Testosterooni mõju Alzheimeri tõvele

Alzheimeri tõbi (AD) on neurodegeneratiivne haigus, mis põhjustab peaaegu poolte dementsuse juhtudest maailmas ja kasvab järk-järgult. Etiopatoloogia hõlmab pärilikkust, geneetilisi tegureid, vananemist ja toitumist, kuid suguhormoonid mängivad olulist rolli. Loommudelid näitasid, et testosteroon (T) avaldas neuroprotektiivset toimet, vähendades amüloid-beeta (A) tootmist, parandades sünaptilist signaaliülekannet ja neutraliseerides neuronite surma. Selle uuringu eesmärk on hinnata T puuduse ja T manustamise mõju inimestel dementsuse ja AD tekkele. MEDLINE'is ja Scopuses otsiti "androgeenide deprivatsiooniteraapiat" ja "testosterooniteraapiat" koos "dementsuse" ja "Alzheimeri tõvega". Arvesse võeti uuringuid, mis kestsid kakskümmend aastat madala eelarvamuste riskiga, randomiseeritud kliinilisi uuringuid ja juhtumikontrolliga uuringuid. Leiti 12 artiklit androgeenipuudusravi (ADT) ja AD ning seitseteist T-ravi ja AD mõju kohta. ADT all kannatavatel eesnäärmevähiga meestel esines suurem dementsuse ja AD esinemissagedus. T manustamise mõju hüpogonadaalsetele AD ja kognitiivsete häiretega meestele on näidanud mõningaid positiivseid tulemusi. Enamik uuringuid näitas, et T manustamine parandas AD-s mälu ja tunnetust, samas kui teised ei leidnud mingit kasu. Kuigi uuringutes on ilmsed mõned kõrvalekalded, võib AD-patsientide T-ravi olla oluline kliiniline ravi dementsuse esinemissageduse ja AD progresseerumise vähendamiseks. Siiski on vaja läbi viia spetsiifilisemad juhtumipõhised kontrollitud uuringud androgeeniteraapia mõju kohta meestel ja naistel, et vähendada AD teket.

Cistanche tubulosa-Anti Alzheimeri tõve eelised

Märksõnad: Alzheimeri tõbi; Amüloid-beeta-peptiidid; Dementsus; östradiool; Neuroprotektsioon; Testosteroon

SISSEJUHATUS

Alzheimeri tõbi (AD) on laastav neurodegeneratiivne haigus, mis põhjustab peaaegu poolte dementsuse juhtudest [1] ja haigestub järk-järgult kuni 50 miljoni inimeseni. AD etiopatoloogia on mitmefaktoriline, sealhulgas geneetilised tegurid ja pärilikkus, toitumishäired, mitokondriaalne düsfunktsioon, oksüdatiivne stress ja vananemine [2]. AD-d iseloomustab ebanormaalne A ladestumine neuronites ja patoloogiliste sündmuste eest vastutav ekstratsellulaarne naastude moodustumine, mis põhjustab neuronite degeneratsiooni [3] ja sünapsi düsfunktsiooni [4]. Amüloid-beeta (A) valgu prekursori ladestumist ja reguleerimist reguleerivad enamasti testosterooni (T) rajad ja neid kirjeldatakse teises ülevaates [5]. Suguhormoonid mängivad AD väljakujunemisel olulist rolli, mida tõendab suurem esinemissagedus naistel kui meestel [6]. AD rakulistes [7] ja loommudelites [8, 9] näidati, et T-tase oli tihedalt seotud neuronaalse efektiivsusega ja vähendas A ladestumist ajus. Aktiveerides AR signaaliraja, stimuleerib T mikrogliia fagotsütoosi, eemaldades A ladestumise ja inhibeerides põletikulist vastust [10]. AD roti mudelis näidati, et T takistas kognitiivset langust, püüdes vabu radikaale, suurendades seeläbi sünaptilist plastilisust [9, 11] ja reguleerib neuronite bioenergeetikat, suurendades mitokondriaalset funktsiooni [12], suurendades antioksüdantset aktiivsust, vältides neurodegeneratiivseid häireid. Lisaks vähendab T rasvumise korral insuliiniresistentsust, parandades kognitiivset funktsiooni [13]. Lisaks takistas T veresoonte ja neuronite vananemist, suurendades eNOS-i aktiivsust ja stimuleerides SIRT1 ekspressiooni [14]. Käitumuslikkus ja õppimine olid seotud SYN-i ekspressioonitaseme tõusuga [15]. Dihüdrotestosteroon (DHT) näis olevat tõhusam ravi dementsuse tekke vähendamiseks [16]. Meestel on madal seerumi T-tase seotud AD patogeneesiga [17]. Seevastu mõlema soo kõrgem vaba T tase seerumis näib kaitsvat AD esinemissageduse ja arengu eest [18]. Lee jt [18] leidsid vanematel isikutel B-positroni ja magnetresonantstomograafia abil, et kõrge vaba T tase naistel ja meestel oli korrelatsioonis aju A ladestumise ja madalama kognitiivse kahjustusega, samas kui vaba östradiool ei olnud seotud A-le või neurodegeneratsioonile mõlemal sugupoolel. See uuring näitas, et T on aktiivne A patoloogilise akumulatsiooni varases staadiumis. Teised uuringud näitasid, et meeste madalat T seerumi taset seostati suurenenud A ladestumisega, põhjustades AD arengut [18,19] ja sünaptilist düsfunktsiooni koos sellest tuleneva kognitiivse langusega [4]. Arvestades T suurt mõju aju tervise säilitamisele, on selle uuringu eesmärk hinnata androgeenide puuduse ja ravi mõju AD arengule.

