Hüpokaleemia diabeedi korral

Märksõnad:suhkurtõbi;hüpokaleemia; neeru- ja südamehaigused

UUS TAIMNE VALMISTUS DIABEETILINE KETOATSIDOOS

1. Sissejuhatus

Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel põhjustab suhkurtõbi (DM) 11,3% kogu maailmas toimuvatest surmajuhtumitest ja hinnanguliselt 4,2 miljonit 20–79-aastaste täiskasvanute surmajuhtumit on tingitud sellest kroonilisest haigusest [1 ]. DM-iga seotud surmajuhtumite arv on piirkondlikult erinev, ulatudes 6,8% (madalaim) Aafrikas kuni 16,2% (kõrgeim) Lähis-Idas ja Põhja-Aafrikas. Umbes pooled (46,2%) DM-i põhjustatud surmajuhtumitest leiavad aset alla 60-aastastel inimestel. Aafrikas on kõrgeim (73,1%) alla 60-aastaste inimeste DM-i põhjustatud surmajuhtumite osakaal, Euroopas aga madalaim (31,4%) [1]. Hüpokaleemia on kliinilises praktikas üks levinumaid elektrolüütide tasakaaluhäireid ja see on tavaliselt sekundaarne halva glükeemilise kontrolli tõttu, mis on seotud polüdipsia/polüuuriaga, eriti diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) ja hüperglükeemilise hüperosmolaarse seisundi (HHS), seedetrakti kaotuse koos hüpomagneseemiaga ja diureetikumide kasutamine kroonilise neeruhaiguse (CKD) või kardiorenaalsest sündroomist tingitud südamepuudulikkuse (HF) turse kontrolli all hoidmiseks. Hüpokaleemiaga seotud kliinilised seisundid on kõrgem kodade virvendusarütmia, hingamislihaste kahjustuse, QT-intervalli pikenemise, torsade des pointes'i ja vatsakeste virvenduse risk ning lõpuks kõrgem haigestumus ja suremus südamepuudulikkuse ja kroonilise neeruhaigusega diabeetikutel [2]. Seetõttu on nende patsientide seerumi K+ algtaseme ja suremuse vahel seos (joonis 1). Kõik kolm haigusseisundit (krooniline neeruhaigus, südamepuudulikkus ja DM) võivad olla seotud kontrollrühma isikutega võrreldes suurema suremuse määraga 18-kuulise jälgimise jooksul. Ka igasugune suremus oli äärmuslikel juhtudel kõrgem, nii K+ väärtuste puhul alla 4,0 mEq/L kui ka üle 6,0 mEq/L [2].

Joonis 1. Suremus seerumi kaaliumisisalduse järgi inimestel, kellel on suhkurtõbi, mis on seotud või mitte seotud muude kaasuvate haigustega, ja seerumi kaaliumikontsentratsiooni jaotus nendes populatsioonides. (A) Suhkurtõbi versus kontrollrühm. (B) Südamepuudulikkus, krooniline neeruhaigus ja suhkurtõbi versus kontrollrühm. (C) Korrelatsioon seerumi kaaliumitaseme ja prognoositava suremuse tõenäosuse vahel vastavalt igale kaasuvale haigusele ja kaasuvate haiguste kombineerimisel. CKD: krooniline neeruhaigus; DM: Diabeet Mellitus; HF: südamepuudulikkus. Kohandatud alates [2].

