Mittespetsiifiliste mõjude mõju vaktsiinide testimisele, heakskiitmisele ja reguleerimisele
Sep 08, 2023
Abstraktne
Praegune vaktsiinide testimise ja reguleerimise raamistik loodi enne arusaamist, et vaktsiinidel võib lisaks vaktsiinispetsiifilise haiguse vastasele toimele olla ka "mittespetsiifiline toime", mis mõjutab mitteseotud haiguste riski. Epidemioloogilistest uuringutest kogunev tõendusmaterjal näitab, et vaktsiinid võivad teatud olukordades mõjutada kõigist põhjustest tingitud suremust ja haigestumust viisil, mis ei ole seletatav vaktsiinile suunatud haiguse ennetamisega. Nõrgestatud elusvaktsiine on mõnikord seostatud oodatust suurema suremuse ja haigestumuse vähenemisega. Seevastu mõningaid mitteelusaid vaktsiine on teatud kontekstides seostatud igasuguste põhjuste suremuse ja haigestumuse suurenemisega. Mittespetsiifilised mõjud on naistele sageli suuremad kui meestele. Immunoloogilised uuringud on andnud mitmeid mehhanisme, mis selgitavad, kuidas vaktsiinid võivad moduleerida immuunvastust sõltumatutele patogeenidele, näiteks treenitud kaasasündinud immuunsuse, erakorralise granulopoeesi ja heteroloogse T-rakulise immuunsuse kaudu. Need teadmised viitavad sellele, et vaktsiinide testimise, heakskiitmise ja reguleerimise raamistikku tuleb mittespetsiifiliste mõjude arvessevõtmiseks ajakohastada. Praegu ei tuvastata mittespetsiifilisi mõjusid rutiinselt I–III faasi kliinilistes uuringutes ega litsentsijärgses ohutusjärelevalves. Näiteks Streptococcus pneumoniae nakatumist, mis tekib kuid pärast difteeria-teetanuse-läkaköha vaktsineerimist, ei peeta vaktsineerimise mõjuks, kuigi tõendid näitavad, et see võib juhtuda ka naissoost isikute puhul. Siinkohal pakume arutelu lähtepunktiks välja uue raamistiku, mis arvestab vaktsiinide mittespetsiifilisi mõjusid nii III faasi uuringutes kui ka pärast litsentsimist.
cistanche toidulisandi eelised - suurendavad immuunsust
Võtmepunktid
Olemasolev vaktsiinide testimise, heakskiitmise ja reguleerimise raamistik ei arvesta, et vaktsiinidel on immuunsüsteemile laialdane mõju, mis võib muuta sõltumatute infektsioonide riski. Nüüd on selge, et vaktsiinidel võib olla oluline mittespetsiifiline toime, mis võib mõnikord olla väga kasulik ja mõnikord kahjulik. Praeguses praktikas võib see jääda märkamatuks. Pakume välja vaktsiinide testimise, heakskiitmise ja reguleerimise uue raamistiku koos III faasi katsetega, mis peaksid koguma andmeid kõigi järelkontrolli käigus ilmnevate sümptomite kohta, ja IV faasi uuringutega, mille eesmärk on hinnata vaktsiinide mõju üldisele tervisele.
Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi
Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin
【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Sissejuhatus: vaktsiinide testimise, heakskiitmise ja reguleerimise praegune raamistik
Vaktsiine kirjeldatakse kui bioloogilisi preparaate, mis kutsuvad esile immuunsuse konkreetse patogeeni suhtes, kutsudes esile patogeenspetsiifilisi antikehi tootvaid B-rakke, B-mälurakke, T-mälurakke või rakuliste reaktsioonide kombinatsiooni, mis jätavad patogeeni meelde ja reageerivad. kiiresti pärast nakkushaigust. On hästi teada, et vaktsiinid võivad vaktsineerimisjärgsetel päevadel põhjustada sagedasi, kuid üldiselt kergeid kõrvaltoimeid, nagu valu süstekohal, punetus, valulikkus ja võib-olla palavik või väsimus. Samuti on aktsepteeritud, et vaktsiinid võivad harvadel juhtudel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, mis võivad ilmneda nädalaid kuni kuid pärast vaktsineerimist. Praegune kliinilise testimise ja heakskiitmise protsess põhineb järgmistel üldtunnustatud kontseptsioonidel. I faasi katse ajal saavad väikesed tervete vabatahtlike rühmad kandidaatvaktsiini. II faasis manustatakse vaktsiini isikutele, kelle omadused vastavad neile, kellele uus vaktsiin on mõeldud. III faasis manustatakse vaktsiini tuhandetele osalejatele randomiseeritud ja pimestatud viisil, nii sekkumis- kui ka kontrollrühmaga, kontrollides tõhusust ja ohutust. Tõhusus on tavaliselt esmane eesmärk; ohutus on enamasti teisene eesmärk. Tõhusust hinnatakse tavaliselt vaktsineeritud ja kontrollrühmade võrdlemisel vaktsiinispetsiifilise haiguse esinemise ja/või kliinilise haiguse vastase kaitse korrelatsioonide osas. Puuduvad standardsed protokollid selle kohta, kuidas III faasi katsed peaksid koguma andmeid ohutuse kohta, kuid on olemas mõned juhised [1]. Tavaliselt kogutakse ohutusandmeid ja esitatakse need kahes rühmas. Soovitud kõrvalnähud (AE) on eeldatavad reaktsioonid, nagu valu, punetus ja turse süstekohas, ning need kogutakse tavaliselt kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. "Soovimatud" sündmused on ootamatud sündmused, millest osaleja spontaanselt teatab. Neid kogutakse tavaliselt kuni 4 nädalat pärast viimast annust. Lisaks jälgitakse osalejaid 6 kuu jooksul pärast viimast annust tõsiste kõrvalnähtude (SAE; surmad ja mis tahes põhjusel haiglaravi) ja eelnevalt kindlaksmääratud erilist huvi pakkuvate kõrvaltoimete suhtes. Uusi adjuvante sisaldavate vaktsiinide puhul on soovitatav jälgida vähemalt 12 kuud pärast viimast annust, et oleks võimalik dokumenteerida mis tahes autoimmuunhaigusi või muid immuunvahendatud kõrvaltoimeid [1]. Haruldased kõrvaltoimed ei avaldu tavaliselt kliiniliste