Cistanche tubulosa eelisedAlzheimeri tõve vastane

TESTOSTEROONI MÕJU ALZHEIMERI HAIGUSELE

Androgeeniretseptorite (AR) lai levik ajus viitab sellele, et androgeenil võib olla oluline roll neuronite funktsioonis. AR väljendub peamiselt hüpotalamuses ja mandelkehas, mis on õppimise ja mälu asetäitjad, telentsefalonis, mandelkehas ja seljaajus [20]. T neurotroofne toime seisneb AR aktiveerimises ja A ladestumise vältimises neuronites otse ja selle metaboliidi 17 -östradiooli [21] toimel. T parandab energia metabolismi ja vähendab oksüdatiivset stressi neuronites [22] ning reguleerib alla ensüümi beeta-sekretaasi (BACE1) aktiivsust, ensüümi, mis vähendab A ladestumist, mis viitab sellele, et endogeenne T, olenemata östrogeenist, võib kaitsta meestel AD eest [23]. ]. T mõju raku bioenergeetikale on tõhusam kui teistel suguhormoonidel, nagu progesteroon ja östrogeenid [24]. T toime neuronitele on keeruline ja seda reguleerib selle otsene toime, mis on seotud T-molekulist pärinevate erinevate metaboliitide toimetega. T ja sellega seotud neurosteroidid (struktuuriliselt mitmekesised neurosteroidid, nagu progesteroon, östradiool, östroon, T, 3-alfa-androstandiool [3 -diool], DHEA ja allopregnanoloon) osalevad neuronite aktiivsuse reguleerimises [25]. T-d saab aromatiseerida 17 -östradioolis, DHT-s pärast 5 -reduktaasi efekti ja androsteendioonis pärast osalist redutseerimist 3 -HSOR-iga konverteerida 3 -diooliks, millel on östrogeenne toime, mis aktiveerib GABA retseptoreid. 17 -östradiool aktiveerib östrogeeniretseptoreid (ER-sid), võimendades T mõningaid toimeid. T metaboliidid, nagu DHT ja androsteenediool, näitavad huvitavaid erinevusi nende suhtelises bioloogilises toimes AR aktiveerimisel. T-l on aga otsene neuroprotektiivne toime, sõltumata selle muutumisest östradiooliks [23], tugevdades A-vastast toimet ja vähendades neuronite surma 80 protsendilt 90 protsendile [26]. Metaboliit 3 -Diool pakub olulist huvi, kuna see on tugev GABA(A) retseptorit moduleeriv neurosteroid, millel on krambivastased omadused, ja 3 -diooli tootmine, kuid mitte T, taastab kognitiivse ja afektiivse jõudluse [27] . Androsteendiool on aktiivne GABA ja N-metüül-d-aspartaadi (NMDA) retseptorite suhtes, mis vastutavad mälu, õpihäirete ja psühhoosi eest. Eelkõige aktiveerib 5 -androstaan, 3,17 -diool (3 -diool) ER-i, mitte AR-i. NMDA retseptori RNA-d mõjutavad ka GH ja insuliinitaolise kasvufaktori -1 (IGF-1) tasemed, mis suurendavad ekspressiooni ja mida mõjutab kronoloogiline vanus rohkem kui suguhormoonid (joonis 1). 1) [28]. T mõjutab tunnetust, suurendades sünaptilist plastilisust [11] ja suurendades puutumatute rakkude arvu ja dendriitide lülisamba tihedust hipokampuse piirkonnas [8]. Ehitus vähendas hipokampuse dendriitide tihedust, mis taastatakse androgeenide manustamisega. Madala seerumi T-taseme juuresolekul on paljud aju biokeemilised ja metaboolsed funktsioonid häiritud (joonis 1). Metaanalüüs näitas, et madal plasma T-tase oli märkimisväärselt seotud AD suurenenud riskiga ja seda tuleks pidada eakate meeste kognitiivse funktsiooni halvenemise riskiteguriks [17].

Cistanche toidulisand minu lähedal - parandage mälu

Cistanche Improve Memory toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ESTRADIOOLI ROLL

Hiiremudel näitas, et östradioolil oli AD varases staadiumis oluline roll endogeense neurogeneesi, sünaptilise plastilisuse ja kognitiivse funktsiooni reguleerimisel [29] ning see kaitses noori APP/PS1 hiiri kognitiivse languse eest [30]. Naistel on östrogeenidel kaitsev roll neurodegeneratsiooni vastu ja menopausi alguses peetakse plasmataseme langust AD arengus määravaks teguriks. Menopausis naistel väheneb seerumi androgeenide ja SHBG tase vanuse kasvades järk-järgult [31,32]. Järelikult tuleneb östradiool peamiselt T aromatiseerimisest sugunäärmevälistes kudedes ja seda reguleerib aromataasi ekspressioon kudedes [33]. Naiste keskmine androgeenide tase plasmas väheneb vanuse kasvades oluliselt. Üld- ja vaba T tase plasmas vanusevahemikus 65–74 ja vanuses 18–24 aastat varieerub vastavalt 1,8–0,66 nmoL/L ja 23,61–10,81 pmoL/l. DHEAS ja androsteendioon vähenevad samuti ühe kolmandiku võrra [31]. Siiski jääb küsitavaks, kas östrogeenide manustamine menopausis naistel oli AD ennetamiseks tõhus. Kuigi mõned vaatlusuuringud näitasid AD ja dementsuse esinemissageduse vähenemist östrogeenravi saavate naiste seas [34-36], ei leidnud teised positiivset mõju [37,38]. Hiljutine uuring, milles osales 84 739 menopausijärgses eas naist, näitas, et östrogeenide süstemaatiline manustamine oli seotud AD üldise esinemissageduse suurenemisega [39]. Kuigi hilisemas eas alustatud östrogeenravi (eriti vastandlike ühenditega) võib olla kasulik, kui seda võetakse kriitilisel ajal menopausi lähedal, võib see olla seotud suurenenud riskiga AD Platseebokontrolliga uuringutes, mis näitasid dementsuse esinemissageduse suurenemist naistel, kes said konjugeeritud ravi. hobuste östrogeen sõltumatult medroksüprogesteroonatsetaadi ühendusest [40]. Tolppanen jt [41] ei leidnud AD-ga Soome naiste süsteemses östrogeenikasutuses erinevusi võrreldes AD-ga naiste seas. AD riski seos hormoonasenduste ajastuse ja tüübiga väärib täiendavat uurimist [42]. Naiste AD suurem esinemissagedus ei ole seotud mitte ainult östrogeeni aktiivsusega, vaid ka androgeenide plasmatasemega ja see võib selgitada, miks naistel on meestega võrreldes suurem risk kognitiivsete funktsioonide languse ja AD tekkeks. Östrogeenidel on meeste ja naiste ajule erinev, kui mitte vastupidine mõju [43]. Östrogeeni toime ei ole seotud mitte ainult plasmatasemega, vaid ka sellega, mis sünteesitakse mittereproduktiivsetes kudedes, eriti ajus, ning sellel on rakuspetsiifiline östrogeeni süntees ja ER-signalisatsioon [44]. Tiboloonil, sünteetilisel hormoonil, millel on östrogeenne, androgeenne ja progestogeenne toime, ilmnes neuroprotektiivne toime [45]. Kuigi tibolooni mõju kohta kesknärvisüsteemile on vähe uuringuid, parandas see mälu ja õppimist [46-48]. Need uuringud viitavad sellele, et T seostamine östrogeeniga võib tõenäoliselt olla AD ravis oluline, arvestades, et T saab aromatiseerida raku tasemel. Lisaks on östrogeenide poolt indutseeritud neuroprotektiivsed toimed omavahel seotud IGF-1 signaaliülekanderajaga [49], mida tuleks AD arengus arvesse võtta. Kokkuvõtteks võib öelda, et 17 -östradiooli mõju ajule iseenesest on keeruline, kuna seda ei saa hinnata mitte ainult selle seerumitaseme järgi, vaid ka rakutasandi moodustumine näib tõhusam ja seda hinnatakse vereplasma taseme järgi. androgeenid ja IGF-1.