2. Hüpokaleemia ja DM

2.1. Määratlus, levimus ja tähtsus

Hüpokaleemiat defineeritakse kui plasma kaaliumi (K+) kontsentratsiooni < 3,5 mEq/l. Hüpokaleemia esinemissagedus üle 55-aastastel ja DM-iga inimestel varieerub vahemikus 1.0 kuni 1,2%. See levimus on veelgi suurem seotud kroonilise neeruhaigusega inimestel ja suureneb koos vanusega [3]. Üks peamisi hüpokaleemiaga seotud riskitegureid on diureetikumide kasutamine: 10–50% seda tüüpi ravimitega ravitavatest patsientidest võib tekkida hüpokaleemia [3,4]. Teised ravimid, mis soodustavad diabeediga inimestel hüpokaleemiat, on insuliin, beeta{13}} agonistid (naatrium-kaalium-ATPaasi [Na+ -K+ -ATPaasi] pumba aktiveerimise kaudu), antiarütmikumid, glükokortikoidid ja mineralokortikoidid, antibiootikumid (penitsilliin ja aminoglükosiidid), seenevastased ained (amfoteritsiin B) ja lahtistite liigne kasutamine. Samuti on seos hüpokaleemia ja diabeedi tekkeriski vahel diabeedieelsetel inimestel [5]. On tõendeid pöördvõrdelise seose kohta seerumi K+ taseme ja juhusliku DM väljakujunemise riski vahel, sõltumata diureetikumide kasutamisest. Ühes uuringus leiti, et isikutel, kelle seerumi kaaliumi K+ oli alla 5.{35}} mEq/L, juhusliku DM-i tekke riskisuhteks on 1,2–1,3, võrreldes isikutega, kelle kaaliumisisaldus oli sellest vahemikust kõrgem [6]. Tiasiiddiureetikumide kasutamisest põhjustatud hüpokaleemiat seostati ka suurenenud riskiga DM tekkeks. Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia varases staadiumis kontrolli all hoidmine võib aga korrigeerida glükoositalumatust, et vältida diabeedi teket nendel isikutel [7]. Hoolimata plasma insuliini ja seerumi glükoosisisalduse suurenemisest ja seerumi K+ vähenemisest hüpertensiivsetel patsientidel hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga, ei täheldatud seerumi glükoosisisalduse muutusi, kas seerumi K+ tase oli suurem kui 4,0 mEq/l või alla 4,0 mEq/l [8].

Hüpokaleemia ja hüperglükeemia seos põhineb ATP-tundliku kaaliumikanali (KATP) funktsioonil saarekeste rakkudes [9]. Seega, kui glükoos siseneb β-rakku läbi GLUT2 transporteri, metaboliseerub see glükoos-6-fosfaadiks. Intratsellulaarse adeniini nukleotiidide suurenemine inhibeerib KATP-d ja viib selle sulgemiseni. Järgnev membraani depolarisatsioon aktiveerib pingest sõltuvad kaltsiumi (Ca2+) kanalid, mis vallandab insuliini eksotsütoosi pärast Ca2+ intratsellulaarse sisalduse suurenemist. Seega on hüpokaleemia seotud hüperglükeemia tekkega kaaliumist sõltuva insuliini vabanemise halvenemise tõttu vastusena glükoosi ülekoormusele.

Tervetel inimestel võib kerge hüpokaleemia olla täiesti asümptomaatiline ja kujutada endast vähest ohtu või üldse mitte. Kuid DM-iga inimestel, eriti kardiovaskulaarsete kaasuvate haigustega inimestel, võib kerge kuni mõõdukas hüpokaleemia kujutada endast suurt haigestumuse ja suremuse riski.

2.2. Hüpokaleemia peamised põhjused DM-iga inimestel

DM-i põdevatel inimestel on hüpokaleemia põhjuseks kolm erinevat sündmuste rühma: rakusisesed nihked (eriti suurte insuliiniannuste või metaboolse atsidoosi tõttu), ebanormaalsed kaotused (seedetrakti kahjustus, neerupuudulikkus, dialüüs või hüpomagneseemia) või sobimatu sissevõtt [2–4,10]. Hüpokaleemia peamine põhjus DM-i põdevatel inimestel on suurte insuliiniannuste kasutamine, olgu siis 1. tüüpi DM (T1DM) ja 2. tüüpi kaugelearenenud staadiumide (T2DM) ravi ajal või siis, kui üritatakse korrigeerida ägedaid sündmusi, nagu DKA ja HHS. [11,12]. Teine riskitegur, mis on tugevalt seotud hüpokaleemiaga diabeetikutel, on diureetikumide, eriti tiasiidide ja lingudiureetikumide kasutamine. Tabelis 1 dokumenteerime hüpokaleemia peamised põhjused vastavalt mehhanismile.

