Humoraalne ja rakuline immuunsus paranemisjärgus COVID{0}} ofatumumabiga ravitud hulgiskleroosi põdevatel inimestel

Lisateabe saamiseks võtke palun ühendustdavid.wan@wecistanche.com

A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3 peeti reaktiivseks).Järeldus: kuigi CD19 pluss lümfotsüütide ammendunud pwMS-i puhul antikehavastust ei täheldatud, täheldati T-raku immuunsust SARS-CoV-2 vastu kõigis kolmes ofatumumabiga ravitud pwMS-is.

Cistanche kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 – reaktiivne. Kasutatud analüüside tausttasemete määramiseks kasutati labori andmeid tervete kontrollide ja mitte-MS-i taastuvate patsientide rakulise immuunsuse kohta.

1. Tulemused Katsealuste demograafilised ja kliinilised omadused koos laboratoorsete leidudega on kokku võetud tabelis 1. Isikul 1 tekkis palavik ning lihas- ja liigesevalu, mis kestis kolm päeva. Neelu tampooniproov SARS-CoV-2 viiruse RNA suhtes oli positiivne. 2. isikul oli palavik, anosmia, vanus, peavalu ja väsimus, mis kestis kaksteist päeva. SARS-CoV-2 testi ei tehtud, kuid kahel tema leibkonnaliikmel oli SARS-CoV-2 viiruse RNA suhtes positiivne test. Subjekt 3 koges 12 päeva jooksul palavikku ja lihasvalu ning tema neelu tampooniproov SARS-CoV-2 viiruse RNA suhtes oli positiivne. Subjekt 4 koges palavikku ja lihasvalu, mis kestsid viis päeva pärast neeluproovi SARS-CoV-2 viiruse RNA positiivset testi. Ükski uuritav ei sattunud COVID-i tõttu haiglasse{16}}. Nad said vajadusel palavikualandajaid ja valuvaigisteid, sealhulgas atsetaminofeeni, ibuprofeeni ja diklofenaki. Isik 3 sai kolm päeva 500 mg asitromütsiini päevas. Kõik patsiendid paranesid ilma tagajärgedeta. Kõigil katsealustel oli enne nakatumist normaalne IgM ja IgG tase. Isikutel 1, 2 ja 4 olid CD19 B-rakud ammendunud ja need olid patsiendid, kes järgisid igakuist ofatumumabi süsti. Samuti andsid need kolm katsealust pärast nakatumist esimesel testimisel SARS-Cov2 antikehade suhtes negatiivseks. Subjekt 4 vaktsineeriti COVID-19-ga enne teist testimist, seega ei tehtud teist testi ega T-rakkude immuunsuse testi. Isik 3 manustas viimase ofatumumabi annuse 24 päeva enne COVID-19 sümptomeid, kuid madala IgM-taseme tõttu jäi talle eelnevalt ofatumumabi manustamise 28-nädalane vahe. Sellel katsealusel oli mõlemal mõõtmisel positiivne SARS-COV-2 IgG antikehade test, kusjuures tiitrid suurenesid aja jooksul. Kasutades interferoon-ELISpot, täheldasime, et katsealustel 1, 2 ja 3 oli T-rakuline immuunsus SARS-CoV-2 vastu (tabel 2). Interferooni sekreteerivaid laike moodustavate ühikutega jagatud basaallaikude jagatis oli vastavalt 4, 8 ja 14,7 SI isikutel 1, 2 ja 3. Tervete kontrollide ja mitte-MS-i taastuvate patsientide ELISpot andmed on esitatud tabelis 2.

