Seistes silmitsi eluohtliku reperfusioonikahjustusega, avavad uuenduslikud insuldiravimid uue raviskeemi!

2019. aasta mais näitas ajalehe The Lancet Neurology avaldatud insuldiandmete ülemaailmne koormus, et 2016. aastal oli maailmas 13,7 miljonit uut insulti, millest 40 protsenti moodustas Hiina, 5,51 miljonit inimest; Kogu maailmas suri insulti 5,50 miljonit inimest. Hiina moodustas 1/3, 1,79 miljonit; insuldist põhjustatud ülemaailmne puude järgi kohandatud eluaasta (DALY) oli 116,4 miljonit ja Hiina moodustas 1/3 (38,62 miljonit aastat)[1,2].

Klõpsake siin, et näha isheemia-reperfusioonikahjustuse eeliseid ja kõrvaltoimeid

On näha, et Hiina on üks maailma kõige raskema insuldikoormaga riike. Väga oluline on rakendada tõhusaid meetmeid insuldi tekke ennetamiseks ning insuldihaigete õigeaegseks ja korrektseks raviks, et vähendada ühiskonna ja perede koormust.

Trombolüütilise ravi kiirus ja ravitoime on oodatust madalam

Seni on kõige ideaalsem isheemilise insuldi ravimeetod endiselt reperfusioonravi ehk ummistunud veresoonte võimalikult kiire avamine ja vereperfusiooni taastamine, et säästa rohkem isheemilist penumbrakude ja parandada neuroloogilist defitsiiti. Reperfusioonravi hõlmab intravenoosset trombolüüsi, arteriaalset trombolüüsi ja endovaskulaarset mehaanilist trombektoomiat [3].

Insuldi reperfusiooni efektiivsus ei ole tegelikkuses siiski optimistlik. Ajavahemiku range piirangu tõttu on Hiinas ägeda isheemilise insuldiga patsientidel intravenoosse trombolüütilise ravi määr väga madal, vaid 2,4 protsenti [4]. Lisaks näitas 1287 ägeda isheemilise insuldiga patsiendi metaanalüüs, et ainult 46 protsenti endovaskulaarset ravi saavatest patsientidest saavutas 90 päeva pärast funktsionaalse iseseisvuse ja ainult 10 protsenti patsientidest taastus normaalseks neuroloogiliseks funktsiooniks [5].

Lisaks on intravenoosse koeplasminogeeni aktivaatori (tPA) standardse sekkumise korral koos endovaskulaarse trombektoomiaga suur hulk patsiente endiselt raske puude all, millega võivad kaasneda sellised tüsistused nagu intrakraniaalne hemorraagia pärast trombolüüsi. Metauuringus analüüsiti 5 edukat insuldi endovaskulaarset ravi ja leiti, et 18,5 protsendil -32,5 protsendil insuldi patsientidest saavutati edukas reperfusioon 3-8 tunni jooksul pärast insuldi algust, kuid neil oli endiselt tõsine puue või puue 90 päeva. Surm saabub [6].

JÄRELDUSED: Isegi endovaskulaarse ravi korral püsivad neuroloogilised kahjustused ägeda isheemilise insuldiga patsientidel. Võimalik põhjus on see, et vabade radikaalide ja põletikuliste tsütokiinide tase tõuseb pärast reperfusiooni järsult, põhjustades närvirakkude apoptoosi, põhjustades isheemilises penumbras ajukoe pöördumatut isheemilist nekroosi, st reperfusioonikahjustuse tekkimist [6,7] .

Uurige reperfusioonikahjustuse mehhanismi, et parandada insuldi ravi edukust

Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse pakkus esmakordselt välja Jennings 1960. aastal. See viitab nähtusele, et ajurakud on pärast ajuisheemiat kahjustatud. Spetsiifilised ilmingud hõlmavad teadvuse häireid, halvatud jäsemete ägenemist, koljusisese rõhu suurenemist, epileptilisi krambid ja roojapidamatus jne [7,8].

Tserebraalne isheemia-reperfusioonikahjustus on keeruline patofüsioloogiline protsess, mis hõlmab mitmeid mehhanisme, sealhulgas vabade radikaalide liigset moodustumist, ergastavate aminohapete toksilist toimet, rakusisest kaltsiumi ülekoormust ja põletikulisi reaktsioone. Need tegurid mõjutavad üksteist, et soodustada neuroloogilisi kahjustusi pärast ajuisheemia-reperfusioonikahjustust [9].

Paljud uuringud on kinnitanud, et põletikuline reaktsioon mängib võtmerolli ajuisheemia-reperfusioonikahjustuses. Pärast reperfusiooni sisenevad neutrofiilid ja teised veres leiduvad põletikulised rakud isheemilisse piirkonda ja eritavad suurel hulgal põletikumediaatoreid, nagu interleukiin ja tuumafaktor-κB jne.

