Kuidas määrata vähihaigete neerufunktsiooni?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Ben Sprangers jt

Abstraktne

Täpne ja tõhus hindamismeetodneerudfunktsioonivähipatsientide puhul on oluline teha kindlaks nende sobivus kliinilisteks uuringuteks ja operatsioonideks ning võimaldada vähivastaste ravimite, eriti kitsa terapeutilise indeksiga toksiliste ravimite annuse sobivat kohandamist. Kuna glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) otsene mõõtmine on tülikas, on selle hindamiseks välja töötatud mitu valemit.neerudfunktsiooni. Enamik neist põhinevad seerumi kreatiniini kontsentratsioonil. Kuigi CKD-EPI valemit peetakse kõige täpsemaks, on käimas arutelu selle üle, milline on vähipatsientide jaoks optimaalne valem. Selles ülevaates anname ülevaate erinevatest GFR-i hindamise võrranditestneerudfunktsioonining iga meetodi eelised ja puudused ning võrrelda nende toimivust vähihaigetel. Arutleme kehapinna indekseerimise tähtsuse üle ja pakume välja hindamise raamistikuneerudfunktsioonivähihaigetel.

MÄRKSÕNAD:Neerfunktsiooni; Glomerulaarfiltratsioon; GFR valem; BSA indekseerimine

Cistanche kohta üksikasjaliku teabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

1.1. Neerufunktsiooni hindamise tähtsus vähihaigetel

Täpne hinnangneerudfunktsioonion hematoloogias ja onkoloogias oluline, et määrata kindlaks sobivus kliinilisteks uuringuteks ja operatsioonideks ning hõlbustada keemiaravi, antibiootikumide, opioidanalgeetikumide ja teiste ravimite annuste kohandamist, eriti kitsa terapeutilise indeksiga toksiliste ravimite puhul. Kuna paljud vähiravimid erituvad neerude kaudu, on neerufunktsiooni langusega patsientidel vaja annust kohandada, et vältida nii ala- kui ka üleannustamist.Neerdüsfunktsioonon levinud vähihaigete seas ja märkimisväärseid kaotusineerudfunktsiooniesineb sageli vähiravi ajal [1]. Läbilõikeuuringus, milles hinnati vähipatsiente, leiti hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vähenemine 2 aasta pärast 13 ml/min/1,73 m2 võrra ja 17,7 protsenti patsientidest muutus kroonilisest seisundist.neerud haigus(CKD) 2. staadium kuni kroonilise neeruhaiguse 3. või 4. staadium järelkontrollis [2]. Kuna igapäevases kliinilises praktikas ei ole otstarbekas ega otstarbekas määrata ravimi kontsentratsiooni seerumis ega mõõta korduvat GFR-i otse, on oluline määrata neerufunktsiooni hindamiseks kõige täpsem ja teostatavam meetod (nt GFR-i hindamine).

GFR-i otseseks mõõtmiseks on saadaval mitu meetodit (tabel 1). Kõik need meetodid on aga töömahukad, keerulised ja aeganõudvad, mistõttu ei ole võimalik neid analüüse regulaarselt teha kõikide vähipatsientide puhul. Inuliini kliirens on kullastandard, kuid seda kasutatakse kliinilises praktikas harva [3] ning välja on töötatud alternatiivsed ja lihtsamad meetodid, nagu etüleendiamiintetraäädikhappe, joheksooli, iotalamaadi ja dietüleentriamiinpentaatsetaadi kliirensi meetodid [4,5]. Ainus kliinilises praktikas rutiinselt kasutatav meetod mõõtmiseksneerudfunktsioonion kreatiniini kliirensi arvutus, mis põhineb seerumi kreatiniini ja uriini kreatiniini kontsentratsioonil 24- h uriinikogumis. See meetod on problemaatiline, kuna kreatiniini kliirensi mõõtmist ei ole vähipatsientidel valideeritud [5] ning uriini kogumine on teadaolevalt tülikas ja vigu, eriti ambulatoorselt. Praegu puuduvad randomiseeritud uuringud, mis toetaksid vajadust GFR-i süstemaatiliseks mõõtmiseks onkoloogias. Siiski tuleks kaaluda GFR-i otsest mõõtmist, et suunata ravimi annust potentsiaalselt raske nefrotoksilisusega ja kitsa terapeutilise indeksiga kemoterapeutikumide puhul, nagu cis- või karboplatiin, või patsientidel, kelle olemasolevad võrrandid on madala täpsusega [6].