2. AruteluSee aruanne sisaldab kliinilisi ja laboratoorseid andmeid COVID-19 kohta ofatumumabiga ravitud pwMS-i puhul. Meie teadmiste kohaselt on COVID-19 ja ofatumumabi kohta ainult üks eelnev aruanne. Flores-Gonzalez et al. esitles ofatumumabiga ravitud patsienti, kellel oli täielik B-rakkude vähenemine normaalsete seerumi IgM ja IgG väärtustega (Flores-Gonzalez et al., 2021). Patsiendil oli kolm kuud pärast nakatumist asümptomaatiline COVID{7}} piisava humoraalse vastusega ja anti-SARS-CoV-2 IgG. Seevastu kolmel selles uuringus esitatud patsiendil, kellel oli CD19 B-rakkude täielik kadu, ei tekkinud antikehavastust. Teisest küljest olid patsiendil 3, kelle B-rakud ofatumumabi annustamise katkestamise tõttu taastusid, SARS-Cov2-vastased antikehad. Need leiud tõstatavad mitu olulist punkti. Kolmel teatatud katsealusel, kellel oli CD19 lümfotsüüdid vähenenud, ei tekkinud antikehavastust, mis kinnitab leide okrelizumabiga ravitud patsientidelt, kelle puhul ravi CD20-vastaste monoklonaalsete antikehadega oli märkimisväärselt seotud antikehade tekke tõenäosusega pärast COVID-i.{21} } (Sormani et al., 2021b; Bigaut jt, 2021). See tõstatab küsimuse, kas patsientidel, kes paranesid COVID{24}}-st ja kellel ei tekkinud antikehavastust, on piisav immuunsus järgnevate SARS-Cov{26}} nakkuste vastu. Uuringud tervete inimeste ja isikutega, kes võtavad rituksimabi reumatoidartriidi raviks, on näidanud, et T-rakkude poolt vahendatud vastused võivad aidata kaasa kaitsele SARS-CoV-2 vastu (Sekine et al., 2020; DiPiazza jt, 2021; Bonelli et al. al., 2021; Benucci et al., 2021). SARS-CoV-2-spetsiifiline mälu Lümfagotsüütidel on tugeva viirusevastase funktsiooniga seotud omadused: mälu T-rakud sekreteerivad tsütokiine ja laienevad antigeeni korduval kokku puutumisel (Rodda et al., 2021). Võib-olla on parim näide T-rakkude tähtsusest inimese immuunsuses SARS-CoV-2 suhtes juhtumiuuringud agammaglobulineemiaga COVID-19-patsientide kohta. X-seotud või autosomaalse retsessiivse agammaglobulineemiaga COVID-19 patsiendid suutsid infektsioonist taastuda ilma hapnikuga ventileerimise või intensiivravita, mis viitab sellele, et kuigi B-rakud ja antikehad on nakkuse ärahoidmiseks või inokulaadi suuruse vähendamiseks kriitilise tähtsusega, võivad T-rakkude vastused olla piisav, et eemaldada infektsioon minimaalse haigusega (Soresina et al., 2020). Andmed T-rakulise immuunsuse kohta MS-ga inimestel, kes saavad teist B-rakke kahandavat ravi, okrelizumab, on esile kerkimas, rõhutades T-rakulist immuunsust kui olulist tegurit kaitses SARS-CoV vastu{50}}. Esimeses uuringus võrreldi B-rakkude ja T-rakkude vastuseid pikisuunas 20 pwMS-is CD20-vastaste antikehade monoteraapial 10 HC-ga pärast BNT162b2 või mRNA{57}} mRNA vaktsineerimist. Selles uuringus raviti kõiki aCD20-raviga, mis tekitas pärast vaktsineerimist antigeenispetsiifilise CD4 ja CD8 T-raku vastused (Apostolidis et al., 2021). Veelgi enam, mitmed järgnevad uuringud, millest mõned pole ikka veel eelretsenseeritud, kinnitasid, et okrelizumabiga ravitud pwMS tekitas võrreldavaid SARS-CoV-2-spetsiifilisi T-raku vastuseid tervete kontrollide ja/või pwMS-iga teistes MS-des. teraapiad (Brill et al., 2021; Sabatino jt, 2021; Gadani jt, 2021). Siiski pole veel selge, millises ulatuses T-raku vastus ja kui kaua on piisav, et kaitsta patsiente viirusnakkuse eest pärast COVID{70}}-st taastumist või vaktsineerimist. Lõpuks oli esitatud subjektil, kelle CD19 lümfotsüütide tase taastus, piisav antikehavastus SARS-Cov{73}} suhtes. See ei mõjuta mitte ainult pikaajalist COVID-19 immuunsust, vaid ka COVID-19 vaktsiinivalmidust. On näidatud, et okrelizumabiga ravitud pwMS-il on vaktsiinidele nõrgenenud vastus (Bar-Or et al., 2020). Ofatumumabil on erinevalt okrelizumabist pärast ravi katkestamist suhteliselt kiire CD20 lümfotsüütide repopulatsioon (Baker et al., 2020). Nii saaks enne COVID{81}} vaktsineerimist teha ravilünga, et võimaldada õiget antikehavastust. Okrelizumabi andmed viitavad sellele, et annuse edasilükkamine kuni üheksa kuu võrra eelmisest on seotud B-rakkude taaspopulatsiooniga, kuid ilma MS aktiivsuse kliiniliste tunnusteta (Barun et al., 2021). Siiski ei ole veel teada, kui kaua ofatumumabi manustamist katkestada ja milline on selle mõju võimalikule haiguse taasaktiveerumisele.Kokkuvõtteks anname ülevaate neljast, keda raviti ofatumumabiga kerge COVID-iga-19. Kui CD19 lümfotsüütide ammendunud pwMS-i puhul antikehavastust ei täheldatud, täheldati T-raku immuunsust SARS-CoV-2 vastu kõigis kolmes ofatumumabiga ravitud pwMS-is. Praegu on käimas ALITHIOSe uuringu COVID-19 alauuring, et neid leide täiendavalt uurida ja kontrollida.