Joonis 1. Testosteroon, -reduktaasi toime, väheneb DHT-ks, tugevaimaks mittearomatiseeritavaks androgeeniks. DHT on siis androsteendioolis, mille metaboliitidel 3 - ja 3 -diool on nõrk mõju AR-le, samas kui need on aktiivsemad Er-le ja Er-le. 3 -diool aktiveerib GABA retseptoreid, mis reguleerivad ärevust, depressiooni ja krampe. Testosteroon on aromatiseeritud ka 17 -östradioolis, mis aktiveerib Er ja , stimuleerib mitokondriaalset funktsiooni, neurotransmissiooni ja põletikuvastast toimet, mille tulemusel paraneb tunnetus. DHT ja DHEAS aktiveerivad NMDA retseptoreid, mis reguleerivad mälu, õppimishäireid ja psühhoosi. DHT: dihüdrotestosteroon, NMDA: N-metüülaspartaat, AR: androgeeniretseptor.

MEETODID

Otsing viidi läbi, selgitades välja MEDLINE'i ja Scopuse kohta aastast 2000 kuni praeguseni, kliinilisi uuringuid järgmiste märksõnadega: "androgeenide deprivatsiooniteraapia" koos "Alzheimeri tõvega", "dementsus" ja "Alzheimeri tõbi" ning "testosterooniravi" AD.

TULEMUSED

Androgeenipuudusravi (ADT) ja dementsuse kohta leiti kakskümmend artiklit (tabel 1) ja seitseteist T-ravi ja AD kohta (tabel 2). Kaasamise kriteeriumid olid vähi anamneesi puudumine enne eesnäärmevähi diagnoosimist või need, kes said nii orhiektoomia kui ka GnRH agonisti.

ANDROGENDEPRIVATSIOONI RAVI JA DEMENTSUS

20 uuringut, mis viidi läbi suurte patsientide rühmadega, on uurinud ADT mõju AD või dementsuse tekkeriskile [50-69]. Uuringud on kokku võetud tabelis 1. Enamik (13 uuringut) leidis olulise seose ADT ja kognitiivse funktsiooni ning dementsuse vahel [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], samas kui teised mitte [55,58- 62,65,67]. Teraapia tüüp mõjutab AD-d lootusetult [51]. Pikisuunalised uuringud näitasid, et eesnäärmevähiga (PC) meestel, keda raviti antiandrogeeniraviga, vähenes T-tase plasmas, samal ajal kui A-tase tõusis [19,70]. Süstemaatilised ülevaated näitasid, et ADT all kannatavatel PC-ga meestel on suurem risk kognitiivsete häirete ja dementsuse [71] ja depressiooni süvenemise [72] tekkeks, mida kinnitab hiljutine metaanalüüs [73]. Uuringutest ilmnenud vastuolulised tulemused näitavad ADT mõju uurimise keerukust aju efektiivsusele ja dementsusele. Baik jt [60] uurisid 1 238 879 patsiendist koosnevat populatsiooni, kellest 35 protsendile tehti keskmiselt 5,5-aastase jälgimisperioodi jooksul kas keemiline või kirurgiline ADT, ning nad ei leidnud mingit seost ADT ja AD vahel. Uuringus puudus aga oluline teave; puudusid andmed antiandrogeenide kasutamise, AD perekonna ajaloo, suitsetamisharjumuste ning arvuti staadiumiteabe ja biomarkerite kohta. Eelkõige ei võetud arvesse patsientide poolt kasutatavat rutiinset ravi. Lisaks ei tehtud spetsiifilist testi kognitiivse seisundi hindamiseks. Chung jt [67] näitasid suures populatsioonis, et ADT ei olnud korrelatsioonis AD või Parkinsoni tõve suurenenud esinemissagedusega. Andmed saadi aga ulatuslikust kindlustusandmebaasist (5340 katsealust) ja patsiente jälgiti 5 aastat ja nad said diagnoosi oma indeksi andmebaasist. Patsientide kohta konkreetset teavet ei antud, tuttavad, korrigeeritud segavad tegurid nagu kehakaal või diabeet. Jälgime iga patsienti (n=5, 340) individuaalselt 5 aastat (aastatel 2001–2013), et diskrimineerida neid, kellel hiljem diagnoositi AD, alates nende indeksi kuupäevast. Need andmed viitavad sellele, et suure elanikkonna uuringu põhjal on olulisi järeldusi teha keeruline. Neadi jt uuring [73], mis viidi läbi 16 888 PC-ga indiviidi populatsioonis, toetas statistiliselt olulist seost ADT kasutamise ja ADT ning ADT kestuse vahel. Uuringu metoodika oli täpne. Mehed, kes said keemiaravi, jäeti välja, kuna keemiaravi seostati kognitiivse düsfunktsiooniga ning keemiaravi saamise ja ADT kasutamise vahelise eeldatava suure korrelatsiooniga. Arvesse võeti anamneesis dementsusega patsiente ja kaasati ainult need, kes alustasid jälgimist pärast ADT alustamist. Patsiendi uurimisrühma valimine on eelarvamuste riski vähendamiseks hädavajalik. Suured PC-ga patsientide rühmad analüüsisid heterogeenseid populatsioone, sealhulgas erineva vähi progresseerumisfaasiga patsiente, ja palliatiivne ravi võib hõlmata mitmesuguseid segavaid tegureid, nagu valu, keemiaravi ning psühhosotsiaalne ja emotsionaalne stress. Mälu halveneb emotsionaalsetes tingimustes, nagu depressioon ja ärevus ning krooniline psühhosotsiaalne stress [74], mis võib vallandada AD [75]. Lisaks ei rakendatud regulaarselt sama metoodikaga psüühikahäirete uurimise teste. Lõpuks, kuid siiski, mõjutavad mälu halvenemist märkimisväärselt toitumisvajadused ja hormoonid, nagu östradiool ja IGF{46}}, mida uuringutes üldiselt ei arvestata. Erinevad raviviisid on seotud uuringute suure kallutamise ja valetulemuste riskiga. PC-ga meestel, kes said kiiritusravi ADT-ravi, ei leitud olulisi kognitiivse languse muutusi [59]. ADT koosneb erinevatest meetoditest, sealhulgas kahepoolsest orhiektoomiast või ravimitest, kasutades gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) agoniste, antiandrogeene või kombineeritud ravi [50]. Erinevatel ADT vormidel on hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete teljele erinev mõju kui dementsuse arengule. Hiina populatsioonis ei leidnud Kao jt [62] korrelatsiooni ADT ja dementsuse esinemissageduse vahel, eriti ADT koos GnRH agonistidega ja ilma GnRH agonistideta. See võib kaasa aidata dementsust hindavate uuringute mõjude varieeruvusele. Hong jt [50] leidsid, et kognitiivne langus oli suurem antiandrogeeniravi saavatel patsientidel kui neil, kes said kombineeritud androgeeniblokaadi, kahepoolset orhiektoomiat, GnRH agonisti ja mitte-ADT-ravi. Meestel leiti PC-st tingitud androgeenide blokeeritud ravi, plasma A taseme oluline tõus ning depressiooni ja ärevuse skoori suurenemine [19]. Kognitiivset langust mõjutavad tegurid, mis interakteeruvad ADT-ga, ei ole mitte ainult füsioloogilised, vaid hõlmavad ka meeleolu ja väsimust, eriti patsientidel, kellel on suur risk selle haiguse tõttu surra, ning neurokognitiivne langus on mõistlik [76]. Eakate kognitiivne langus on keeruline kliiniline aspekt, mida hinnata, ja paljud emotsionaalsed ja psühholoogilised tegurid võivad olla tingitud. Eelkõige suure populatsiooniga läbiviidud uuringute puhul tuleks arvestada eelarvamuste riskiga. Neurofüsioloogilise testiga tuvastatud kognitiivseid sümptomeid saab kergesti segi ajada psühholoogiliste sümptomitega [66].