Need ained mängivad olulist rolli kesknärvisüsteemi immuun-põletikulises kaskaadreaktsioonis, võivad soodustada endoteelirakkude rebenemist ja nekroosi endoteelirakkudega adhesiooni kaudu, hävitada hematoentsefaalbarjääri ja süvendada isheemia-reperfusiooni vigastust. ala[11,12].

Lisaks ei osale vabade radikaalide ja oksüdatiivse stressi teke reperfusiooni ajal mitte ainult hematoentsefaalbarjääri vigastuse patofüsioloogilises protsessis, vaid võib veelgi soodustada põletikuliste reaktsioonide teket. Ühest küljest võivad hapniku vabad radikaalid muuta veresoonte kontraktsioonireaktsiooni süsinikdioksiidile, stimuleerida vasodilatatsioonifaktorite vabanemist, soodustada trombotsüütide agregatsiooni, suurendada hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust ja põhjustada närvikahjustusi; teisalt võivad need põhjustada lipiide, valke jne. Peroksüdatsioon viib fosfolipiidide membraanide lagunemiseni ja kahjustab rakumembraanide membraanistruktuuri, põhjustades albumiini ja teiste makromolekulaarsete valkude lekkimist, põhjustades ajuturset ja soodustades põletikulisi reaktsioone[ 9,11].

Üks ravim kahe eesmärgiga, tuues insuldihaigetele uue ravikogemuse

Nagu eespool mainitud, on ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse mehhanism keeruline ja hõlmab mitmeid aspekte. Olulist rolli mängivad reaktiivsete hapnikuliikide suurenenud genereerimine, põletikulised vahendajad ja Ca2 pluss ülekoormus. Seetõttu ei saa ühe raja blokeerimine vigastust tõhusalt pärssida. Viimastel aastatel on üha rohkem teadlasi pööranud oma tähelepanu järk-järgult programmidele, mis võivad blokeerida mitut närvikahjustuse teed.

Tuginedes tõsiasjale, et edaravoon on antioksüdant ja vabade radikaalide püüdja, on suur hulk uuringuid kinnitanud, et see võib parandada ägeda ajuinfarkti funktsionaalset tulemust; ja dex borneoolil on põletikuvastane toime, mis võib pärssida põletikuliste tsütokiinide ekspressiooni, mis võib vähendada apoptoosi, nekroosi; Veelgi enam, need kaks komponenti kaitsevad hematoentsefaalbarjääri ja neil on suur potentsiaal vähendada isheemia-reperfusioonikahjustusi. Seetõttu hindasid mõned teadlased edaravooni ja deksborneooli sünergistlikku terapeutilist toimet mööduva ajuisheemia-reperfusiooni loommudelis [13].

Selle prekliinilise uuringu tulemused näitasid, et kui edaravoon ja dex borneol kombineeriti optimaalses vahekorras 4:1, leevenesid reperfusiooniloomade mudelis närvikahjustused oluliselt ja raviaja aken pikenes 6 tunnini. Lisaks võib nende kahe ravimi kombineeritud kasutamine anda paremaid pikaajalisi mõjusid, sealhulgas elutähtsate näitajate, motoorsete funktsioonide ja ruumilise tunnetuse paranemist.

Need põnevad andmed tugevdasid ka teadlaste otsustavust edasi uurida. Seetõttu tekkisid Edaravone ja Dexborneol kontsentreeritud süstelahus. Simcere Pharmaceuticals segas teaduslikult kaks toimeainet, Edaravone ja Dexborneol, vahekorras 4:1. Need kaks komponenti töötavad koos, Synergistic, ja võivad mängida rolli mitmete mehhanismide suunamisel reperfusioonikahjustuse protsessis, lükates seeläbi edasi vigastuse teket, mis eeldatavasti võidab aega järelraviks ja parandab patsiendi ravitulemust.

Edaravone Dexborneol kontsentreeritud süstelahus on riikliku klassi 1 uuenduslik ravim, mis kiideti Hiinas ametlikult heaks juuli lõpus. Kliinilised uuringud on näidanud, et võrreldes Edaravone'i süstelahusega on Edaravone Dexborneol'i kontsentreeritud lahusel rohkem eeliseid modifitseeritud Rankini skaala (mRS) skoori parandamisel [14]. Tulevikus usutakse, et edaravone dex borneol kontsentreeritud süstelahuse uurimisandmed ja kliinilised kogemused kogunevad jätkuvalt, mis toob insuldihaigetele rohkem kasu.

Epiloog

Insuldihaigete jaoks on õigeaegne ja tõhus ravi pärast haiguse tekkimist väga oluline, et vältida tõsiseid tüsistusi ja tagajärgi. Kuid ajaakna piirangute ja reperfusioonikahjustuse tõttu kasutatakse "kuldstandardi" trombolüütilist ravi Hiinas praegu madalal tasemel ja selle efektiivsus ei vasta ootustele.