Praegu puudub üksmeel GFR-i hindamise optimaalsete vahendite osas, et võimaldada kemoterapeutikumide kohandamist (tabel 2) ja määrata patsiendi sobivus uudsete vähiravimite uuringute jaoks. Ajalooliselt on kahjustusega patsiendidneerudfunktsioonion jäetud välja vähivastaste ravimite 1. faasi uuringutest, kuna on suurenenud risk annust piirava toksilisuse tekkeks. Hiljutine uuring näitas, et 85 protsenti viie kõige levinuma pahaloomulise kasvaja kliinilistest uuringutest, mis avaldati suure mõjuteguriga ajakirjades, välistasid enamiku kroonilise neeruhaigusega patsientidest [7]. 373 ühe ravimiga 1. faasi kliinilises uuringus osalenud enam kui 10000 patsiendi retrospektiivne analüüs ei tuvastanud kerge neeruhaigusega patsientidel 3. või 4. astme mittehematoloogilise, 4. astme hematoloogilise toksilisuse ega kliiniliselt olulist toksilisuse suurenemist. kahjustus (määratletud FDA järgi kui CrCl 50e79 ml/min) võrreldes normaalsete näitajateganeerud funktsiooni[8]. Viimastel aastatel on mõned pooldanud, et kliinilised uuringud hõlmaksid rohkem kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsiente [9].

1.2. Neerufunktsiooni hindamiseks kasutatava analüüsi tähtsus

Neerfunktsioonikoosneb nii glomerulaarsetest kui ka tubulaarsetest funktsioonidest. Oluline on mõista, et kõik tavaliselt kasutatavad meetodid neerufunktsiooni hindamiseks hindavad ainult GFR-i. GFR-i hindamiseks kasutatav essee on oluline, kuna analüüsidevaheline varieeruvus võib olla oluline. Seda varieeruvust illustreerib erinevate hindamisvalemite rakendamine, et määrata kindlaks patsiendi sobivus tsisplatiini saamiseks. Võrreldes eGFR-iga, kasutades kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöö (CKD-EPI) võrrandit, näitas CockcrofteGault (CG) valem, et kreatiniini kliirensi (CrCl) tulemusel jäetakse tsisplatiini saamise õigusest välja 20 protsenti rohkem patsiente. See erinevus on veelgi selgem kaukaaslaste, eakate ja naispatsientide seas [10e15]. See, kas kasutatakse CG või CKD-EPI eGFR valemit, muudab patsiendi sobivust tsisplatiini saamiseks ligikaudu 15 protsendil juhtudest [11, 12, 14]. Veelgi enam, Bennise jt uuringus oli tsisplatiini annuse kohandamine vajalik 9,7 protsendi puhul, kasutades CG valemit, kuid ainult 4,8 protsendi puhul, kasutades neeruhaiguse dieedi muutmise (MDRD) uuringu valemit [16]. Võrreldes CrCl otsese mõõtmisega 24-h uriiniproovide põhjal, on CrCl või GFR hinnangul rohkem patsiente tsisplatiini jaoks sobimatuks tunnistatud [15]. See toime on kõige tugevam üle 65-aastastel patsientidel, 24–53 protsendil neist patsientidest keelduti tsisplatiini andmisest, kui hinnangulist CrCl-d või GFR-i võrreldakse mõõdetud CrCl-ga [10]. Need erinevused on ilmselgelt kliiniliselt olulised. Lisaks on tõendeid selle kohta, et mõõdetud CrCl korreleerub patsiendi võimega läbida kolm keemiaravi täistsüklit, samas kui hinnanguline CrCl ja GFR mitte [10]. Karboplatiini puhul kasutatakse määramiseks analüüsineerud funktsioonion ka oluline annuse määraja. Karboplatiini annuse määramiseks kasutatakse Calverti valemit (Calvert: koguannus [mg] Z [kõveraalune sihtpiirkond] [GFR þ 25]). Short et al. retrospektiivselt uuriti patsiendile manustatud karboplatiini annust, kasutades CG valemit [17]. Kui selle asemel oleks kasutatud MDRD-d, oleks 48 protsendil patsientidest tekkinud karboplatiini erinev annus (määratletud kui erinevus üle 20 protsendi). See tekitab küsimuse, kas ravimite valikul kasutatavad läved on sobivad ja mis veelgi olulisem, milline on kõige kasulikum meetod neerufunktsiooni hindamiseks vähihaigetel. GFR-i mõõtmiseks või hindamiseks üldpopulatsioonis on mitu meetodit ja igal neist on oma piirangud. Puudub üksmeel selle kohta, milline olemasolevatest meetoditest on ideaalne üldisele elanikkonnale ja veelgi vähem vähihaigetele [6, 18].