uuringute programmides ja isegi kui need ilmnevad, on põhjuslikkuse järeldamiseks tavaliselt liiga vähe juhtumeid. Näiteks kui vaktsiin põhjustas tõsise kõrvaltoime ühel juhul 10,{17}} juhtudest, kuluks 30,000 isikuga uuringusse, et oleks 95% tõenäosus tuvastada isegi üks juhtum [2 ]. Seetõttu on pärast vaktsiini turuletulekut olemas aruandlussüsteem, kus vaktsiini pakkujad ja avalikkus saavad teatada terviseprobleemidest ("litsentsijärgne ohutusjärelevalve"). Kui on kahtlusi vaktsiini tegeliku tõhususe ja ohutuse suhtes, võivad reguleerivad asutused nõuda ka IV faasi uuringu ehk loa saamisjärgse ohutusuuringu läbiviimist [3]. See raamistik on paljude uute vaktsiinide turule toomisel hästi toiminud; vaktsiinid, mis olid tõhusad konkreetse haiguse vastu, mida vaktsiin pidi sihtima ja mille puhul meil on piisav kindlus, et vaktsiini ei seostata sagedaste tõsiste sündmustega, mis muudaksid kasu/riski suhet. Nüüd on aga ilmne, et vaktsiinid võivad mõjutada teiste haiguste riski viisil, mida praeguse raamistiku loomisel ette ei nähtud. Siin teeme ettepaneku, et vaktsiinide testimiseks, heakskiitmiseks ja reguleerimiseks on vaja uut raamistikku. See raamistik hõlmab vaktsiini mõju hindamist muudele infektsioonidele peale sihtinfektsiooni ja üldisele tervisele (nt kõigist põhjustest tingitud suremus, haiglaravi või kõigi põhjustega konsulteerimise määr).
Järgnevalt pakume tausta sellele ettepanekule, mis põhineb vaktsiinide mittespetsiifiliste mõjude avastamisel. Järgnevalt toome välja pakutud raamistiku kontuurid, mis on arutelu lähtepunktiks.
cistanche taime suurendav immuunsüsteem
1.1 Vaktsiinide mittespetsiifiliste mõjude tähelepanekud: epidemioloogilised uuringud
Ajalooliselt on anekdootlikke tõendeid selle kohta, et rõugevaktsiin vähendas mitmete teiste haiguste riski [4]. Bacillus Calmette-Guérini (BCG) vaktsiini kaasleiutaja Calmette märkis, et Pariisis vähenes BCG-ga vaktsineeritud laste suremus 75%, mis on palju rohkem, kui võiks seletada tuberkuloosi ennetamisega; ta oletas, et vaktsiinil võib olla lisakasu, tugevdades üldist resistentsust teiste infektsioonide vastu [5]. 1960. ja 1970. aastatel viis Vene viroloog Vorošilova läbi suuri katsetusi elusate enteroviiruste, sealhulgas suukaudse lastehalvatuse vaktsiiniga, ja leidis, et need vähendavad oluliselt gripi nakatumise riski [6]. 1980. aastatel, kui Taani-Guinea välijaam Ban Dim Health Project alustas süstemaatilise uurimisega rutiinselt kasutatavate lastevaktsiinide üldiste tervisemõjude kohta, sai selgeks, et enamik vaktsiine mõjutas kõigist põhjustest tulenevat suremust ja haigestumust rohkem, kui seda seletatakse vaktsiinide ennetamisega. sihthaigus. Neid mõjusid nimetati vaktsiinide "mittespetsiifilisteks toimeteks" [7]. Ilmnes muster nõrgestatud elusvaktsiinide ja mitteelusvaktsiinide mõjude erinevustega. Nõrgestatud elusvaktsiinidel on laias laastus kasulikud mittespetsiifilised toimed [8], kasulikud mittespetsiifilised toimed, mida täheldatakse siis, kui need on viimati manustatud vaktsiinid. Näiteks Aafrika lastel, kes saavad elusvaktsiine, on kõigist põhjustest tingitud suremus tunduvalt madalam võrreldes lastega, kes ei saa elusvaktsiine, ja erinevust ei seleta vaktsiinipõhisest infektsioonist tingitud suremuse erinevus [8]. Kuna sellistes tingimustes on suremus peamiselt tingitud nakkushaigustest, viitab see sellele, et vaktsiinid vähendavad vastuvõtlikkust mitteseotud infektsioonidele või nende raskusastet ning kus on olnud võimalik kihistada surmapõhjuste järgi, on uuringud näidanud erilist mõju nakkussurmade vastu. 9, 10]. Oodatust madalam igasugune suremus on täheldatud nelja elusvaktsiini puhul: leetrite sisaldav vaktsiin, rõugevaktsiin, BCG vaktsiin ja suukaudne lastehalvatuse vaktsiin [8]. Esialgsed andmed pärinevad vaatlusuuringutest. Juba heakskiidetud vaktsiine on raske randomiseeritud uuringutes testida, kuid mõnes olukorras on olnud võimalik, näiteks randomiseerides lapsed saama vaktsiini erinevas vanuses, võimaldades erapooletut võrdlust ajavahemikus, millal varase rühma ja hiline rühm vaktsineeriti. Sellised randomiseeritud uuringud on suures osas kinnitanud BCG vaktsiini [9, 11], leetrite vaktsiini [12, 13] ja suukaudse lastehalvatuse vaktsiini [14] kasulikke mittespetsiifilisi toimeid. Siiski ei ole leiud alati olnud järjepidevad [15–17], mida tõlgendatakse nii, et need võivad olla tingitud erinevustest vaktsiini tüvedes, mõnel tüvel on tugevam immunoloogiline toime kui teistel[18] või koostoimetest teiste vaktsiinidega, mille sagedus varieerus uuringute vahel. seaded [19]. Seega on mittespetsiifilised mõjud kontekstist sõltuvad [20]. Erinevalt elusvaktsiinidest võivad mõned mitteelusad vaktsiinid, kuigi kaitsevad vaktsiini sihthaiguse eest, teatud kontekstides suurendada teiste infektsioonide riski, eriti naissoost isikutel. Näiteks madala sissetulekuga tingimustes on naissoost isikutel, kes saavad mitteelusat difteeria-teetanuse-läkaköha (DTP) vaktsiini, 1,5–2 korda kõrgem suremus kui naistel, kes ei ole vaktsiini saanud, ja sarnaselt suurenenud risk. suurem kui DTP-ga vaktsineeritud meessoost isikutel [21]. Seda mustrit on täheldatud kuue mitteelusa vaktsiini puhul: [8] DTP vaktsiin, viievalentne vaktsiin [22] (DTP pluss B-hepatiidi ja Haemophilus influenza B-tüüpi vaktsiinid), B-hepatiidi