Tabel 1. ADT mõju kognitiivsetele häiretele ja AD arengule

Tabel 2. Testosteroonravi mõju AD ja kognitiivsetele häiretele

TESTOSTEROONI RAVI MÕJU ALZHEIMERI HAIGUSEGA PATSIENTIDE TUNDMELE

T manustamise mõju tunnetuse parandamisele ja AD progresseerumise vähendamisele on uuritud seitsmeteistkümnes valitud uuringus (tabel 2) [77-93]. Mõned uuringud näitasid T-ravi positiivset mõju teatud kognitiivsetele valdkondadele normaalsetel ja hüpogonadaalsetel vanematel meestel [78, 81-83, 88, 91-93], samas kui teistel polnud lõplikke tulemusi [77, 79, 84, 85 ,87,90.]. Enamik uuringuid, mis ei parandanud kognitsiooni ja mälu, viidi läbi suhteliselt terve elanikkonnaga (60–65 aastat), kellel oli seksuaalne, kuid mitte kognitiivne häire. T manustamine oli transdermaalne geel, mis varieerus 90 päevast kuni 4 aastani. Resnick jt [77] ei avastanud suurel populatsioonil, mis koosnes 788-st 65-aastasest seksuaalpuudega mehest, T-ravil mingit mõju mälule ja kognitiivsele funktsioonile. Ravi koosnes T-geelist 90 päeva jooksul, et taastada füsioloogiline plasma T-tase. Huang jt [79] T-geeli ravi 60-aastastel meestel, kelle T-tase plasmas on madal, ei parandanud mälu. Asih jt [80] leidsid sarnased tulemused 61-aastastel meestel, kes said transdermaalset T-d. Emmelot-Vonk jt [84] uurisid terveid mehi 6 ja 36 nädala jooksul, manustades suukaudselt 80 mg T undecenoaati, ega näidanud kognitiivset paranemist. Cherrier jt [81] hindasid väikest rühma hüpogonadaalseid mehi, kellel oli kerge kognitiivne häire, ja leidsid, et verbaalne mälu paranes mõõdukalt. T-ravi hõlmab laias valikus annuseid, mis varieeruvad transdermaalsest (geel 7,5 g 1 protsenti), suukaudsest (80 mg/päevas) ja intramuskulaarsest (200 mg/nädalas) ning see aitab kaasa oluliselt erinevatele kliinilistele tulemustele. Maki jt [86] leidsid, et T enanthate (200 mg im igal teisel nädalal tavalistel meestel vähendas verbaalset mälu. Patsientide arv oli aga väga piiratud; ainult 15 katsealusega ja uuringus on teatav eelarvamuste oht). Erinevad süstemaatilised ülevaated näitasid, et madal T-tase plasmas võib olla seotud kognitiivsete võimete vähenemisega ja T-ravi avaldas positiivset mõju normaalsete ja hüpogonadaalsete eakate meeste kognitiivsele funktsioonile [94-96]. Verdile et al [97], 427 Kognitiivsete häiretega mehed leidsid, et LH ja plasma vaba T korreleerusid pöördvõrdeliselt plasma A taseme ja aju amüloidi ladestumisega kõrge kujutise, biomarkerite ja tem ajukoe kaudu menopausijärgses eas naistel androgeenide ja östrogeenide tasemes muutusi. AD androgeeni ja östrogeeni tase oli madal, sõltumata patsientide vanusest. Meeste ajus oli vananemine korrelatsioonis madala androgeeni ja östrogeeni tasemega. Kaugelearenenud AD ja aju düsfunktsiooniga inimestel oli aju T tase, kuid mitte östrogeen, oluliselt vähendatud [98]. Tähelepanuväärne on see, et mälukaotusega patsientidel oli A-tase korrelatsioonis kogu- ja vaba T-tasemega [99]. Määrav on standardse lähenemisviisi probleem hindamisele.