1.3. Neerufunktsiooni hindamine seerumi kreatiniini abil

Mitmel põhjusel on seerumi kreatiniini kontsentratsioon neerufunktsiooni ebatäiuslik asendaja. Sellegipoolest on see GFR-i hindamiseks kõige sagedamini kasutatav meetod. Kreatiniini toodavad lihased ja see eemaldatakse kehast glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel (joonis 1). Oluline on mõista, et vähihaiged moodustavad heterogeense populatsiooni ning et kaal, toitumisalane seisund ja lihasmass võivad ravi jooksul ühe patsiendi piires oluliselt erineda. Lihaste kurnatus on vähihaigete seas tavaline ja on vähiravi ajal sageli progresseeruv, eriti kaugelearenenud haigusega, kes saavad keemiaravi [19]. Oluline on see, et seerumi kreatiniini ja GFR-i vaheline seos ei ole lineaarne, vaid pigem hüperboolne, mis tähendab, et seerumi kreatiniini madala kontsentratsiooni korral vastab seerumi kreatiniini kontsentratsiooni väike muutus GFR-i suurele muutusele. Vastupidiselt, kõrge seerumi kreatiniini kontsentratsiooni korral vastab seerumi kreatiniinisisalduse suur muutus GFR-i suhteliselt väikesele muutusele.

Samuti on seerumi kreatiniini mõõtmisega seotud analüütilisi probleeme. Ajalooliselt on seerumi mõõtmiseks kasutatud kahte tehnikat: klassikalist Jaffe reaktsiooni ja ensümaatilist meetodit. Jaffe meetodi puhul tekib leeliselises keskkonnas pikraadi ja kreatiniini vaheline reaktsioon punakasoranži produkti, mida saab kvantifitseerida. Selles analüüsis kogutakse ka endogeenseid komponente (glükoos, valgud, ketoonhapped, askorbiinhape, atsetoatsetaat ja püruvaat) ning need pseudo-kromogeenid moodustavad 15–20 protsenti Jaffe reaktsioonist, kui seerumi kreatiniinisisaldus on normaalses vahemikus. Kirjeldatud on erinevaid ensümaatilisi meetodeid, kuid neil kõigil on kõrgem spetsiifilisus seerumi kreatiniini suhtes kui Jaffe analüüsidel ja seega peetakse neid täpsemaks ja täpsemaks kui Jaffe meetodit. Kuni viimase ajani oli erinevate ensümaatiliste analüüside vahel märkimisväärne heterogeensus [20]. Standardiseerimise parandamiseks võeti kasutusele isotooplahjendusmassispektromeetria (IDMS ) jälgitav meetod [21]. Kõigi eelnimetatud piirangute korral ei tohi vähihaigete neerufunktsiooni jälgimiseks kasutada ainult seerumi kreatiniini kontsentratsiooni. Märkimisväärne on see, et Kithclu et al. näitasid, et kliinilistes ravimiuuringutes, mis välistasid valdava enamuse kroonilise neeruhaigusega patsientidest, olid seerumi kreatiniini läviväärtused välistamiskriteeriumiks 62 protsendil patsientidest [7].