vaktsiin [23], inaktiveeritud poliomüeliidi vaktsiin[24], H1N1 gripivaktsiin [25] ja RTS, S malaaria vaktsiin [26]. See ei ole olnud kõigis uuringutes ühtne [27, 28], nii et mittespetsiifilisi mõjusid, nii positiivseid kui ka negatiivseid, saab muuta – kõige selgemini soo [8, 21], aga ka selliste tegurite nagu muude ravimite manustamine. vaktsiinitüübid [8]. Need mittespetsiifilised toimed on kõige tugevamad, kui antud vaktsiin on kõige värskem vaktsiin. Enamik uuringuid on läbi viidud laste seas, kes saavad tavaliselt sageli vaktsineerimisi, ja seetõttu on vähe uuringuid mittespetsiifiliste toimete kestuse kohta, kui muid vaktsiine ei anta. Kuid mittespetsiifilised toimed näivad kestvat vähemalt 6 kuud [8, 29] ja mõnikord püsivad mitu aastat [30, 31]. Vaktsiinide mittespetsiifilisi toimeid täheldati algselt madala sissetulekuga keskkondades, kus on suur suremus nakkushaigustesse, kuid mittespetsiifilisi mõjusid on teatatud ka mõnes kõrge sissetulekuga keskkonnas tehtud uuringutes, milles hinnati mittesihtotstarbelise nakkushaiguse riski. haiglaravi [32, 33], mis kinnitab, et vaktsiinid võivad mõjutada mitteseotud infektsioonide riski.
Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi
1.2 Vaktsiinide mittespetsiifilise toime aluseks olevad immuunmehhanismid
Toetades epidemioloogiliste uuringute järjekindlaid tähelepanekuid, on immunoloogilised uuringud näidanud vähemalt kolme vaktsiini vahendatud toimet immuunsüsteemile, mis võivad selgitada, kuidas vaktsiin võib mõjutada mitteseotud infektsioonide riski. Esiteks on näidatud, et mitmed vaktsiinid muudavad kaasasündinud immuunrakkude võimet reageerida järgnevatele mitteseotud väljakutsetele, "treenitud kaasasündinud immuunsusele" [34]. BCG-ga vaktsineeritud inimeste monotsüüdid ja looduslikud tapjarakud näitavad põletikueelsete tsütokiinide suurenenud tootmist mitte ainult Mycobacterium tuberculosis'ega (spetsiifiline patogeen), vaid ka nakatamisel mitteseotud patogeenidega, nagu Staphylococcus aureus ja Candida albicans [35]. Seda vahendavad epigeneetilised muutused põletikueelsete tsütokiinide geenide promootorites ja võimendajates. Kliinilised tagajärjed on tõestatud: kui vabatahtlikele anti BCG vaktsiin enne kollapalaviku elusvaktsiiniga nakatamist, vähenes kollapalaviku viiruse hulk vereringes [36]. Samamoodi muutis BCG vaktsiin inimeste eksperimentaalsetes uuringutes eksperimentaalse malaariainfektsiooni kulgu [37]. Hiljutises uuringus kutsus intravesikaalne BCG põievähiga patsientidel esile treenitud immuunsuse ja vähendas hingamisteede infektsioonide riski [38]. Kaasasündinud immuuntreeningut on demonstreeritud elusvaktsiinide, nagu BCG vaktsiin ja rõugevaktsiin [39] ja hiljuti ka adenoviirusel põhinev COVID-19 vaktsiin [40], ning see võib selgitada, miks neil vaktsiinidel on kasulikud mittespetsiifilised omadused. mõjusid. Seevastu on näidatud, et mitmed mitteelusad vaktsiinid (DTP vaktsiin [41, 42], kõhutüüfuse vaktsiin [43] ja mittereplitseeruv rõugevaktsiin [39]) kutsuvad esile kaasasündinud immuuntolerantsuse mitteseotud patogeensete väljakutsete suhtes. Suurenenud kaasasündinud tolerantsus teiste patogeenide suhtes võib selgitada, miks mitteelusad vaktsiinid on seotud suurenenud vastuvõtlikkusega teistele infektsioonidele. Kaasasündinud immuuntreeningut esile kutsuvate elusvaktsiinide ja kaasasündinud tolerantsust esile kutsuvate mitteelusvaktsiinide muster ei ole siiski täiesti ühtlane, sest hiljuti on mõningaid mitteelusvaktsiine, näiteks inaktiveeritud gripivaktsiini seostatud treenitud immuunsuse esilekutsumisega, kuigi need mõjud ilmnevad. oleneb preparaadis sisalduvatest adjuvantidest [44, 45]. Teiseks on näidatud, et vastsündinutele manustatud BCG vaktsiin põhjustab erakorralise granulopoeesi, mis laiendab neutrofiilide säilituskogumeid, vabastades seeläbi neid suuremal hulgal vastusena käimasolevale või järgnevale vaktsiiniväliste patogeenidega nakatumisele [46], mis on usutav selgitus sündides manustatud BCG vaktsiini tugev kaitsev toime kõigist põhjustest põhjustatud suremusele esimesel elukuul [9]. Kolmandaks võivad vaktsiinid indutseerida ristkaitsvaid T-rakke, mis võivad reageerida patogeenidele, mis ei ole vaktsiini patogeeniga seotud. Näiteks inimestel võivad ristreaktiivsed gripiviiruse spetsiifilised CD8+ T-rakud kaasa aidata lümfoproliferatsioonile Epsteini-Barri viirusega seotud nakkusliku mononukleoosi korral [47] Mittespetsiifiliste mõjude sooliste erinevuste aluseks olevad immunoloogilised mehhanismid vaktsiinide kohta ei ole veel täielikult aru saadud, kuid on hästi dokumenteeritud, et meestel ja naistel on erinev immuunvastus patogeeni nakatamisel ning et neil on erinev dünaamika ja kineetika [48, 49]. Seetõttu tuleks eeldada erinevaid soopõhiseid tulemusi [48, 49]. Kuigi uuringuid, mis seovad immunoloogilised mittespetsiifilised toimed kliiniliste heteroloogsete mõjudega, on endiselt vähe, on nüüd selge, et vaktsiinid mõjutavad immuunsüsteemi lisaks vaktsiinispetsiifilise immuunsuse esilekutsumisele ka muudel viisidel. See lisab epidemioloogilistele uuringutele bioloogilist usutavust, mis näitavad, et vaktsiinid võivad mõjutada mitteseotud nakkuste riski. Need uued teadmised nõuavad praeguse vaktsiinide testimise, heakskiitmise ja reguleerimise raamistiku ümberhindamist.