Cistanche deserticola peamised keemilised koostisosad

ARUTELU

Kuigi loommudelid on näidanud T mõju A ladestumise vähendamisele ja AD arengule ajus, ei ole inimkatsealused homogeensed. Enamik uuringuid näitas, et ADT PC-ga patsientidel kahjustab kognitsiooni ja suurendab PD riski. Kõigil ADT-ravidel pole sama mõju. Keemiaravi ja androgeeni pärssivate ravimite mõju oli kõige kahjulikum, samas kui LHRH inhibiitorid näivad olevat vähem seotud tunnetuse halvenemise protsessiga. Uroloogid peaksid raviprogrammi alustades seda kliinilist aspekti arvesse võtma. Paljud kliinilised tõendid näitasid, et madala androgeenitasemega isikutel on hulgiskleroosi [100-102] ja AD [88] korral suurem kognitiivse languse [100], mälukaotuse, tähelepanupuudulikkuse ja motoorse funktsiooni risk. Seerumi LH- ja T-tasemete järkjärgulist vähenemist varases prekliinilises staadiumis võib pidada AD riski prognostiliseks [97]. Uuringute levimus näitas selgelt, et füsioloogiline plasma T tase on vajalik ajufunktsiooni säilitamiseks ning vähenenud plasma T tase soodustab dementsust ja AD, märkimisväärselt vaba T tase võib soodustada kognitiivsete funktsioonide langust ja suurenenud AD riski [103]. Neid neuroloogilisi düsfunktsioone täheldati enne diagnoosi [104]. Kõige olulisemad kohortuuringud näitasid, et PC-ga meeste ADT oli korrelatsioonis AD suurema esinemissagedusega [50- 53,57]. ADT tuleks täpsustada, millise metoodikaga seda tehti: antiandrogeenid, keemiaravi, GnRH, sest igal ravil on erinev kliiniline toime. Võib eeldada, et androgeenid mängivad kaitsvat rolli neuronite terviklikkuse ja funktsionaalse terviklikkuse säilitamisel. T neuroprotektiivne toime avaldub rakulisel tasemel, suurendades mitokondriaalset efektiivsust, parandades raku bioenergeetikat tõhusamalt kui teised suguhormoonid, nagu progesteroon ja östrogeenid [24]. AR, ER ja aromataasi ekspressioon on hüpogonadaalsetel ja II tüüpi diabeediga meestel märkimisväärselt vähenenud seoses eugonaadiga, kuid T-asendus võib need puudujäägid tühistada [105], aidates kaasa oluliselt vähenenud rakulistele reaktsioonidele suguhormoonidele. Vähendatud aromataasi aktiivsus on 17 -östradiooli tootmise jaoks rakutasandil kriitiline tegur. T-i manustamise mõju AD-ga patsientidele näitas aga vastuolulisi tulemusi. Kuna ohusuhtes on erinevusi, peaks parem arusaam uuringute metoodilistest erinevustest olema ühtlane. Metoodika üks kriitilisemaid aspekte on T manustamise annus ja ravist kinnipidamine. Hormoonide regulaarse plasmataseme säilitamiseks on oluline järgida ravi. Kuid ainult 38,7 protsenti T-ravi kasutavatest patsientidest vastas kriteeriumidele ja ravi katkestamise aeg erines oluliselt nende ravimvormide puhul, mis olid suukaudse [106] ja paikse ravi [107] saajate seas kõige pikemad. T-geel võib anda madala seerumitaseme ja olla seejärel ebaefektiivne, kuna on näidatud annusest sõltuvat mälu paranemist [108]. Nagu on teatanud Skinner jt [109], võivad T-süstid olla tõhusamad kui paikne manustamine. Pikaajaline jälgimine, eriti kerge kognitiivse häirega meestel, võib olla saavutatav ainult uurija või raviarsti poolt manustatud pikaajalise toimega preparaatidega (T-undekanoaadi või T-pelleti implantaatide süstid). Lisaks on ravi mõju hindamiseks vajalik vaba T ja 17 -östradiooli tase plasmas. Pärast T manustamist on oluline määrata selle metaboliidid, kuna need aitavad säilitada neuronaalset efektiivsust, nagu 17 -östradiool ja DHT. Kuigi patsiendid saavad sama T-ravi, võib neil olla erinev kliiniline toime T-i erineva imendumise ja metabolismi tõttu (joonis 1). Teiseks on T-i manustamise mõju hinnatud tervetel meestel, hüpogonadaalsetel meestel ja ainult mõned uuringud hindasid AD-patsientide mõju [88 110]. Mõlemad leidsid kliiniliste tulemuste paranemise. Hiljutine ülevaade näitas, et T manustamine mõjutas positiivselt mõningaid kognitiivseid domeene normaalsetel ja hüpogonadaalsetel vanematel täiskasvanutel [94] ning kliiniline toime oli väike [111].

Nende uuringute teine ​​kriitiline aspekt uurib globaalse tunnetuse hindamise seost vaimse seisundi minieksamiga (MMSE) ja T-tasemetega. Kuigi testi kasutatakse laialdaselt, ei ole määramised tundlikud väikeste/peente muutuste suhtes tunnetuses, eriti tervetel isikutel ja kogukonnas elavatel inimestel [112]. Lisaks seostati MMSE poolt hinnatud globaalse tunnetusega ainult kõrgeid vaba T tasemeid ning täheldati mittelineaarset seost MMSE skoori ja kogu T taseme vahel. Teine kriitiline aspekt on depressioon, mis on kliiniline seisund, mis kahjustab hipokampust ja võib muuta vaimset testi. Oluline on see, et T-tase reguleerib AR-i ja ER-i ekspressiooni kudedes ning aromataasi aktiivsus väheneb märkimisväärselt madala T-tasemega meestel [105]. Lisaks T-le võib meeste ja naiste neuroregeneratsiooniteraapiana kasutada ka teisi androgeene, nagu sünteetilised androgeenid (oksandroloon, stanosolool, nandroloon jne) ja selektiivsed androgeeniretseptorite modulaatorid (SARM), millel on AD korral oluline neuroprotektiivne toime [113]. ] ja neid potentsiaalseid ravirakendusi alles uuritakse. Siiski võib T-ravi olla pikaajaline ja vajada jälgimist, et säilitada T seerumi tase füsioloogilisel tasemel ja selle metaboliidid. On võimalik, et T-ravi kombinatsioon koos tervisliku eluviisi lähenemisviisiga, sealhulgas parema toitumise ja treeninguga, võib märkimisväärselt vähendada AD riski [114]. Olulised segavad tegurid, mida üldiselt ei arvestata, on toitumine, keha koostis [115] ja kehalised harjutused, mis võivad oluliselt vähendada kognitsiooni halvenemist AD-ga vanematel täiskasvanutel [116,117] ja haiguse progresseerumist [118]. Mõnede uuringute nõrk seos T ja AD vahel võib kajastada pöördvõrdelisi etioloogilisi mehhanisme, eelarvamuste riski või ebapiisavat või sobimatut kontrolli võimalike segavate tegurite suhtes.