1.4. Hinnanguline kreatiniini kliirens ja eGFR

Kõige sagedamini kasutatavad valemid neerufunktsiooni hindamiseks seerumi kreatiniinisisalduse abil on CG võrrand, mis hindab kreatiniini kliirensit, MDRD valem ja CKD-EPI võrrandid, mis mõlemad hindavad GFR-i [4]. GFR-i hindamiseks on välja töötatud mitu täiendavat valemit. Üldiselt jäävad nende valemite tulemused 85–90 protsendil katsealustest 30 protsendi piiresse võrdlusmeetodiga (tuumameditsiini uuringud) mõõdetud GFR-i tulemustest [22]. Kuna kõik need valemid kasutavad GFR-i hindamiseks seerumi kreatiniinisisaldust, tuginedes eelnevale arutelule kreatiniini mõõtmise piirangute üle ja asjaolul, et anoreksia, kaalulangus ja lihaste kurnatus on vähihaigetel tavalised leiud, ei pruugi need valemid anda täpseid hinnanguid neerude kohta. funktsiooni selles populatsioonis [23].

1.5. CG valem

CG valem kasutab kreatiniini kliirensi hindamiseks seerumi kreatiniini koos vanuse, kehakaalu ja sooga. Valem ei kompenseeri seerumi kreatiniini mitteneerufunktsiooni määravaid tegureid, nagu rass, dieet, tubulaarne sekretsioon ja kreatiniini ekstrarenaalne eliminatsioon. Lisaks töötati välja valem, kasutades tõelise GFR-i asendusena mõõdetud kreatiniini kliirensit 24-h uriinikogumistest ja ajal, mil seerumi kreatiniinisisalduse mõõtmiseks kasutati mittestandardseid mitteensümaatilisi analüüse. Järelikult on CG valem tegeliku GFR-i ebatäpne hinnang. Vaatamata nendele olulistele puudustele on CGformulist saanud kõige sagedamini kasutatav analüüs neerufunktsioonil põhinevate ravimite annustamiseks ja ravimite sobivuse määramiseks alates selle lisamisest 1998. aasta föderaalse ravimiameti (FDA) juhistesse neerufunktsiooni kahjustusega patsientide farmakokineetika kohta.

1.6. MDRD ja CKD-EPI

Nii MDRD kui ka CKD-EPI võrrandid töötati välja, kasutades iotalamaadi GFR mõõtmist, standardiseeritud ensümaatilisi seerumi kreatiniini analüüse ja need sisaldavad kergesti kättesaadavaid seerumi kreatiniini mitte-neerufunktsiooni determinante, nagu vanus, sugu ja rass. Võrreldes CG valemiga annavad MDRD ja CKD EPI valemid GFR hinnangud, mis on tõelisele GFR-ile lähemal, eriti eakate ja suure kehapinnaga (BSA) patsientide puhul [24]. Kuigi nii neeruhaigusi parandavate globaalsete tulemuste (KDIGO) kui ka riikliku neeruhaiguste fondi-neeruhaiguste tulemuste kvaliteedialgatuse (NKF-KDOQI) juhistes soovitatakse kliinilises praktikas kasutada CKD-EPI valemit, ei ole seda soovitust veel täielikult vastu võetud. meditsiiniringkond [25]. Pole üllatav, et vähipatsiendid ei olnud algsetes uuringutes, mille põhjal töötati välja MDRD ja CKD-EPI valemid, hästi esindatud. On vähe uuringuid, mis on võrrelnud erinevate neerufunktsiooni hindavate võrrandite toimivust vähihaigete seas.