Autorite kaastöödUuringu kontseptsioon ja disain: Adamec, Habeck. Andmete hankimine: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Andmete analüüs ja tõlgendamine: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habek. Käsikirja koostamine: Habeck. Käsikirja kriitiline läbivaatamine olulise intellektuaalse sisu jaoks: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Haldus-, tehniline ja materiaalne tugi: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Rahastamine Seda uuringut rahastas Novartis Pharma AG, Basel, Šveits. Finants- ja konkureerimine huvide avalikustamise nimelIA: osales kliinilise uurijana ja/või sai konsultatsiooni ja/või kõnelejatasud firmadelt Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.DR: ei teata, et huvide konflikti pole.MH: osales kliinilise uurijana ja/ või saanud konsultatsiooni- ja/või kõnelejatasusid firmadelt Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

Viited

Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, ETL, Prak, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., Bar-Or, A., 2021. aasta september Rakulised ja humoraalsed immuunvastused pärast SARS-CoV-2 mRNA vaktsineerimist patsientidel sclerosis multiplex'iga CD20-vastase ravi korral. Nat. Med. 14 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2.Baker, D., Roberts, CAK, Pryce, G., Kang, AS, Marta, M., Reyes, S., Schmierer, K. , Giovannoni, G., Amor, S., 2020. COVID-19 vaktsiinivalmidus CD{14}}-vastaseks raviks autoimmuunhaiguste korral. Clin. Exp. Immunol. 202, 149–161. Bar-Or, A., Calkwood, JC, Chognot, C., Evershed, J., Fox, EJ, Herman, A., Manfrini, M., McNamara, J., Robertson, DS, Stokmaier, D., Wendt, JK, Winthrop, KL, Traboulsee, A., 2020. Okrelizumabi mõju sclerosis multiplex'iga patsientide vaktsiinivastustele: VELOCE uuring. Neurology 95, e1999–e2008. Barun, B., Gabeli´c, T., Adamec, I., Babi´c, A., Lali´c, H., Batini´c, D., Krbot Skori´c, M., Habek, M., 2021. COVID-19 pandeemiate tõttu sclerosis multiplex'i korral okrelizumabi annustamise edasilükkamise mõju kliinilisele ja laboratoorsele efektiivsusele. Mult. Scler. Relat. Disord 48, 102704. Benucci, M., Damiani, A., Infantino, M., Manfredi, M., Grossi, V., Lari, B., Gobbi, FL, Sarzi-Puttini, P., 2021. Kohalolek spetsiifiline T-raku vastus pärast SARS-CoV{30}} vaktsineerimist reumatoidartriidiga patsientidel, kes saavad rituksimabi. Immunol. Res. 1–3.Bigaut, K., Kremer, L., Fabacher, T., Lanotte, L., Fleury, MC, Collongues, N., de Seze, J., 2021. Hulgiskleroosi haigust modifitseeriva ravi mõju SARS-CoV-2-vastaste antikehade kohta: vaatlusuuring. Neurol. Neuroimmunool. Neuropõletik. 8, e1055.Bonelli, MM, Mrak, D., Perkmann, T., Haslacher, H., Aletaha, D., 2021. SARS-CoV-2 vaktsineerimine rituksimabiga ravitud patsientidel: tõendid kahjustatud humoraalse, kuid indutseeritav rakuline immuunvastus. Ann. Rheum. Dis. https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2021-220408 annrheumdis-2021-220408.Brill, L., Rechtman, A., Zveik, O., Haham, N., Oiknine-Djian, E., Wolf, DG, Levin, N., Raposo, C., Vaknin-Dembinsky, A., 2021, 1. detsember. Humoraalne ja T-rakkude vastus SARS-CoV-2 vaktsineerimisele okrelizumabiga ravitud hulgiskleroosiga patsientidel. JAMA Neurol. 