Supermani ürtide cistanche

TULEVIKUPERSPEKTIIV

Uuringud, mis viidi läbi suurel populatsioonil, milles käsitleti spetsiifilisemat lähenemist AD piisava kognitiivse jõudluse ja T-i manustamise põhjus-tagajärje hindamisele, korrigeerides segavaid tegureid ning hõlmates kogu- ja vaba T-taseme hindamist plasmas, {{ 1}}östradiool ja IGF-1 on vajalikud. Teine oluline probleem meditsiiniuuringutes on seotud spetsiaalse populatsiooni puudumisega kliinilistes uuringutes.

JÄRELDUSED

Kuigi uuringute vahel esineb mõningaid kliinilisi lahknevusi, mõjutavad androgeenid oluliselt ajufunktsiooni ja on kasulikud AD-ga patsientidele. Madalat ringlevat androgeeni taset tuleks pidada AD arengu ja mälukaotuse oluliseks riskiteguriks. T-i manustamine madala plasma T-tasemega meestel suurendab globaalset kognitiivset jõudlust, mälu ja täidesaatvat funktsiooni ning ravi peaks algama haiguse varases faasis. AD või vaimse kahjustusega meestel ja naistel võivad androgeenid parandada vaimset seisundit ja vähendada AD progresseerumist, avaldades kaitsvat toimet.