Redal-Baigorri jt uuringus. [26], hinnati MDRD ja CKD-EPI toimivust 185 vähipatsiendil, kelle neerufunktsioon oli suhteliselt hästi säilinud. Ainult 17 protsendil oli mõõdetud GFR alla 60 ml/min/1,73 m2. Kui GFR-i mõõtmiseks kasutati 51Cr-EDTA-d ja saadi IDMS-iga jälgitavad seerumi kreatiniini mõõtmised, toimisid MDRD ja CKD-EPI sarnaselt ja vastuvõetavalt, mõlema võrrandi puhul ligikaudu 89 protsenti [26]. Teises uuringus on Lauritsen et al. [27] võrdlesid CG, MDRD ja CKD-EPI valemite toimivust säilinud neerufunktsiooniga sugurakuvähiga patsientidel, kes said ravi bleomütsiini, etoposiidi ja tsisplatiiniga. GFR-i mõõtmiseks kasutati 51Cr-EDTA-d ja IDMS-iga jälgitavad seerumi kreatiniini mõõtmised saadi enne keemiaravi ja mitmel ajahetkel ravi ajal. CG, MDRD ja CKD-EPI võrrandite jõudlus oli vastuvõetav. Pideva keemiaravi tsükliga patsientide seas vähenes täpsus (määratletud 30 protsendi piires mõõdetud GFR-ist) kiiresti 85–90 protsendilt 76 protsendile CG, 80 protsendini MDRD ja 50 protsendini CKD-EPI puhul [27]. Sarnastest leidudest teatasid Funakoshi et al. [28], kes teatasid kõigi valemite täpsuse vähenemisest pärast tsisplatiini manustamist CKD-EPI puhul 60 protsendini ja CG puhul 56 protsendini. Enne tsisplatiinravi ja patsientidel, kelle mõõdetud GFR (mGFR) oli üle 50 ml/min, oli CKD-EPI tulemus parem kui CG valemiga (täpsus 92 protsenti versus 78 protsenti) [28]. Pärast keemiaravi vähenes CKD-EPI valemi täpsus. Ühel neljandikul patsientidest, kelle CKD-EPI väärtused olid üle 60 ml/min, oli mGFR tegelikult alla 50 ml/min [28]. Hingorani jt. [29] võrdles mGFR-i (joheksooli plasmakliirensi järgi) CG-ga (BSA suhtes indekseerimata), MDRD-ga ja CKD-EPI-ga (mõlemad indekseeritud BSA suhtes) 50 patsiendil, kellele tehti vereloomerakkude siirdamine enne ja 100 päeva pärast siirdamist [29]. Algtasemel alahindasid CKD-EPI ja MDRD GFR-i ja CG hindasid seda üle. Keskmiste normaalsete GFR-väärtustega patsientide puhul oli täpsus madal. Tõepoolest, 30 protsendi täpsus algtasemel oli CKD-EPI puhul 79 protsenti, MDRD puhul 70 protsenti ja CG puhul 57 protsenti. 100 päeva pärast oli täheldatud täpsus CKD-EPI ja MDRD puhul sarnane ning CG puhul veidi parem [29].

1.7. Muud valemid

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 protsenti (14,17 protsenti versus 18,62 protsenti BSA-ga kohandatud CKD EPI ja 25,51 protsenti CG valemi puhul). Pange tähele, et sellel uuringul olid mõned olulised piirangud, sealhulgas mitte-IDMS-i standardiseeritud kreatiniinimõõtmiste kasutamine, tegelike karboplatiini annuse mõõtmise puudumine ja peaaegu eksklusiivne kaukaasia populatsioon. Soovitame seda uut mudelit koos BSA-ga kohandatud CKD-EPI-ga täiendavalt uurida kliinilises kaasnefroloogia praktikas [33].

