mõjutab metformiin epigeneetilisi märke, aktiveerides SIRT1 ja inhibeerides HDAC-sid [345]. Meile teadaolevalt puuduvad uuringud, mis uuriksid CR mõju vananemisega seotud epigeneetilistele muutustele, mis võib olla tingitud selliste pikaajaliste sekkumiste rakendamise piirangutest inimestele.

Võimalikud ravimeetodid mikrobiotale

Kuna soolestiku mikrobiota reguleerib peremeesorganismi ainevahetust, mõjutavad ainevahetusele suunatud vananemisvastased sekkumised paratamatult soolestiku mikrobiotat. Näiteks lisaks metaboolsetele radadele toimimisele moduleerib metformiin ka soolestiku mikrobiotat. Uuringus, milles uuriti metformiini toimet rasvunud ja eakatel hiirtel, leiti IL-1 ja IL-6 vähenemine munandimanuse rasvas, mis oli seotud muutustega soolestiku mikroobides [346]. Lisaks oli metformiini kasutavatel II tüüpi diabeediga patsientidel soolestikus suurem Akkermansia sisaldus [347], mis oli korrelatsioonis väiksema bakterite translokatsiooni ja düsbioosiriskiga [348]. Kooskõlas sellega vähendas metformiin vanusega seotud soolestiku lekkimist ja lekkimist. põletik hiirtel [349].

Teine ravistrateegia immunogeeni peatamiseks mikrobiota sihtimisega on pro- ja prebiootikumide kasutamine. Probiootikumid on elusaid mikroorganisme sisaldavad toidulisandid, prebiootikumid aga substraadid, mida mikroorganismid saavad oma eluks ära kasutada [350]. Kuigi on vastuolulisi tõendeid, näitavad uuringud, et regulaarne probiootikumide kasutamine võib moduleerida soolestiku mikroobide mitmekesisust ja arvukust, vähendades düsbioosi esinemissagedust [351,352]. Probiootikume seostatakse paranenud immuunvastusega, mis ilmneb suurenenud B- ja T-rakkude arvust, suurenenud NK-rakkude aktiivsusest [353] ja kõrgemast IgA tootmisest gripiviiruse vastu vanematel inimestel [354]. Lisaks aitas probiootikumide lisamine vähendada oportunistlike bakterite Clostridium dif-file kasvu eakate seas[355]. Vastupidiselt neile leidudele ei näidanud 10 randomiseeritud kontrollitud uuringu metaanalüüs probiootikumidel mingit kasulikku mõju põletikuliste tsütokiinide tootmise vähendamisele [356].

Probiootikumide kombinatsioonil prebiootikumidega, st sünbiootikumidega, on samuti kasulik mõju, nagu probiootikumide lisamine. Kahekuuline ravi sünbiootilise valemiga eakatel parandas märkimisväärselt metaboolse sündroomi parameetreid vereringes ja vähendas põletikuliste valkude, nagu TNF ja C-reaktiivne valk [357]. Topeltpimedas 4-nädalases sümbiootilise ravi uuringus teatati bifidobakterite, aktinobakterite, firmikute ja metaboliidi butüraadi suurenemisest ravirühmas võrreldes platseeboga, samas kui proteobakterite ja põletikueelsete tsütokiinide arv oli väiksem [358].

Kalorite piirang võib olla veel üks ravistrateegia kognitiivsete funktsioonide, metaboolsete parameetrite ja soolestiku mikrobiota parandamiseks eakatel. CR aeglustas Alzheimeri tõve hiiremudeli kognitiivset langust, mis on seotud suurenenud bakterioide soolestikus. Vanad hiired, kes said 2 kuu jooksul 30 protsenti vähem kaloreid, näitasid oma mikrobiootas olulisi nihkeid tasakaalustatuma koostise suunas, mis sarnanes noorte hiirte omaga [359]. Elukestev CR kutsus esile ulatuslikumaid muutusi mikrobiotas, vähendas põletikuliste peptiidide kontsentratsiooni ja pikendas hiirte eluiga [360]. Hiljutine uuring näitas aga, et raskekujuline CR, enam kui 50 protsenti, häirib mikrobiota mitmekesisust ja põhjustab patogeensete bakterite C. difficile kasvu [361]. Seega on ülioluline hoolikalt kindlaks määrata CR ulatus ja kestus.