VIITED

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimeri tõbi. N Ingl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. Alzheimeri tõve etiopatogeneesi ja patofüsioloogia kohta: põhjalik teoreetiline ülevaade. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Alzheimeri tõve amüloidi hüpotees 25-aastaselt. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Amüloid beeta ja tau ristumiskoht Alzheimeri tõve sünapsides. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgeeniteraapia neurodegeneratiivsetes haigustes. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Seks, hormoonid ja Alzheimeri tõbi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF jt. Androgeen leevendab -amüloidpeptiidi (A) neurotoksilisust, soodustades A mikrogliia kliirensit ja inhibeerides mikrogliia põletikulist reaktsiooni A-le. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX jt. Testosterooni kaitsev toime kognitiivsele düsfunktsioonile Alzheimeri tõve mudelrottidel, mis on indutseeritud oligomeerse beeta-amüloidpeptiidi 1-42 poolt. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP jt. Testosterooni kaitsemehhanism kognitiivsete häirete korral Alzheimeri tõve rotimudelis. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K jt. Testosterooni kaitsev toime presünaptilistele otstele oligomeerse amüloidpeptiidi vastu hipokampuse neuronite primaarses kultuuris. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS jt. Testosterooni mõju sünaptilisele plastilisusele, mida vahendavad androgeeniretseptorid isastel SAMP8 hiirtel. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neuronaalsete bioenergeetika parandamine neurosteroidide abil: mõju vanusega seotud neurodegeneratiivsetele häiretele. Biochim Biophys Acta 2014; 1842 (12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Testosterooni puudulikkus, insuliiniresistentne rasvumine ja kognitiivne funktsioon. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S jt. Testosterooni puudulikkus kiirendab SAMP8 hiirte neuronite ja veresoonte vananemist: eNOS-i ja SIRT1 kaitsev roll. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H jt. Testosterooniravi mõju sünaptilisele plastilisusele ja käitumisele vananemisega kiirendatud hiirtel. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P jt. Dihüdrotestosteroonravi aeglustab SAMP8 hiirtel üleminekut kergest kognitiivsest kahjustusest Alzheimeri tõveks. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X jt. Madal testosterooni tase ja Alzheimeri tõve risk eakatel meestel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H jt; KBASE uurimisrühm. Suguhormoonide ja gonadotropiinide soospetsiifiline seos aju amüloidi ja hipokampuse neurodegeneratsiooniga. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Üheaastane jätkuuuring keemilise kastreerimise, suguhormoonide, beeta-amüloidi, mälu ja depressiooni vahelise seose kohta meestel. Psühhoneuroendokrinoloogia 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Androgeeni ja östrogeeni retseptori mRNA-d sisaldavate rakkude jaotumine roti ajus: in situ hübridisatsiooniuuring. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteroon stimuleerib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi raja aktiveerimise kaudu kiiret sekretoorset amüloidi prekursorvalgu vabanemist roti hüpotalamuse rakkudest. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X jt. Oksüdatiivse stressi pärssimine testosterooni poolt parandab sünaptilist plastilisust vananemisega kiirendatud hiirtel. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S jt. Geneetiliselt suunatud aromataas isastel amüloidi prekursorvalgu transgeensetel hiirtel reguleerib beeta-sekretaasi (BACE1) alla ja hoiab ära Alzheimeri-sarnase patoloogia ja kognitiivse kahjustuse. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Suguhormoonidega seotud neurosteroidid päästavad erinevalt amüloid- või hüperfosforüülitud tau-valgust põhjustatud bioenergeetilise defitsiidi. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroid and neurotransmitter alterations in Parkinson's disease. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Inimese neuronite kaitse östrogeenide ja androgeenide eest rakusisese amüloid-beeta1-42 toksilisuse eest kuumašokivalgu kaudu 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3-alfa-androstandiool, kuid mitte testosteroon, nõrgendab isaste rottide kognitiivse käitumise, ärevuse ja depressiivse käitumise vanusega seotud langust. Front Aging Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. N-metüül-D-aspartaadi retseptori mRNA tase muutub reproduktiivse vananemise ajal emaste rottide hipokampuses. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Östradiooli mõju neurogeneesile ja kognitiivsetele funktsioonidele Alzheimeri tõve korral. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L jt. Östradiooli asendamine kriitilisel perioodil kaitseb hipokampuse närvi tüvirakke, et parandada APP/PS1 hiirte tunnetust. Front Aging Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgeenide tase täiskasvanud naistel: muutused vanusega, menopaus ja ooforektoomia. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Prospektiivne pikisuunaline uuring seerumi testosterooni, dehüdroepiandrosteroonsulfaadi ja suguhormoone siduva globuliini taseme kohta menopausi ülemineku ajal. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Miniülevaade: aromataas ja östrogeeni biosünteesi reguleerimine{1}}mõned uued vaatenurgad. Endokrinoloogia 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B jt. Östrogeeni mõju menopausi ajal riskile ja vanusele Alzheimeri tõve alguses. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC jt. Hormoonasendusravi ja Alzheimeri tõve esinemissagedus vanematel naistel: Cache County uuring. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS jt. Östrogeeni asendusravi mõju Alzheimeri tõvele ja Parkinsoni tõvele menopausijärgses eas naistel: metaanalüüs. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H jt. Postmenopausaalne hormoonravi ja Alzheimeri tõbi: tulevane kohortuuring. Neurology 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM jt. Alzheimeri tõve risk menopausijärgse hormoonravi kasutajate seas: üleriigiline juhtumikontrolli uuring. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O jt. Menopausijärgse hormoonravi kasutamine ja Alzheimeri tõve risk Soomes: üleriigiline juhtumikontrolli uuring. BMJ 2019;364:1665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK jt. Östrogeen pluss progestiin ning dementsuse ja kerge kognitiivse kahjustuse esinemissagedus postmenopausis naistel: naiste tervise algatuse mäluuuring: randomiseeritud kontrollitud uuring. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P jt. Östrogeeni süsteemne kasutamine ja ravi katkestamine pärast Alzheimeri tõve diagnoosimist Soomes 2005-2012: üleriigiline kokkupuutepõhise kohordi uuring. Narkootikumide vananemine 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H jt. Hormoonravi ja Alzheimeri tõve dementsus: uued leiud Cache maakonna uuringust. Neurology 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Östrogeeni toimed ajus ja meeste ja naiste erineva toime alus: soopõhiste ravimite juhtum. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Östrogeeni süntees ja signaalirajad vananemise ajal: perifeeriast ajju. Trends Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P jt. Tibolooni mõju vanematele postmenopausis naistele. N Ingl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Tibolooni ja pideva kombineeritud noretisteroonatsetaadi ja östradiooli mõju postmenopausis naiste mälule, libiidole ja meeleolule: pilootuuring. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Tibolooni kasulik mõju menopausis naiste meeleolule, tunnetusele, heaolule ja seksuaalsusele. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone pöörab ümber leuproliidatsetaadi manustamisest põhjustatud kognitiivsed mõjud, parandades tuju ja elukvaliteeti patsientidel, kellel on sümptomaatilised emaka leiomüoomid. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR jt. Östrogeeni mõju ajus: kas see on Alzheimeri tõve neuroprotektiivne aine? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC jt. Erinevatel androgeenipuuduse ravimeetoditel võib olla erinev mõju kognitsioonile – analüüs populatsioonipõhisest uuringust, mis kasutab ajast sõltuvat kokkupuutemudelit. Vähiepidemiol 2020; 64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC jt. Androgeenipuuduse ravi tüüp ja dementsuse risk Taiwani eesnäärmevähiga patsientide seas. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Androgeenipuudusravi kasutamise ja eesnäärmevähiga meeste dementsuse diagnoosimise vaheline seos. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR jt. Dementsuse risk pärast eesnäärmevähi ravi androgeenipuudusravi. Eesnäärmevähk Prostatic Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M jt. Kognitiivne funktsioon, depressioon ja ärevus patsientidel, kellele tehakse radikaalne prostatektoomia koos adjuvantraviga ja ilma. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L jt. Androgeenide deprivatsiooniravi eesnäärmevähi ja dementsuse riski korral. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Androgeenide deprivatsiooniravi korrelatsioon kognitiivse düsfunktsiooniga eesnäärmevähiga patsientidel: üleriigiline rahvastikupõhine uuring, mis kasutab riikliku ravikindlustusteenistuse andmebaasi. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Androgeenipuudusraviga seotud suurte pikaajaliste kõrvaltoimete riskid eesnäärmevähiga meestel. Farmakoteraapia 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N jt. Androgeeni deprivatsiooniteraapia mõju eesnäärmevähiga meeste enda teatatud kognitiivsele funktsioonile. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD jt. Androgeenipuuduse ravi seostamine dementsusega eesnäärmevähiga meestel, kes said lõplikku kiiritusravi. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Alzheimeri tõve risk vanemate Medicare'i abisaajate seas, keda ravitakse eesnäärmevähi androgeenipuudusraviga. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G jt. Pikaajalise androgeenipuuduse ravi mõju kognitiivsele funktsioonile üle 36 kuu eesnäärmevähiga meestel. Vähk 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Eesnäärmevähi androgeenipuudusravi saavatel patsientidel ei suurenenud dementsuse risk: 5-aastane jätkuuuring. Aasia J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P jt. Androgeenipuudusravi kognitiivsed mõjud kaugelearenenud eesnäärmevähiga meestele. Uroloogia 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Androgeenipuudusravi ja dementsuse riski seos. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Androgeenide deprivatsiooniteraapia ja dementsuse risk eesnäärmevähiga patsientidel. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ jt. Kognitiivsed ja neuro-käitumuslikud sümptomid mittemetastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel, keda ravitakse androgeeni deprivatsiooniravi või vaatlusega: segameetoditega uuring. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Androgeenide deprivatsiooniravi ei suurendanud eesnäärmevähiga patsientidel Alzheimeri ja Parkinsoni tõve riski. Androloogia 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ jt. Androgeenide deprivatsiooniravi ja tulevane Alzheimeri tõve risk. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY jt. Kognitiivse funktsiooni käik ja ennustajad eesnäärmevähiga patsientidel, kes saavad androgeenipuudusravi: kontrollitud võrdlus. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N jt. Keemiline andropaus ja amüloid-beeta peptiid. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S jt. Androgeenipuudusraviga ravitud eesnäärmevähiga meeste kognitiivne kahjustus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Androgeenipuuduse ravi neuropsühhiaatriline mõju eesnäärmevähiga patsientidele: praegused tõendid ja soovitused arstile. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Androgeeni deprivatsiooniravi eesnäärmevähi ja dementsuse riski korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Eesnäärmevähk Prostatic Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stress kui Alzheimeri tõve riskifaktor. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Krooniline psühhosotsiaalne stress põhjustab Alzheimeri tõve uudses riskimudelis kognitiivseid häireid. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Androgeenide äravõtmise ravi, dementsus ja kognitiivne düsfunktsioon eesnäärmevähiga meestel: kui palju suitsu ja kui palju tuld? Vähk 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA jt. Testosterooni ravi ja kognitiivne funktsioon vanematel meestel, kellel on madal testosterooni tase ja vanusega seotud mäluhäired. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ jt. Testosterooni lisamise mõju vanemate meeste kognitiivsele funktsioonile. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P jt. Pikaajalise testosterooni manustamise mõju kognitsioonile vanematel meestel, kelle testosterooni kontsentratsioon on madal või madal kuni normaalse tasemeni: randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud TEAAM-uuringu andmete eelnevalt kindlaksmääratud sekundaarne analüüs. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K jt. Testosterooni asendusravi vanematel meestel, kellel on subjektiivse mäluga kaebajad: topeltpime randomiseeritud ristuva platseebokontrolliga kliiniline uuring füsioloogilise hindamise ja ohutuse kohta. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Kerge kognitiivse häire ja madala testosteroonitasemega meeste testosterooniravi. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR jt. Testosterooni ja finasteriidi manustamise kognitiivne mõju vanematele hüpogonadaalsetele meestele. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Meeste suguhormoonide suured, vaid ajutised muutused ei muuda tunnetust. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL jt. Testosterooni lisamise mõju funktsionaalsele liikuvusele, kognitsioonile ja muudele parameetritele vanematel meestel: randomiseeritud kontrollitud uuring. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Eksogeenne testosteroon üksi või koos finasteriidiga ei paranda kognitsiooni mõõtmist tervetel vanematel meestel, kelle seerumi testosterooni tase on madal. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC jt. Intramuskulaarne testosterooni ravi eakatel meestel: tõendid mälu vähenemise ja muutunud ajufunktsiooni kohta. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER jt. Verbaalse ja ruumilise mälu iseloomustus muutub tervete vanemate meeste seerumi testosterooni taseme mõõdukast tõusust suprafüsioloogiliseks. Psühhoneuroendokrinoloogia 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K jt. Testosterooni mõju kognitsioonile ja meeleolule kerge Alzheimeri tõvega meespatsientidel ja tervetel eakatel meestel. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Suukaudse testosterooni undekanoaadi mõju visuospatiaalsele tunnetusele, meeleolule ja elukvaliteedile eakatel meestel, kellel on madal normaalne sugunäärmete seisund. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Testosterooni mõju käitumisele, depressioonile ja kognitiivsele funktsioonile vanematel meestel, kellel on kerge kognitiivne kaotus. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Katseuuring testosterooni mõju kohta hüpogonadaalset vananemist põdevatele Alzheimeri tõvega meespatsientidele. Vananev mees 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Testosterooni aktiveeriv toime meeste kognitiivsele funktsioonile. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E jt. Testosterooni lisamine parandab tervete vanemate meeste ruumilist ja verbaalset mälu. Neurology 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Ülevaade testosterooni lisamise mõjust kognitiivsete häiretega hüpogonadaalsetele meestele. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteroon ja kognitiivne funktsioon: praegused kliinilised tõendid suhte kohta. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Testosterooniteraapia mõju kognitiivsele funktsioonile vananemisel: süstemaatiline ülevaade. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA jt; AIBL uurimisrühm. Seosed gonadotropinkide, testosterooni ja amüloidi vahel Alzheimeri tõve riskiga meestel. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, EH juht, Stanczyk FZ, Pike CJ. Sugusteroidhormoonide tase ajus meestel ja naistel normaalse vananemise ajal ja Alzheimeri tõve korral. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Testosterooni, suguhormoone siduva globuliini ja plasma amüloid-beetapeptiidi 40 vaheline seos vanematel meestel, kellel on subjektiivne mälukaotus või dementsus. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Uuendatud ülevaade: androgeenid ja kognitiivsed häired vanematel meestel. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R jt. Madal testosterooni taset seostatakse hulgiskleroosiga meeste puudega. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P jt. Seos dehüdroepiandrosteroonsulfaadi ja lapseea ägeda lümfoblastse leukeemia pikaajaliste ellujäänute tähelepanu vahel, keda raviti ainult keemiaraviga. Psühhoneuroendokrinoloogia 2017;76:114-8.