1.8. BSA või mitte-BSA kohandatud

Sageli tähelepanuta jäetud, kuid oluline probleem on see, kas keemiaravi ravimite doseerimisel tuleks kasutada BSA indekseeritud või BSA-ga mitteindekseeritud neerufunktsiooni hinnanguid. See ei ole teoreetiline ega triviaalne arutelu, kuna see valik mõjutab märkimisväärselt ravimite annustamist ja võib-olla ka kliinilisi tulemusi [34, 35]. BSA indekseerimise eesmärk on muuta GFR tulemused võrreldavaks erineva kehasuurusega katsealuste vahel. Näiteks sõltuvad karboplatiini annustamise erinevused nii GFR-i arvutamiseks kasutatud meetodist kui ka sellest, kas Calverti valemisse on kaasatud BSA-indekseeritud või absoluutne eGFR. Kui BSA jaoks indekseeritud eGFR arvutatakse CKD EPI võrrandi abil, on see vähem tõenäoline, et see on seotud ravimi üleannustamisega, kuid suurem tõenäosus, et patsientidel on ravimi alaannustamine võrreldes sama meetodiga arvutatud BSA indekseerimata eGFR-iga [35]. . BSA indekseerimine mõjutab GFR-i eriti äärmuslike kaalu- ja/või pikkuseväärtustega vähipatsientidel. On täheldatud, et suure BSA-ga vähipatsiente on sageli alaravitud, kuna onkoloogid vähendavad sageli empiiriliselt keemiaravi annust, tuginedes veendumusele, et doosi arvutamisel on eelistatavam kasutada lahja kehamassi kui kogu kehamassi [36]. Kuid ravimiannuse kohandamise kontekstis on eesmärk saada täpne hinnang inimese võimele eritada teatud ravimit või ravimi metaboliiti.

FDA ja Euroopa Ravimiamet (EMA) soovitavad ravimiannuse kohandamisel põhineda indekseerimata GFR-il. Kuigi paljusid vähiravimeid doseeritakse BSA järgi, on onkoloogias GFR-i hindamiseks kõige sagedamini kasutatav meetod CG valem, mis annab absoluutse neerufunktsiooni mõõdiku (milliliitrit minutis), mis ei ole BSA-ga indekseeritud. Absoluutse neerufunktsiooni hinnangu kasutamine vähivastaste ravimite väljakirjutamiseks, mida annustatakse vastavalt BSA-le, muudab tõenäoliselt annust võrreldes BSA-indeksiga neerufunktsiooni hinnangute põhjal tehtud annustamisotsustega. Seega tuleks vähiravimite annuste arvutamiseks üldiselt kasutada indekseerimata GFR-i hinnanguid. Kui aga ravimeid doseeritakse absoluutselt või mitte-BSA parameetrite põhjal, tuleks kasutada hinnangulisi neerufunktsiooni milliliitrites minutis.