2 Lünkad praeguses praktikas
2.1 Ebapiisav hinnang vaktsiinide mõju kohta mitteseotud nakkushaigustele ning üldsuremusele ja haigestumusele
Praegused III faasi uuringud võivad kõrvaltoimetena hõlmata mitteseotud nakkusi, kuid sellised sündmused oleksid "soovitud" ja neist teavitataks ainult uuringus osaleja või uurija kahtluse korral. Kui jälgimise ajal esinevad sõltumatud infektsioonid põhjustavad surma või haiglaravi, loetakse need SAE-deks, kuid uuringud ei ole tavaliselt volitatud tuvastama olulisi erinevusi SAE-de vahel rühmade vahel. Kui raviviiside vahel esines statistiliselt olulisi erinevusi SAE esinemissageduses, näevad juhised ette, et neid tuleb tõlgendada ettevaatusega, välja arvatud juhul, kui uuring oli kavandatud selliste tulemusnäitajatega seotud eelnevalt kindlaksmääratud hüpoteeside käsitlemiseks [1]. Lisaks on sätestatud, et potentsiaalsete riskide uurimiseks ja kvantifitseerimiseks tuleks arvesse võtta bioloogilist tõenäolisust, et vaktsineerimisega võivad olla seotud SAE-d [1]. Praeguse seisukoha kohaselt on asjakohased vaktsiini põhjustatud mõjud ainult need, mis on patogeenispetsiifilised: kui kahes rühmas esines märkimisväärne erinevus mitteseotud infektsioonide tõttu SAE-de esinemises - kas sekkumise risk on väiksem või suurem kui kontrollrühm – see oleks tõenäoliselt tingitud juhusest, kuna peetakse bioloogiliselt ebatõenäoliseks, et see oli tingitud vaktsiinist. Pärast litsentsi saamist ei tea tervishoiutöötajad ja tavarahvas vähe, et mitteseotud infektsioonid, mis esinevad võib-olla nädalaid kuni kuid pärast vaktsineerimist, võivad olla seotud vaktsineerimisele järgnevate tagajärgedega, mistõttu sellistest sündmustest ei teatata või teatatakse väga vähe. Sellest lähtuvalt on vaktsineerimisprogrammi võimalik kasutusele võtta uus vaktsiin, mis on seotud mõjudega teistele infektsioonidele ning mis tahes põhjusel suremusele ja haigestumusele – positiivsetele või negatiivsetele – ilma neid avastamata. Näiteks kaitses leetrite eest täielikult kõrge tiitriga leetrite vaktsiin (HTMV), mille Maailma Terviseorganisatsioon võttis kasutusele 1989. aastal piirkondades, kus leetritesse nakatumine on kõrge. Selle kasutuselevõtt põhines selle võimel kutsuda esile serokonversiooni ema antikehade juuresolekul ja kõrvaltoimete puudumisel, võrreldes mõnesaja lapsega, kes said standardset leetrite vaktsiini, ja 63 vaktsineerimata lapsega [50]. Kui sõltumatud teadlased uurisid vaktsiini mittespetsiifilisi toimeid randomiseeritud uuringutes, võrreldes HTMV-d standardse leetrite vaktsiiniga, seostati HTMV-d naissoost isikute suremuse kahekordistumisega võrreldes standardse leetrite vaktsiiniga [51]. Vastuseks tühistas Maailma Terviseorganisatsioon HTMV 1992. aastal [52], kui neid leide oli mitu korda korratud. Hiljem tehtud metaanalüüsi tulemused [53] näitasid, et tolleaegse suremuse juures Aafrikas võis HTMV jätkuv kasutamine kaasa tuua kuni 500 000 ülemäärase naise surma aastas Aafrika. Kui sõltumatud teadlased poleks hinnanud HTMV mõju üldisele tervisele, oleks HTMV sissetoomise negatiivne mittespetsiifiline ja surmav mõju naissoost isikutele tõenäoliselt jäänud märkamatuks. Isegi kui oleks täheldatud liigset suremust, oleks vaktsiinimehhanismide praeguse arusaama juures vähe mõelnud võimalusele, et HTMV kasutuselevõtt oleks seotud surmaga lõppevate mittespetsiifiliste mõjudega, kuna vaktsiini peetakse tõhusaks ja ohutuks. Samamoodi ei võimalda praegune praktika tuvastada vaktsiinide kasulikke mittespetsiifilisi toimeid.