2.2.1. Narkootikumide põhjustatud rakusisesed nihked

Insuliin

Füsioloogiline reaktsioon insuliinile on naatrium-kaalium-ATPaasi (Na+-K+-ATPaasi) pumba aktiveerimine, soodustades selle kiiret sisenemist perifeersetesse rakkudesse. Lisaks on insuliini poolt indutseeritud glükoosi läbimine rakkudesse kütuseallikas, mis säilitab Na+-K+-ATPaasi pumba, andes tagasisidet sellele K+ transpordimehhanismile. Normaalsetel tasemetel soodustab insuliin ainult seerumi K+ kontsentratsiooni mööduvat vähenemist, mis normaliseerub K+ järkjärgulise vabanemisega tagasi plasmasse. Insuliini suured annused võivad aga vale manustamise tõttu T1DM ja T2DM ravi ajal kaugelearenenud staadiumis või DM ägedate tüsistuste ravi ajal põhjustada hüpokaleemiat [13], mis on seerumi madala K+ kõige levinum põhjus. kontsentratsioonid DM-ga inimestel [4].

Beeta-2 agonistid, sümpatomimeetikumid

Beeta{0}} ained on veel üks oluline ravimite rühm, mis soodustab Na+ -K+ -ATPaasi pumba aktiveerimist. Peamised näited beeta-2 agonistidest, mis võivad esile kutsuda hüpokaleemiat, on astma raviks kasutatavad ravimid, nagu spasmolüütilised ained ja bronhodilataatorid (albuterool, terbutaliin, efedriin, metaproterenool, isoproterenool, fenoterool, pirbuterool), dekongestandid (pseudoephedriin). (ritodriin ja nylidriin), dopamiini ja HF-ravi (eriti dobutamiin). Nende ainete poolt esile kutsutud hüpokaleemia võib püsida mitu tundi ja ulatuda tasemeni 2,5 meq/l, sõltuvalt annusest ja manustamisviisist. Kuigi teofülliini ei klassifitseerita –adrenergilisteks agonistideks, on see spasmolüütiline aine, mis stimuleerib ka Na+ -K+ -ATPaasi aktiivsust. Selle aine toksiline tase võib kiiresti esile kutsuda äärmise hüpokaleemia [4]. Muud ravimid Antiarütmiliste ainete, nagu verapamiil, terapeutilised annused ei suurenda diabeetikutel hüpokaleemia tekkeriski. Siiski võib mürgistus verapamiili suurte annustega esile kutsuda raske hüpokaleemia. Klorokiini ja baariumi suured annused võivad samuti esile kutsuda hüpokaleemiat, pärssides K+ vabanemist rakkude poolt [4].