1.9. Muud meetodid neerufunktsiooni hindamiseks

Suured uuringud üldpopulatsioonis on näidanud, et tsüstatiin C mõõtmine kombinatsioonis kreatiniiniga annab täpsemad GFR hinnangud [37]. Hiljuti Stabuc et al. näitas, et GFR-i hinnangud, kasutades tsüstatiin C-d ja 24-h kreatiniini kliirensit, toimisid tsisplatiinipõhist keemiaravi saavatel soliidkasvajatega patsientidel paremini kui eGFR-i valemid, mis kasutasid seerumi kreatiniinisisaldust [38]. Seevastu Hingorani et al. hindas ka tsüstatiin C-põhiseid valemeid ja näitas, et kombineeritud võrrand näitas kreatiniinipõhiste võrranditega võrreldes veidi paremat täpsust 30 protsendi piires (89 protsendi juures), ainult algtasemel, kuid mitte 100. päeval pärast siirdamist [29]. Need vastuolulised leiud viitavad sellele, et vähihaigete neerufunktsiooni hindamiseks on liiga vara soovitada tsüstatiin C-põhiseid analüüse. Tsüstatiin C-põhistel analüüsidel on täiendavaid võimalikke piiranguid. Esiteks on praegu andmed vähihaigete kohta piiratud, puuduvad võrdlusmeetodid GFR-i mõõtmiseks ja/või hõlmavad liiga vähe patsiente [39e41]. Lisaks võivad vähirakud teoreetiliselt toota ka tsüstatiin C [42,43]. Lõpuks mõjutavad tsüstatiin C tootmist ka muud GFR-ist sõltumatud tegurid, mis ei ole vähihaigete seas haruldased, nagu kokkupuude kortikoididega, kilpnäärme düsfunktsioon, põletik ja rasvumine [44e46].

1.10. Olemasolevad juhised

Mitmed teadusühingud, sealhulgas International Society of Geriatric Oncology (SIOG) ja National Comprehensive Cancer Network (NCCN), soovitavad hinnata neerufunktsiooni, et võimaldada vähiravimite annuse kohandamist, et vähendada toksilisust enne keemiaravi, isegi kui seerumi kreatiniini kontsentratsioon on normi piires. ulatus. Seevastu on vähe juhiseid, mis annavad konkreetseid soovitusi vähihaigete neerufunktsiooni hindamise eelistatud meetodi kohta. SIOG soovitab kasutada MDRD uuringu võrrandit vanemate kui 65-aastaste vähipatsientide jaoks [6,47], samas kui NCCN soovitab kasutada eakatel patsientidel CrCl-i ja noorukitel ja noortel täiskasvanutel "GFR-i arvutusi" [48,49]. Praegused FDA juhised soovitavad neerufunktsiooni määramiseks CG valemit. Neerukahjustuse korral farmakokineetika hindamise juhiste läbivaatamise eelnõu viitab siiski sellele, et eGFR-i valemit tuleks kasutada ka neerufunktsiooni hindamiseks, ilma et oleks märgitud, millist valemit kasutada.

2. Järeldus

Käimas on arutelu selle üle, kas kasutada kroonilise neeruhaigusega patsientidel vähiravimite annuste kohandamiseks CG või CKD-EPI valemit (joonis 2). Argumendid, mis soosivad CKD-EPI võrrandi kasutamist, on järgmised. Esiteks, üldpopulatsioonis on CKD-EPI GFR hindamisel parem kui CG võrrand [50,51]. Teiseks hindab CKD-EPI valem GFR-i, samas kui CG valem hindab CrCl, mis on tegeliku GFR-i halb hinnang. Kolmandaks töötati välja CG võrrand, kasutades kalibreerimata ja mitte IDMS-i jälgitavaid seerumi kreatiniini väärtusi [21]. Teisest küljest on ajalooliselt CG valemit laialdaselt kasutatud enamiku ravimite annuse kohandamise määramiseks [52, 53] ja on näidatud, et see ennustab ravimitest põhjustatud kõrvaltoimete riski [54]. Vähipatsiendi jaoks, kelle kaasamist kliinilisse uuringusse hinnatakse, on neerufunktsiooni hindamiseks valitud meetod eriti oluline. Praegune FDA kerge neerukahjustuse klassifikatsioon on CrCl 50–79 ml/min ja enamik 1. faasi uuringuid diskvalifitseerivad patsiendid uuringusse, kui CrCl < 60="" ml/min.="" kuna="" cg="" valem="" alahindab="" süsteemselt="" neerufunktsiooni="" kõrgemal="" määral="" kui="" ckd-epi="" või="" mdrd,="" võib="" see="" kerge="" neerukahjustusega="" patsiendid="" tarbetult="" kliinilistest="" uuringutest="" välja="">