Sekkumised aju vananemiseks

Füüsiline harjutus on suurepärane viis aju tervise edendamiseks. Treening neutraliseerib kognitiivseid häireid, vähendab dementsuse riski, parandab ruumimälu ja suurendab neuroplastilisust [362]. Füüsiline aktiivsus võib nõrgendada riskialleelide mõju mäluhäiretele [363] ja kaitsta Alzheimeri tõve tekke eest [364,365]. Süstemaatiline ülevaade 16 uuringust, milles osales kokku 163 797 osalejat, teatas, et regulaarne treenimine vähendas dementsuse ja Alzheimeri tõve riski vastavalt 28% ja 45% [366]. Tuleb märkida, et treeninguga seotud riski vähenemist täheldati enamikus individuaalsetes uuringutes, sõltumata treeningu sagedusest ja intensiivsusest.

Uuringud näitavad, et treeningu antioksüdantne ja põletikuvastane toime on neuroprotektsiooni potentsiaalsed mehhanismid [367,368]. Treeningu põletikuvastased tagajärjed hõlmavad tsirkuleeriva IL-6 vähenemist, kuid IL-10 ja IL-1RA suurenemist, väiksemat Tregi arvu, põletikuliste monotsüütide arvu suurenemist vereringes ja monotsüütide funktsiooni pärssimist [ 369]. Lisaks on füüsiline harjutus seotud vähenenud vananevate T-rakkude, suurenenud NK-rakkude tsütotoksilisuse ja neutrofiilide fagotsütoosiga ning pikemate telomeeridega leukotsüütides [370]. Lisaks parandas mõõdukas kardiovaskulaarne treening eakatel serokaitset pärast gripivaktsiini [371]. Immuunsuse vananemise aeglustamine piiraks aju vananemist ja kognitiivset langust paranenud immuunseire ja kesknärvisüsteemi parandamise kaudu.

Veelgi enam, isegi üks treeningseanss suurendab BDNF-i taset, mida regulaarne treening suurendab veelgi [372]. Huvitav on see, et treeninguga seotud BDNF-i tõus on meestel rohkem väljendunud kui naistel. Samuti on näidatud, et ketoonkehad indutseerivad BDNF ekspressiooni [373, 374], mis võib aidata kaasa ketogeense dieedi neuroprotektiivsele toimele neuroloogiliste haiguste korral [375].

CR on veel üks sekkumine, mis takistab neuronite kahjustusi. See suurendab BDNF-i ekspressiooni ja neurogeneesi [376], põhjustab energeetilise nihke glükolüüsilt ketoonkehade kasutamisele, kaitseb valgeaine terviklikkust ja parandab hiirte pikaajalist mälu[377]. Rottidel soodustab vahelduvpäevane CR-režiim neuronite resistentsust keemiliselt indutseeritud kahjustuste suhtes [378]. Üks CR-indutseeritud neuroprotektsiooni mehhanism on tõenäoliselt tingitud oksüdatiivse stressi pärssimisest ajus [379,380]. Siiski teatati, et tõsine CR koos kaloritarbimise vähenemisega 50 protsenti põhjustas rottidel depressiivset käitumist [381]. Alzheimeri tõve hiiremudelites suudab CR piirata amüloidnaastude ladestumist[382 383], tõenäoliselt SIRT1 aktiveerimist hõlmava mehhanismi kaudu. [384].