Edaravone Dexborneol kontsentreeritud süstelahus on teaduslikult koostatud kahest toimeainest Edaravone ja Dexborneol, mis töötavad koos vabade radikaalide eemaldamiseks ja põletikuvastase toimega. Ravi ajavahemik võib vähendada isheemia-reperfusioonikahjustust, parandada insuldiravi edukust ja võimaldada rohkematel patsientidel normaalselt ühiskonda naasta!

Mis on Cistanche'i isheemia-reperfusiooni ravi mehhanismn vigastus?

Cistanche on traditsiooniline taimne ravim, mida on Hiinas kasutatud sajandeid. See sisaldab mitmeid bioaktiivseid ühendeid, sealhulgas ehhinakosiidi, akteosiidi ja verbaskosiidi, millel on antioksüdantsed, põletikuvastased ja immunomoduleerivad omadused.

Uuringud on näidanud, et Cistanche võib kaitsta isheemia-reperfusioonikahjustuse eest, pärssides oksüdatiivset stressi, põletikku ja apoptoosi. See suurendab antioksüdantsete ensüümide, nagu katalaas, superoksiiddismutaas ja glutatioonperoksüdaas, aktiivsust, vähendades samal ajal reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist ja lipiidide peroksüdatsiooni.

Lisaks võib Cistanche pärssida põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF-, IL-1 ja IL-6, ekspressiooni ning vähendada neutrofiilide ja makrofaagide värbamist vigastuskohta. Immuunvastust moduleerides võib Cistanche ära hoida edasisi koekahjustusi ja soodustada kudede paranemist. Üldiselt avaldab Cistanche oma kasulikku mõju isheemia-reperfusioonikahjustusele mitme mehhanismi kaudu, muutes selle paljutõotavaks kandidaadiks selle seisundi jaoks uute raviainete väljatöötamiseks.

Viide

[1] GBD 2016 insultide koostööpartnerid. Globaalne, piirkondlik ja riiklik insuldikoormus, 1990–2016: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse 2016. aasta uuringu jaoks. Lancet Neurol. Lancet Neurol. 2019 mai;18(5):459-480.

[2] Ülemaailmne insuldiaruanne: Hiinas diagnoositi 2016. aastal insult 5,51 miljonil inimesel, mis moodustab 40 protsenti kogu maailmast, kuid suremus langes oluliselt. Hiina haiguste tõrje ja ennetamise keskus. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Vaskulaarne oklusioon pärast reperfusioonravi ägeda isheemilise insuldi korral [J]. Rahvusvaheline tserebrovaskulaarsete haiguste ajakiri. 2017; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS jt. Insuldi ja insuldi ravi Hiinas: suur koormus, märkimisväärne töökoormus ja riiklik prioriteet[J]. Insult. 2011 detsember;42(12):3651-4.

[5]Goyal M, Menon BK, van Zwam WH jt. Endovaskulaarne trombektoomia pärast suurte veresoonte isheemilist insulti: viie randomiseeritud uuringu üksikute patsientide andmete metaanalüüs[J]. Lancet. 2016, 23. aprill; 387(10029) :1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong jt. Ajuisheemia-reperfusiooni uurimise edenemine koos neuroprotektiivsete ainetega insuldi ravis [J]. Edusammud farmaatsias. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Isheemilise insuldi reperfusioonikahjustuse kliiniline arusaam [J]. Hiina traditsioonilise hiina meditsiini teave. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse uurimise edusammud [J]. Hiina südame-veresoonkonna haiguste uurimise ajakiri. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming jt. Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse järgse põletikulise reaktsiooni protsessi ja mehhanismi uurimine [J]. Hiina tserebrovaskulaarsete haiguste ajakiri. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Barjäärimehhanismid vastsündinu insuldi korral. Eesmised neuroosid. 2014; 8: 359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping jt. Ajuisheemia ja reperfusioonikahjustuse ning selle ennetamise ja ravi mehhanismi uurimise edusammud [J]. Journal of Pharmaceutical Practice. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli jt. Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse mehhanism ja ravi kulg [J]. Hebei Unioni ülikooli ajakiri (Medical Edition). 2014; 16(2): 186-188.

[13]Wu HY, Tang Y, Gao LY jt. Edaravooni ja borneooli sünergiline toime isheemilise insuldi rotimudelis [J]. Eur J Pharmacol. 2014 oktoober 5;740:522-31.

[14] Xu J, Wang Y, Wang A jt. Edaravone Dexborneoli ohutus ja efektiivsus võrreldes edaravooniga ägeda isheemilise insuldiga patsientidel: II faasi, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, mitmeannuseline, aktiivse kontrolliga kliiniline uuring [J]. Insult VascNeurol. 2019, 22. aprill;4(3):109-114.