2.2 Konteksti sõltumatus versus kontekstist sõltuvus
Paljud uuringud näitavad, et naissoost isikud reageerivad tugevama antikehareaktsiooniga, kuid ka rohkem kõrvaltoimeid kui meessoost isikud [54–57]. Kuigi immuunvastuse tugevus võib erineda olenevalt soost ja muudest teguritest, nagu vanus [55–57] ja geograafiline laiuskraad, eeldab praegune kliiniline praktika suures osas, et vaktsiini toime on kontekstist sõltumatu, st et õigesti rakendatud vaktsiin kutsub esile spetsiifilise kaitse enamikul isikutel. III faasi uuringute eesmärk on sageli kaasata mõlema soo esindajaid, kuid sageli kasutatakse üsna kitsaid kaasamis- ja välistamiskriteeriume. Muud tervisega seotud sekkumised, mis võivad mõjutada immuunsüsteemi, nagu muud vaktsiinid, mis on saadud enne jälgimist või selle ajal, võetakse harva arvesse; Samaaegselt manustatud vaktsiine võib uurida, kuid ainult selleks, et tuvastada, kas esineb häireid immuunvastuse tekkes või vastuvõetamatu reaktogeensus. Nagu sissejuhatuses märgitud, on vaktsiinide mittespetsiifilised toimed seevastu kontekstist olenevalt erinevad [8, 20]. Immuunvastus vaktsiinile ei piirdu spetsiifiliste B- ja T-rakkudega, vaid seda mõjutavad immuunsüsteemi seisund vaktsineerimise ajal, sealhulgas muud sekkumised ja immuunsüsteemi mõjutavad välistegurid. Vaktsinoloogid ei pruugi selliseid koostoimeid arvesse võtta, kuid need on hästi tuntud farmakoloogias, kus tavapärane on otsida koostoimeid näiteks ravimite vahel, mis mõjutavad tsütokroom P450 [58]. Mittespetsiifilised toimed võivad tugevalt sõltuda vaktsineerimise ajutisest järjekorrast [8]. Näiteks pärast leetreid sisaldavat elusvaktsiini manustatud mitteelus DTP-vaktsiin on seotud naissoost isikute suurenenud igasuguste põhjuste suremusega, samas kui leetreid sisaldav vaktsiin pärast DTP-vaktsiini on seotud kõigist põhjustest tingitud suremuse vähenemisega [27 ]. Muud identifitseeritud mõju modifikaatorid hõlmavad sekkumisi, mis mõjutavad immuunsüsteemi, nagu A-vitamiini toidulisandid, ja kaasuvaid haigusi, mis mõjutavad immuunsüsteemi. On näidatud, et A-vitamiini lisamise mõju sõltub rohkem vaktsiinidest, millega seda manustatakse, kui A-vitamiini vaeguse astmest, mis on väga kasulik, kui seda manustatakse elus leetreid sisaldava vaktsiini manustamise ajal, kuid mitte samal ajal. mitteelus DTP vaktsiini kasutamine naistele [59]. Interaktsioonid võivad toimuda ka põlvkondade kaupa. Ema vaktsineerimine vaktsiiniga võib mõjutada tema lapse mittespetsiifilist reaktsiooni vaktsiinile, näiteks on BCG vaktsineerimine oluliselt kasulikum nende naiste lastele, kes olid ise BCG-ga vaktsineeritud, kui BCG-ga vaktsineerimata naiste lastele [60, 61]. Seetõttu on praegusel praktikal kaks olulist puudust: selles ei rõhutata mittespetsiifiliste mõjude süstemaatilist hindamist mitteseotud infektsioonidele ja üldistele tervisemõjudele ning harva arvestatakse mõju muutjaid.
3 Kavandatav uus raamistik
Et tuvastada, kas vaktsiinil on olulised mittespetsiifilised mõjud, millel on tagajärjed üldisele tervisele, pakume välja uue raamistiku vaktsiini testimiseks, heakskiitmiseks ja reguleerimiseks haiguse vastu, mille vastu vaktsiini veel ei ole (tabel 1) [Kui on juba selle haiguse vastu heakskiidetud vaktsiin, võetakse arvesse muid kaalutlusi: nt kas uut vaktsiini ja heakskiidetud vaktsiini tuleks randomiseeritud uuringus vahetult võrrelda; see oleks mõttekas, kui heakskiidetud vaktsiini on juba hinnatud selle mittespetsiifilise toime suhtes].
3.1 III faasi katsed
• Uuringud peaksid hõlmama eeldatavat sihtrühma, nagu juba soovitati, kuid mitte alati järgida [62]. • Kontrollrühmal peaks olema ainult soolalahus, mõni muu neutraalne ravi või mitte sekkuda – mitte mõni muu vaktsiin või adjuvant, millel võib olla mittespetsiifiline toime, mis ei ole seega tõeline kontroll [63]. • Ideaaljuhul tuleks katsed võimaluse korral läbi viia piisavalt suure uuringupopulatsiooniga, et eelnevalt kindlaksmääratud kindlusastmega välistada vaktsiinist tulenevate tõsiste tagajärgede (nt suurenenud igasugune suremus või haiglaravi) oht.
Tabel 1 Vaktsiini ohutuse praegune ja kavandatav hinnang
• Kõikide sümptomite süstemaatiline jälgimine peaks kestma vähemalt 12 kuud, et registreerida kõik põhjused tervisega seotud tagajärjed, mittespetsiifilised mõjud (positiivsed ja negatiivsed) ja võimalikud kõrvaltoimed. Kõik sümptomid, mis ilmnevad kogu kestuse jooksul, tuleb kodeerida sümptomite/haiguse kategooria ning soo ja vanuse järgi. Need tuleks esitada katseväljaandes ja reguleerivatele asutustele piisavalt üksikasjalikult, et sõltumatud teadlased saaksid neid kontrollida. • Bioloogilise usutavuse hindamine peaks hõlmama võimalust, et mitteseotud infektsioon või infektsiooni suurenenud raskusaste võib olla tingitud mittespetsiifilistest mõjudest, näiteks Streptococcus pneumoniae infektsioon, mis tekib kuid pärast DTP-vaktsineerimist, võib olla vaktsiini tagajärg. • Vaktsiini spetsiifilisi ja mittespetsiifilisi mõjusid tuleks analüüsida ja neist teatada, rakendades ravikavatsuse põhimõtet alates randomiseerimise päevast. • Vaktsiinikatsed peaksid süsteemselt registreerima ja teavitama muid jälgimise ajal tehtud sekkumisi, mis võivad mõjutada immuunsüsteemi, näiteks kui osalejad said muid vaktsiine. Tõhususest ja ohutusest tuleb teatada enne ja pärast selliseid täiendavaid sekkumisi. • Paralleelselt on soovitatav otsida sobivaid biomarkereid nii positiivsete kui ka negatiivsete mittespetsiifiliste mõjude jaoks. Tulevikus võivad sellised biomarkerid olla "stop-go" signaalidena juba I/II faasi katsetes.