78 (12), 1510–1514. https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2021.3599 e213599.DiPiazza, AT, Graham, BS, Ruckwardt, TJ, 2021. T-rakuline immuunsus SARS-CoV-2 vastu pärast loomulikku nakatumist ja vaktsineerimist. Biochem. Biophys. Res. Commun. 538, 211–217. Flores-Gonzalez, RE, Hernandez, J., Tornes, L., Rammohan, K., Delgado, S., 2021. SARS-CoV-2 IgM ja IgG antikehade areng retsidiivide korral sclerosis multiplex'iga patsiendid, kes saavad ofatumumabi. Mult. Scler. Relat. Disord 49, 102777. Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P ., 2021, 16. oktoober. Ebakõlalised humoraalsed ja T-rakulised immuunvastused SARS-CoV-2 vaktsineerimisele sclerosis multiplex'i põdevatel inimestel, kes saavad CD20-vastast ravi. EBiomeditsiin. 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.Hauser, SL, Bar-Or, A., Cohen, JA, Comi, G., Correale, J., Coyle, PK, Cross , AH, de Seze, J., Leppert, D., Montalban, X., Selmaj, K., Wiendl, H., Kerloeguen, C., Willi, R., Li, B., Kakarieka, A., Tomic , D., Goodyear, A., Pingili, R., Ha¨ring, DA, Ramanathan, K., Merschhemke, M., Kappos, L., ASCLEPIOS I ja ASCLEPIOS II katserühmad, 2020. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple skleroos. N. Ingl. J. Med. 383, 546–557.https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html vaadatud 27. mail 2020.Hughes, R., Pedotti , R., Koendgen, H., 2020. COVID{101}} okrelizumabiga ravitud hulgiskleroosi põdevatel inimestel – ravimiohutuse järelevalve juhtumite seeria. Mult. Scler. Relat. Disord 42, 102192. Louapre, C., Collongues, N., Stankoff, B., Giannesini, C., Papeix, C., Bensa, C., Deschamps, R., Cr'eange, A., Wahab , A., Pelletier, J., Heinzlef, O., Labauge, P., Guilloton, L., Ahle, G., Goudot, M., Bigaut, K., Laplaud, DA, Vukusic, S., Lubetzki, C., De S`eze, J., Covisepi uurijad, Derouiche, F., Tourbah, A., Mathey, G., Th'eaudin, M., Sellal, F., Dugay, MH, Z'ephir, H ., Vermersch, P., Durand- Dubief, F., Françoise, R., Androdias-Condemine, G., Pique, J., Codjia, P., Tilikete, C., Marcaud, V., Lebrun-Frenay, C., Cohen, M., Ungureanu, A., Maillart, E., Beigneux, Y., Roux, T., Corvol, JC, Bordet, A., Mathieu, Y., Le Breton, F., Boulos, DD, Gout, O., Gu´eguen, A., Moulignier, A., Boudot, M., Chardain, A., Coulette, S., Manchon, E., Ayache, SS, Moreau, T., Garcia, PY, Kumaran, D., Castelnovo, G., Thouvenot, E., Taithe, F., Poupart, J., Kwiatkowski, A., Defer, G., Derache, N., Branger, P., Biotti, D ., Ciron, J., Clerc, C., Vaillant, M., Magy, L., Montcuquet, A., Kerschen, P., Coustans, M., Guennoc, AM, Brochet, B., Ouallet, JC, Ruet, A., Dulau, C., Wiertlewski, S., Berger, E., Buch, D., Bourre, B., Pallix-Guiot, M., Maurousset, A., Audoin, B., Rico, A., Maarouf, A., Edan, G., Papassin, J., Videt, D., 2020. Kliinilised omadused ja tulemused koronaviirushaigusega 2019 ja hulgiskleroosiga patsientidel. JAMA Neurol. 