2.2.2. Narkootikumide diureetikumide põhjustatud ebanormaalne kaaliumikaotus

Üks levinumaid hüpokaleemia põhjuseid DM-iga inimestel on diureetikumide kasutamine. Erinevate radade kaudu suurendavad nii lingudiureetikumid kui ka tiasiidid Na+ tarnimist kogumiskanalisse. Na+ kontsentratsiooni suurenemine selles segmendis kutsub esile selle reabsorptsiooni, luues elektrokeemilise gradiendi, mis soodustab kaaliumi eemaldamist. Hüpokaleemia aste sõltub nii kasutatava diureetikumi annusest kui ka Na+ kontsentratsioonist nefroni distaalsetes segmentides. Veelgi enam, rohkem kui ühe klassi diureetikumide kombinatsioon, näiteks silmus tiasiidi või tiasiidi analoogiga, võimendab K+ sekretsiooni, mis võib hõlbustada hüpokaleemia teket. Ravimitest põhjustatud hüpokaleemia võib olla seotud nii metaboolse atsidoosi kui ka alkaloosiga, kas vesinikkarbonaadi (HCO3-) säilitamise või antiporterite Na+ ja vesiniku (H+) inhibeerimise kaudu, mis on põhjustatud nt atsetasoolamiidist. Loop-diureetikumid inhibeerivad naatrium-kaaliumkloriidi (Na+ -K+ -2Cl−) kaastransporterit, mis asub Henle ahela paksus tõusvas harus [14]. Need ravimid pärsivad ka magneesiumi (Mg2+) ja Ca2+ reabsorptsiooni, kahjustades potentsiaalset erinevust torukujulise luumeni ja interstitsiumi vahel (nende ioonide reabsorptsiooni peamine liikumapanev jõud selles segmendis ). K+ eritumise suurenemine uriiniga pärast lingudiureetikumide kasutamist on tingitud erinevatest mehhanismidest: (1) Na+ varustatuse suurenemine, eriti kogumiskanalisse, intensiivistab K+ ja H+ eritumist (Na+ reabsorptsioon põhirakkude poolt tekitab elektrokeemilise gradiendi, mis eraldub peamiselt kogumiskanalisse). võimaldab K+ sekretsiooni tubulaarsesse luumenisse läbi ROMK [renal outer medullary potassium] kanalite); (2) Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) aktiveerumine mahu vähenemise ja naatriumkloriidi (NaCl) transpordi vähenemise tõttu tihedas maakulas; (3) Vasopressiini vabanemine vastusena Na+ ja mahu vähenemisele. H+ ja K+ eritumine uriiniga võib põhjustada hüpokloreemilist alkaloosi ja hüpokaleemiat, eriti kui sellega kaasneb K+ ebapiisav tarbimine. Tiasiiddiureetikumid inhibeerivad Na+ -Cl-kotransporterit (ENCC1 või TSC), mis paikneb rakkude apikaalses membraanis keerdunud distaalses tuubulis [14]. Selle valgu ekspressiooni reguleerib tihedalt aldosteroon. Proksimaalne tuubul võib olla nende ravimite toime sekundaarne sihtmärk. Na+ -Cl− sümporti inhibiitorid suurendavad intratubulaarset K+ ja H+ samade mehhanismide abil nagu lingudiureetikumid. Diureetikumide (silmusdiureetikumid ja tiasiiddiureetikumid) puhul siseneb nefronite distaalsetesse segmentidesse viidud intraluminaalne Na+ suurenenud kogus pearakkudesse epiteeli Na+ kanali (ENaC) kaudu. See tekitab valendiku sees negatiivse elektrilaengu. Na+ - K+ -ATPaasi aktiveerimine paneb selle Na+ verre pumpama ja vahetama K+ vastu. Valendiku negatiivse elektrilaengu tõttu lahkub K+ rakust, et siseneda luumenisse ROMK-kanali kaudu, põhjustades hüpokaleemiat. Kogumiskanalite interkaleeritud raku sees H+ -K+ -ATPaasi pumba stimuleerimine, mis koos negatiivse laenguga kogumiskanali valendikus põhjustab H+ väljumise interkaleerunud rakkudest luumenisse. Seetõttu areneb alkaloosi metaboolne (seerumi HCO3 − kontsentratsioon, 28–36 mmol/L) ja põhjustab ka hüpokaleemiat [4]. Tiasiiddiureetikumid võivad vähendada glükoositaluvust ja süvendada latentse DM-i [15]. Glükoositaluvuse halvenemise mehhanism hõlmab ilmselt muutusi glükoosi metabolismis ja insuliini sekretsiooni halvenemist. Tiasiid-indutseeritud DM aga ei paku samasugust kardiovaskulaarset riski kui juhtum DM [16].

K+ manustamine koos tiasiiddiureetikumiga võib vältida hüperglükeemilisi tüsistusi. Hüpertensiivsetel patsientidel võib tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia vähendada ravi efektiivsust. Tiasiiddiureetikumid võivad mõjutada ka diabeedihaigete lipiidide profiili, tõstes üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiinide ja triglütseriidide taset plasmas [14]. Hüpertensiivsetel inimestel seostati kloortalidooni suurenenud hüpokaleemia (riskisuhe [HR], 2,7), kroonilise neerupuudulikkuse (HR, 1,24), ägeda neerupuudulikkuse (HR, 1,37) ja DM [HR, 1,24] riskiga, ilma et see oleks vähendanud kardiovaskulaarsete sündmuste riski osas, võrreldes hüdroklorotiasiidiga [17].