103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Madala vaba testosterooni sisaldus on Alzheimeri tõve sõltumatu riskitegur. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM jt. Vaba testosteroon ja Alzheimeri tõve risk vanematel meestel. Neurology 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A jt. Androgeeni ja östrogeeni retseptorite ja aromataasi taseme langus hüpogonadaalsete diabeetikutega meestel: testosterooni tagasipööramine. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM jt; Ontario uimastipoliitika uurimisvõrgustik. Testosterooni asendusravi asjakohasus ja püsivus Ontarios. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Aktuaalne testosterooniteraapia järgimine ja tulemused primaarse või sekundaarse hüpogonadismiga meeste seas. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW jt. Testosterooni asendamine põhjustab eakate isaste rottide ruumilise mälu annusest sõltuvat paranemist. Psühhoneuroendokrinoloogia 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD jt. Lihaste reaktsioonid testosterooni asendamisele erinevad manustamisviisi järgi: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW jt. Amüloidi prekursorvalgu mRNA tase Alzheimeri tõve ajus. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111. Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K jt. Testosterooni lisamise mõju erinevatele kognitiivsetele valdkondadele kognitiivselt tervetel vanematel meestel: praeguste randomiseeritud kliiniliste uuringute metaanalüüs. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitiivne jõudlus vaimse seisundi minieksamil ja Montreali kognitiivsel hindamisel terve täiskasvanu eluea jooksul. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113.Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G jt. Selektiivne androgeeniretseptori modulaator RAD140 on neuroprotektiivne kultiveeritud neuronites ja kainaadikahjustusega isasrottides. Endokrinoloogia 2014;155:1398-406.

114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F jt. Mitu mehhanismi, mis seovad II tüüpi diabeeti ja Alzheimeri tõbe: testosteroon modifikaatorina. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M jt. Tiamiini ja fosfaatestrite kontsentratsioonid alkoholitarbimise häirega patsientide täisveres ja seerumis: seos kognitiivsete häiretega. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Füüsilise aktiivsuse ja treeningu mõju Alzheimeri tõvega patsientide kognitiivsele funktsioonile: metaanalüüs. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS jt. Aeroobse treeningu kognitiivsed mõjud Alzheimeri tõve korral: randomiseeritud kontrollitud pilootuuring. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E jt. Treeningu eelised Alzheimeri tõve korral: teaduse tase. Aging Res Rev 2020;62:101108.