3.2 Litsentsijärgne testimine
Kui vaktsiin on heaks kiidetud, tuleks see juhuslikult jaotada, et oleks võimalik jälgida ja aja jooksul võrrelda suuri algselt võrreldavaid vaktsineeritud ja vaktsineerimata elanikkonnarühmi. See võimaldaks tuvastada erinevusi teiste haiguste esinemissageduses või raskusastmes ning anda hinnang vaktsiini mõjule üldisele tervisele ja kuluefektiivsusele. Selleks on mitu võimalust. Üks võimalus on võtta kasutusele uus vaktsiin randomiseeritud klastriuuringuna; randomiseerimisüksus võiks olla üldarstiabi kliinikud, omavalitsused või piirkonnad. Selliseid populatsioonipõhiseid randomiseeritud uuringuid on läbi viidud Soomes [64]. Teise võimalusena võib vaktsiini manustada järk-järgult, astmelise kiilu kujundusega. Näiteks vaktsineerimise alustamine ühes piirkonnas ja järk-järgult, kuude või aastate jooksul, juurutamine teistesse piirkondadesse. Litsentsijärgse hindamise lõplik ülesehitus (kas see viiakse läbi randomiseeritud uuringuna või etapiviisilise kasutuselevõtuga või millegi muuga) tuleks trianguleerida, tuginedes III faasi uuringust saadud eelteadmistele ja teabele vaktsiini tüübi kohta. . Praeguste tõendite põhjal, kui tegemist on uut tüüpi vaktsiiniga või kui vaktsiin ei ole elus, peaks see käivitama randomiseeritud uuringu. Veelgi enam, kui III faasi uuring ei näita mingit mõju mis tahes põhjusel suremusele või haigestumusele, mis on kooskõlas sellega, mida eeldati vaktsiini toime põhjal sihthaiguse vastu ja/või kui kogutud biomarkerid ja/või immunoloogilised uuringud näitavad kaasasündinud immuuntolerantsuse signaale, peaks see tingima põhjalikuma IV faasi hindamise. Oluline on see, et need litsentsijärgsed hinnangud peaksid sisaldama teavet konteksti kohta, sest nagu mainitud, sõltub vaktsiini mõju üldisele tervisele sellistest teguritest nagu sugu ja seda võib muuta retsipiendi vaktsineerimise staatus, muud vaktsiinid ja sekkumised. retsipient saab järelkontrolli ajal ja muud tegurid, mis võivad mõjutada immuunsüsteemi. Programm peaks vähemalt hindama uute vaktsiinide üldist tervisemõju naiste ja meeste puhul eraldi. Need soovitused viiksid järk-järgult ülemaailmse teadmiste andmebaasi loomiseni vaktsiinide koostoimete ja kliiniliste tagajärgedega ning nende testimise viiside kohta.
3.3 Majanduslikud kaalutlused
Vaktsiini III faasi katsetamise kulud vastutab praegu arendaja. Väljavaade laiendada III faasi katseid, et kaasata rohkem osalejaid, on seotud märkimisväärsete kuludega. Tugevamate tulemuste korral võib see aga vähendada vajadust mõnede litsentsijärgsete uuringute järele ning täiendav kasu tervisele peale konkreetse haiguse kaitse võib kaasa tuua vaktsiinide laiema kasutuselevõtu, mida valitsused ja tervishoiuasutused vältimatult toetavad. Seetõttu on olemas potentsiaal valitsuse ja erasektori kaassponsoreerimiseks III faasi vaktsiinikatsetes. Litsentsijärgne hindamine võib toimuda IV faasi prooviversioonina, mida sponsoreerib arendaja koostöös valitsusega. Tõepoolest, autentsuse tagamiseks võib olla eelistatav, et litsentsijärgse hindamise järelevalve oleks tervishoiuasutuste ainupädevuses.
3.4 Eetilised kaalutlused
Kavandatav raamistik tõstatab mõned olulised eetilised kaalutlused. Isegi olukordades, kus puuduvad olemasolevad vaktsiinid, väidavad mõned, et kontrollrühmal peaks olema teatud tüüpi sekkumine. Siiski, nagu kinnitas Maailma Terviseorganisatsiooni ekspertrühm, on platseebo kasutamine vaktsiiniuuringutes eetiliselt vastuvõetav, kui tõhusat ja ohutut vaktsiini ei eksisteeri [65]. Suuremad ja pikema kestusega III faasi uuringud võivad põhjustada viivitusi uue vaktsiini vabastamisel. Uue vaktsiini juhuslik või järkjärguline kasutuselevõtt tähendaks, et vaktsiin pole heakskiitmise kuupäevast alates kõigile kättesaadav. Arvestades tootmisvõimsuse piiranguid koos uue vaktsiini sageli aeglase vabastamisega, ei ole soovitatud raamistik mitte ainult realistlik, vaid ka tõenäoliselt kasulikum elanikkonna üldisele tervisele. Enam ei saa eirata kuhjuvaid tõendeid selle kohta, et vaktsiinidel on laialdane mõju immuunsüsteemile ja seeläbi ka teiste nakkuste tekkerisk ning lõppkokkuvõttes igasugune suremuse ja haigestumuse oht. Vaktsiini mittespetsiifiliste mõjude ignoreerimine ohustaks uute vaktsiinide kasutuselevõttu kõigist põhjustest haigestumist ja isegi suremust, kahjustades sellega tõsiselt vaktsiiniprogrammide usaldusväärsust. Näiteks oleks HTMV kasutuselevõtt toonud kaasa laste suremuse olulise suurenemise, kui sõltumatud uurijad poleks mittespetsiifilisi mõjusid tuvastanud. Karta on, et need kavandatavad muudatused praeguses vaktsiinide testimise, heakskiitmise ja reguleerimise raamistikus võivad avada ukse põhjendamatule arutelule vaktsiiniohutuse üle, tugevdades seega vaktsineerimisvastast liikumist. Kuid meie arvates oleks laastav, kui vaktsineerimisvastasele liikumisele antaks seda tüüpi volitused usaldusväärse teadusliku meetodi kasutamise määratlemiseks ja võimalusel piiramiseks. Usume, et avalikkus mõistab selle põhjendatud lähenemisviisi loogikat nii tervise-, teadus- kui ka majanduslikult. Tõenäoliselt tegelevad need algatused ohutusprobleemidega ja suurendavad usaldust tervishoiuasutuste vastu, et leevendada vaktsiini kõhklust ja võidelda vaktsineerimisvastase liikumise retoorika vastu.