Hoolimata kõikidest positiivsetest tulemustest närilistel, ei ole CR neuroprotektiivne toime ahvilistel kuigi selge, samas kui ulatuslikud inimuuringud puuduvad [385]. Sellegipoolest ei andnud inimestega tehtud väike randomiseeritud kontrollitud uuring kognitiivse funktsiooni olulist paranemist [386]. Teine kliiniline uuring vanemate täiskasvanutega näitas pärast 3-kuulist CR-i paranenud mäluskoori [387]. Mälu paranemist ja paremat funktsionaalset ühenduvust hipokampuses teatati rasvunud naistel, kes järgisid 3-kuulist CR-dieeti [388]. Neuroprotektiivse toime ulatuse mõistmiseks on vaja ulatuslikumaid inimuuringuid CR-ga.

Huvitaval kombel näitas hiljuti, et BCG vaktsineerimine vähendab Alzheimeri ja Parkinsoni tõve riski põievähiga patsientidel, keda raviti BCG immunoteraapiaga, võrreldes ravimata patsientidega [389, 390]. Kusepõievähi ravis manustatakse BCG-d otse põide, mitte tavalisel nahasisesel manustamisviisil. Põnevad tulevased uurimisprojektid oleksid intradermaalse BCG mõju hindamine neurodegeneratiivsetele haigustele ja selle aluseks olevate mehhanismide uurimine, et välja selgitada, kas treenitud immuunsus mängib rolli neuroprotektiivses mõjus. Praegu on käimas kliiniline uuring, milles kasutatakse nahasiseseid BCG süste hilise algusega Alzheimeri tõvega patsientidel (NCT04449926).

Lõppsõna

Bioloogiline vananemine on keeruline protsess, mis hõlmab kõiki organismi süsteeme. Immuunsüsteem on selle keskmes ja suhtleb kõigi teistega. Vananev immuunsüsteem on muu hulgas süüdlane eakate kõrge vastuvõtlikkuses infektsioonidele ning vanusega seotud ainevahetus- ja neurodegeneratiivsetele haigustele. Seetõttu on kaasasündinud ja adaptiivsete immunoloogiliste vastuste parandamine äärmiselt oluline, et vähendada infektsiooniga seotud haigestumust ja suremust ning suurendada vanemate inimeste vaktsiinitundlikkust. Siin tutvustasime ka suurt hulka uuringuid, mis vihjasid immuunmälu uutele rollidele ainevahetuse reguleerimises ja terve kesknärvisüsteemi säilitamises. Vananemisele lähenemine kõikidest nurkadest, kusjuures keskseks sõlmeks on immuunsus, ja vananemisvastaste sekkumiste kavandamine, mis on suunatud vananemisest kõikjale mõjutatud tavalistele mehhanismidele, on mõistlik viis edasiseks uurimiseks. Käitumuslikud sekkumised, nagu kalorite piiramine ja füüsilised harjutused, samuti farmakoloogilised ained, nagu metformiin ja resveratrool, on võimelised reguleerima paljusid vananemise tahke ning andnud paljulubavaid tulemusi loommudelites ja inimestel. Terviklik strateegia on oluline inimestele, kes püüavad elada pikka elu terve soolestiku, funktsionaalse ajuga ja ilma tõsiste infektsioonideta.

Deklaratsioonid

Huvide konflikt Autorid ei deklareeri konkureerivaid huve.

Avatud juurdepääs See artikkel on litsentsitud Creative Commons Attribution 4.0 rahvusvahelise litsentsi alusel, mis lubab kasutamist, jagamist, kohandamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes andmekandjal või vormingus, tingimusel et annate algsele autorile asjakohase tunnustuse. (s) ja allikas, lisage link Creative Commonsi litsentsile ja märkige, kas muudatusi on tehtud. Selles artiklis olevad pildid või muu kolmanda osapoole materjal sisaldub artikli Creative Commonsi litsentsis, kui materjali krediidilimiidil ei ole märgitud teisiti. Kui materjal ei sisaldu artikli Creative Commonsi litsentsis ja teie kavandatud kasutamine ei ole seadusega lubatud või ületab lubatud kasutust, peate hankima loa otse autoriõiguse omanikult. Selle litsentsi koopia vaatamiseks külastage aadressi http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/.

See artikkel on välja võetud ajakirjast Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x