77, 1079–1088. Rodda, LB, Netland, J., Shehata, L., Pruner, KB, Morawski, PA, Thouvenel, CD, Takehara, KK, Eggenberger, J., Hemann, EA, Waterman, HR, Fahning , ML, Chen, Y., Hale, M., Rathe, J., Stokes, C., Wrenn, S., Fiala, B., Carter, L., Hamerman, JA, King, NP, Gale Jr., M., Campbell, DJ, Rawlings, DJ, Pepper, M., 2021. Funktsionaalne SARS-CoV{116}}spetsiifiline immuunmälu püsib pärast kerget COVID-i{117}}. Cell 184, 169–183.e17.Sabatino, JJ, Mittl, K., Rowles, W., Mcpolin, K., Rajan, JV, Zamecnik, CR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan , C., Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, J., Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 2021, 20. september. Hulgiskleroosi haigust modifitseerivate ravimeetodite mõju SARS-CoV{126}} vaktsiinist põhjustatud antikehade ja T-rakkude immuunsuse kohta. medRxiv [Eeltrükk]. https://doi.org/10.1101/2021.09.10.21262933, 2021.09.10.21262933.Salter, A., Fox, RJ, Newsome, SD, Halper, J., Li, DKB, Kanellis, P., Costello Bebo, B., Rammohan, K., Cutter, GR, Cross, AH, 2021. SARS-CoV{140}} infektsiooniga seotud tulemused ja riskitegurid Põhja-Ameerika sclerosis multiplex'iga patsientide registris. JAMA Neurol., e210688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33739362/#:~:text JAMA protsenti 20Neurol,10.1001/jamaneurol.2021.0688.Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, JB, Olsson, A ., Llewellyn-Lacey, S., Kamal, H., Bogdanovic, G., Muschiol, S., Wullimann, DJ, Kammann, T., Emgård, J., Parrot, T., Folkesson, E., Karolinska COVID -19 Uurimisrühm, Rooyackers, O., Eriksson, LI, Henter, JI, So¨nnerborg, A., Allander, T., Albert, J., Nielsen, M., Klingstro¨m, J., Gredmark-Russ, S., Bjo¨rkstro¨m, NK, Sandberg, JK, Price, DA, Ljunggren, HG, Aleman, S., Buggert, M., 2020. Tugev T-rakuline immuunsus asümptomaatilise või kerge seisundiga taastuvatel inimestel COVID{154}}. Cell 183, 158–168.e14.Soresina, A., Moratto, D., Chiarini, M., Paolillo, C., Baresi, G., Foca`, E., Bezzi, M., Baronio, B., Giacomelli, M., Badolato, R., 2020. Kahel X-seotud agammaglobulineemiaga patsiendil tekib COVID{161}} manifestatsioonina kopsupõletik, kuid nad paranevad. Pediatr.Allergy Immunol. 31, 565–569.Sormani, MP, De Rossi, N., Schiavetti, I., Carmisciano, L., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli, P., Capobianco, M. , Trojano, M., Zaratin, P., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Salvetti, M., Musc{165}} uuringurühm, 2021. apr. Haigust modifitseeriv ravimeetodid ja koroonaviirushaiguse raskus 2019. aastal hulgiskleroosi korral. Ann. Neurol. 89 (4), 780–789.Sormani, MP, Schiavetti, I., Landi, D., Carmisciano, L., De Rossi, N., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli , P., Capobianco, M., Brescia Morra, V., Trojano, M., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Fragoso, YD, Sen, S., Siva, A., Furlan, R., Salvetti, M., 2021b. SARS-CoV-2 seroloogia pärast COVID-19 hulgiskleroosi korral: rahvusvaheline kohortuuring. Mult. Scler. 13524585211035318 https://doi.org/10.1177/13524585211035318.Stastna, D., Menkyova, I., Drahota, J., Mazouchova, A., Adamkova, J., Ampapa, R., Grunermelova, M., Recmanova, E., Rockova, P., Rous, M., Stetkarova, I., Valis, M., Vachova, M., Woznicova, I., Horakova, D., 2021. Sclerosis multiplex, neuromyelitis optica spektrihäire ja COVID{182}}: pandeemiaaasta Tšehhis. Mult. Scler. Relat. Disord 54, 103104. https://doi.org/10.1016/j. msard.2021.103104.