Cistanche pulber
4. Järeldused
Praegu on vaktsiinide testimiseks, heakskiitmiseks ja reguleerimiseks hästi välja töötatud raamistik. Kuid tänaste teadmiste põhjal ei testi me vaktsiine enne nende kasutuselevõttu optimaalselt. Üha enam on tõendeid selle kohta, et vaktsiinidel on laialdane mõju immuunsüsteemile ja sellega mitteseotud infektsioonide ohule. Vaktsiini kasulikkuse optimeerimiseks, võimaliku kahju vähendamiseks ja üldsuse usalduse säilitamiseks on oluline dokumenteerida, et antud vaktsiinil on üldisele tervisele kasulik mõju. Selle artikliga loodame alustada arutelu selle üle, kuidas seda kõige paremini saavutada.
Viited
1. KES. Vaktsiinide kliinilise hindamise juhised: regulatiivsed ootused; 2017. WHO Technical Report Series 1004, Lisa 9, 2017. Saadaval aadressil https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-veebilisa-9
2. Onakpoya IJ. Haruldased kõrvalnähud kliinilistes uuringutes: kolme reegli mõistmine. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.
3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Tervise sekkumiste välikatsed: tööriistakast. Oxford: Oxford University Press; 2015. aasta
4. Mayr A. Rõugete vaktsineerimise positiivsete kõrvalmõjude ärakasutamine. J Vet Med B Infect Dis Vet Rahvatervis. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. Ennetav vaktsineerimine tuberkuloosi vastu BCG-ga. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6. Vorošilova MK. Mittepatogeensete enteroviiruste potentsiaalne kasutamine inimeste haiguste tõrjeks. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Aaby P, Benn CS. Elusvaktsiinide kasulike mittespetsiifiliste mõjude kontseptsiooni väljatöötamine epidemioloogiliste uuringutega. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vaci tehnoloogia: aeg muuta paradigmat? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB jt. Varajane BCG-Taani ja vastsündinute suremus kaaluvate imikute seas<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H jt. Kohene Bacille Calmette Guérini vaktsineerimine vastsündinutele, kes vajavad perinataalset ravi Guinea-Bissau sünnitusosakonnas: randomiseeritud kontrollitud uuring. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H jt. BCG-indutseeritud mittespetsiifilised mõjud Uganda vastsündinute heteroloogsetele nakkushaigustele: uurija-pime randomiseeritud kontrollitud uuring. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A jt. Standardse leetrite vaktsiini mittespetsiifilised mõjud 4,5 ja 9 kuu vanuselt laste suremusele: randomiseeritud kontrollitud uuring. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL jt. 18-kuulise leetrite vaktsiini teise annuse mõju mittejuhuslikele surmajuhtumitele ja haiglaravile Guinea-Bissaus: randomiseeritud kontrollitud uuringu vaheanalüüs. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S jt. Suukaudse lastehalvatuse vaktsiini mõju sündides imikute suremusele: randomiseeritud uuring. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M jt. Kaks randomiseeritud uuringut Venemaa tüve Bacillus Calmette-Guérin mõju kohta eraldi või koos suukaudse poliomüeliidi vaktsiiniga vastsündinute suremusele kaaluvatel imikutel<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C jt. Varajase kaheannuselise leetrite vaktsineerimise mõju laste suremusele ja ema leetrite antikehade modifikatsioonile Guinea-Bissaus, Lääne-Aafrikas: ühekeskuseline avatud randomiseeritud kontrollitud uuring. EKliiniline meditsiin. 2022; 49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A jt. Kahekeskuseline randomiseeritud uuring leetrite vaktsiini täiendava varajase annuse kohta: mõju suremusele ja leetrite antikehade tasemele. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. BCG Vaktsineerimine ja vastsündinute igasugune suremus. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC jt. Kas suukaudsel lastehalvatuse vaktsiinil on mittespetsiifiline mõju kõigist põhjustest põhjustatud suremusele? Looduslikud katsed varase leetrite vaktsiini randomiseeritud kontrollitud uuringus. BMJ avatud. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Elusvaktsiinide kasulikud mittespetsiifilised mõjud COVID-19 ja muude mitteseotud nakkuste vastu. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Kas difteeria-teetanus-läkaköha (DTP) on seotud naiste suurenenud suremusega? Metaanalüüs, mis testib hüpoteese DTP vaktsiini soo-erinevuste mittespetsiifiliste mõjude kohta. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS jt. Leetrite ja kollapalaviku elusvaktsiinide ja inaktiveeritud viievalentsete vaktsiinide koosmanustamist seostatakse suremuse suurenemisega võrreldes ainult leetrite ja kollapalaviku vaktsiinidega. Vaatlusuuring Guinea-Bissaust. Vaktsiin. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM jt. B-hepatiidi vaktsineerimine, mis on seotud suurema naiste kui meeste suremusega Guinea-Bissaus: vaatlusuuring. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C jt. Inaktiveeritud lastehalvatuse ja difteeria-teetanuse-läkaköha vaktsiinidega seotud suurenenud naiste ja meeste suremuse suhe: tähelepanekud Guinea-Bissau vaktsineerimiskatsetest. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N jt. Riiklikud immuniseerimiskampaaniad suukaudse lastehalvatuse vaktsiiniga vähendavad kõigist põhjustest põhjustatud suremust: loomulik eksperiment seitsmes randomiseeritud uuringus. Front Rahvatervis. 2018;6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S malaaria vaktsiin ja suurenenud suremus tüdrukutel. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H jt. BCG, DTP ja leetrite sisaldavate vaktsiinide seos laste suremusega: süstemaatiline ülevaade. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. WHO ülevaade difteeria-teetanuse-läkaköha vaktsiini võimalikest mittespetsiifilistest mõjudest. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. Fine PE, Smith PG. "Vaktsiinide mittespetsiifilised mõjud": oluline analüütiline ülevaade ja töötuba. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A jt. Rõugete ja tuberkuloosi vastane vaktsineerimine on seotud parema pikaajalise ellujäämisega: Taani juhtumikohordi uuring 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M jt. Lapsepõlves BCG vaktsineerimise seos hilisemate vähidiagnoosidega: 60-aastane kliinilise uuringu järelkontroll. JAMA Netw avatud. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Elus vaktsiin leetrite, mumpsi ja punetiste vastu ning haiglasse sattumise oht mittesihtotstarbeliste infektsioonide tõttu. JAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Mittesihtotstarbeliste nakkushaiguste haiglaravi risk USA laste seas pärast inaktiveeritud ja elusvaktsiine, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.