Glükokortikoidid ja mineralokortikoidid

Glükokortikoidid, nagu hüdrokortisoon, prednisoon ja prednisoloon, ei mõjuta otseselt K+ eritumist neerudes. Oluline on see, et glükokortikoide manustatakse tavaliselt annustes, mis stimuleerivad minimaalselt mineralokortikoidi (võrreldes kortisooli, prednisooni ja prednisolooniga on 0,8 mineralokortikoidi tugevus, samas kui hüdrokortisooni mineralokortikoidi tugevus on võrdne kortisooliga, fludrokortisoonil on mineralokortikoidi tugevus 125–1500). võrreldes kortisooliga ja deksametasoonil puudub mineralokortikoidne toime), et vältida aldosterooni raja aktiveerimisega seotud kõrvaltoimeid, mis põhjustavad hüpokaleemiat, mahu suurenemist ja hüpertensiooni [18].

Mineralokortikoidid, nagu fludrokortisoon, võivad indutseerida K+ kahanemist distaalses nefronis, toimides torukujuliste rakkude apikaalses membraanis paiknevatele mineralokortikoidi retseptoritele, mis stimuleerivad Na+ -K+ - ekspressiooni ja aktiivsust. ATPaasi pump, ENaC ja ROMK kanalid, mis kutsuvad esile Na+ reabsorptsiooni ja K+ sekretsiooni [4]. Teised glükokortikoidse toimega ained, eriti lagritsa derivaadid (Glycyrrhiza glabra), nagu karbenoksoloon või puuvillaseemne derivaadid (gossüpol), võivad samuti esile kutsuda hüpokaleemiat, kuna nad pärsivad 11-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi [19].

Antibiootikumid

Beeta-laktaamantibiootikumid, nagu penitsilliin, võivad intravaskulaarselt ja suurtes annustes manustamisel põhjustada neerude K+ kadu, suurendades nefroni distaalsete segmentide Na+ varustamist. Aminoglükosiidid ja amfoteritsiin B võivad elektrolüütide homöostaasi häirete tõttu põhjustada hüpokaleemiat. Ravi amfoteritsiin B-ga võib sõltuvalt annusest põhjustada hüpokaleemiat ja hüpomagneseemiat kuni 90% juhtudest. Rohkem kui ühte mehhanismi on seostatud amfoteritsiin B-indutseeritud elektrolüütide häiretega, nagu pooride moodustumise indutseerimine neerutuubulite membraanis, muutused H+ -K+ -ATPaasi pumbas distaalses tuubulis , mis põhjustab I tüüpi neerutuubulaarset atsidoosi (RTA) ja Na+ imendumise suurenemist seedetraktis, mille tulemusena K+ eritub väljaheitega [20]. Aminoglükosiididest põhjustatud hüpokaleemia võib olla seotud hüpomagneseemiaga [21]. Positiivse laengu tõttu võivad aminoglükosiidid seostuda polüvalentsete katioonide retseptoritega distaalses tuubulis, pärssides Mg2+ reabsorptsiooni. Teine soovitatud mehhanism neerude K+ kadumiseks on naatriumi- ja kloriidikanalite stimuleerimine, mis põhjustab hüpokaleemilise metaboolse alkaloosi [21].

Suukaudsed diabeedivastased ravimid ja kaalium

T2DM-iga ülekaalulistel inimestel suurendas linagliptiin (4. tüüpi dipeptidüülpeptidaasi inhibiitor) Na+ ja K+ eritumist neerude kaudu võrreldes sulfonüüluurea glimepiriidiga [22]. Glükosuuria ainete (naatrium-glükoosi kaastransporter-2 inhibiitorid), eriti empagliflosiini ja dapagliflosiini kasutamine on kroonilise neeruhaiguse ja südamepuudulikkusega diabeetikutel üha tavalisem. Need ravimid soodustavad suurepärast mahu paranemist uriinierituse ja natriureesi suurenemise kaudu, kuigi need ei ole näidanud olulist mõju K+ raiskamisele [23–25].