34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Treenitud immuunsus: mälu peremeesorganismi kaasasündinud kaitseks. Peremeesraku mikroob. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S jt. Bacille Calmette-Guerin indutseerib NOD2-sõltuva mittespetsiifilise kaitse uuesti nakatumise eest monotsüütide epigeneetilise ümberprogrammeerimise kaudu. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M jt. BCG vaktsineerimine kaitseb inimesi eksperimentaalse viirusinfektsiooni eest treenitud immuunsusega seotud tsütokiinide indutseerimise kaudu. Peremeesraku mikroob. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M jt. Inimese kontrollitud malaaria infektsiooni tagajärjed pärast BCG vaktsineerimist. Nat Commun. 2019;10(1):874.
38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH jt. Intravesikaalne BCG mittelihasesse invasiivse põievähiga patsientidel kutsub esile treenitud immuunsuse ja vähendab hingamisteede nakkusi. J Immuunsusvähk. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS jt. Vaccinia ja modifitseeritud Vaccinia Ankara vastandlik mõju treenitud immuunsusele. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ jt. Treenitud immuunsus tekib inimestel pärast immuniseerimist adenoviirusvektori COVID-19 vaktsiiniga. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P jt. Bacille Calmette-Guerini ja teetanuse-difteeria-läkaköha inaktiveeritud poliomüeliidi vaktsineerimise interakteeruvad, mittespetsiifilised immunoloogilised toimed: uurimuslik, randomiseeritud uuring. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT jt. Difteeria-teetanuse-läkaköha ja leetrite vaktsineerimise sooliselt diferentsiaalne vaktsiinispetsiifiline immunoloogiline toime. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS jt. BCG vaktsiini erinev mõju immuunvastustele, mis on põhjustatud vi polüsahhariidtüüfuse vaktsineerimisest: uurimuslik randomiseeritud uuring. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C jt. Gripivaktsineerimise immuunsuse üherakuline epigenoomne ja transkriptsiooniline maastik. Kamber. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z jt. Treenitud immuunsuse esilekutsumine gripi vastu vaktsineerimisega: mõju COVID-ile-19. PLoS patog. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R jt. BCG vaktsineerimisest põhjustatud erakorraline granulopoees pakub kiiret kaitset vastsündinu sepsise eest. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K jt. Ristreaktiivsed gripiviiruse spetsiifilised CD8+ T-rakud soodustavad Epstein Barri viirusega seotud nakkusliku mononukleoosi lümfoproliferatsiooni. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Sugu ja soolised erinevused vaktsineerimise tulemustes kogu elu jooksul. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L jt. Vaktsiinide vaktsiinispetsiifiliste ja mittesihtotstarbeliste mõjude soolised erinevused. Vaktsiin. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER jt. Kuue kuu vanuste imikute immuniseerimine erinevate Edmonston-Zagrebi ja Schwarzi leetrite vaktsiinide annustega. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J jt. Soospetsiifilised erinevused suremuses pärast kõrge tiitriga leetrite immuniseerimist Senegali maapiirkondades. Bull World Health Organ. 1994;72(5):761–70.
52. Immuniseerimise laiendatud programm (EPI). Kõrge tiitriga leetrite vaktsiinide ohutus. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F jt. Laste suremus pärast standardset, keskmise või kõrge tiitriga leetrite immuniseerimist Lääne-Aafrikas. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Bioloogiline sugu mõjutab vaktsiini efektiivsust ja kaitset hiirte gripi eest. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H jt. Vanuse ja kehamassiindeksi soospetsiifilised mõjud tervishoiutöötajate hooajalise gripivaktsiinide antikehade reaktsioonidele. Vaktsiin. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M jt. Nõrkuse, vanuse ja bioloogilise soo seos raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 messenger RNA vaktsiinist põhjustatud immuunsusega vanematel täiskasvanutel. Clin Infect Dis. 2022;75 (tarne_1): S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L jt. Vanusega seotud muutused soosteroidide mõjus gripivaktsiini vastustele meestel ja naistel. NPJ vaktsiinid. 2019; 4:29.
58. Ogu KK, Maxa JL. Tsütokroom P450 põhjustatud ravimite koostoimed. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Mõistatus: miks A-vitamiini lisamine ei vähenda alati suremust, kuigi A-vitamiini puudust seostatakse suurenenud suremusega. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT jt. BCG vaktsineerimine sünnihetkel ja haiglaravi määr Taani lastel kuni 15 kuu vanuseni: randomiseeritud kliiniline mitmekeskuseline uuring. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H jt. Ema eelravi: Bacillus Calmette-Guerini (BCG) vaktsiini armistumine emadel suurendab nende lapse ellujäämist BCG vaktsiini armiga. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. Kas COVID-19 vaktsiinid päästavad elusid? Praegused katsed ei ole mõeldud meile rääkima. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Platseebo kasutamine vaktsiiniuuringutes: ettevaatus aktiivsete vaktsiinide kasutamisel platseebona. Vaktsiin. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. 10-valentse pneumokoki konjugaatvaktsiini otsene ja kaudne efektiivsus kandmise vastu randomiseeritud kobaruuringus. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC jt. Platseebo kasutamine vaktsiiniuuringutes: WHO ekspertrühma soovitused. Vaktsiin. 2014;32(37):4708–12.