Kõik lõplikud soovitused vähipatsientide neerufunktsiooni parima meetodi kohta eeldavad prospektiivse randomiseeritud uuringu läbiviimist, kus keemiaravi annus arvutatakse nii mGFR-i kui ka eGFR-i abil ning seejärel kogutakse andmeid järgneva vähi ja kõrvaltoimete kohta erinevate rühmade vahel. Paljudel põhjustel on sellise uuringu läbiviimine väike. Olemasolevad andmed näitavad mGFR-i ja eGFR-i arvutuste kasutamisel üldiselt erinevusi keemiaravi annustes. Need uuringud on näidanud erinevusi annuste arvutamisel nende kahe meetodi kasutamisel. Seda, kas need annuste erinevused tooksid kaasa erinevaid tulemusi, pole kindlalt kindlaks tehtud. GTR-i hindamise valemite toimimise kohta vähihaigetel on saadaval ainult piiratud andmed. Sellest võib järeldada, et valemid on parimal juhul vähipatsientide GFR-i hindamiseks suboptimaalsed ja nende ebatäpsus ilmneb keemiaravi tsüklite ajal või pärast seda.

Üks lähenemisviis hõlmab erinevate eGFR-valemite kasutamist ning erinevate valemite absoluutse ja suhtelise erinevuse arvutamist. Kui tulemused on kooskõlas (erinevus<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Meie arvates on lisaks kasutatava valemi üle otsustamisele oluline kaaluda, kas vähivastaste ravimite annustamise ja sobivuse määramiseks tuleks kasutada BSA-indeksiga ja mitte-BSA-indeksiga neerufunktsiooni hinnanguid. Oluline on rõhutada, et eeldus, et neerufunktsiooni hinnangud on kongruentsetes ühikutes arvuliselt samaväärsed, on vale. Tulevikus tuleks välja töötada juhised, et parandada järjepidevust ja toetada neerufunktsiooni absoluutse või BSA-indeksiga mõõtmise (milliliitrit minutis) kasutamist ravimite puhul, mida manustatakse absoluutselt või mis tahes mitte-BSA parameetri alusel võrreldes BSA-indeksiga. neerufunktsiooni mõõt (milliliitrit minutis 1,73 m2 kohta).

Huvide konflikti avaldus Autoritel ei ole esitatud käsikirjaga seoses huvide konflikti.

Tänuavaldused

BS on The ResearchFoundation Flanders (FWO) vanemkliiniline uurija (1842919N).

Viited
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O jt. Neerupuudulikkuse levimus vähihaigetel ja mõju vähivastaste ravimite ravile: neerupuudulikkuse ja vähivastaste ravimite (IRMA) uuring. Vähk 2007;110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF jt. Neerupuudulikkuse levimus vähihaigetel: andmed uuringust IRMA-2 [Abstract]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Reegel AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mis on hinnatud tsüstatiin C järgi erinevate kliiniliste esitusviiside hulgas. Kidney Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K jt. Kroonilise neeruhaiguse määratlus, klassifikatsioon ja prognoos: KDIGO vastuolude konverentsi aruanne. Kidney Int 2011;80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Bjork J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I jt. Tagasi SE: GFR mõõtmine: süstemaatiline ülevaade. Am J Kidney Dis 2014;64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Neerupuudulikkus eakatel vähipatsientidel: International Society of Geriatric Oncology kliinilise praktika soovitused. Ann Oncol 2007;18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R jt. Kroonilise neeruhaigusega patsientide esindamine vähiravi uuringutes. J Am Med Assoc 2018;319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I jt. Neerufunktsiooni häire mõju toksilisusele kolme aastakümne kestnud vähiravi hindamisprogrammi toetatud ühe toimeaine I faasi uuringutes. J Clin Oncol 2016;34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Kroonilise neeruhaigusega patsientide vähiravi parandamine. J Clin Oncol 2020; 38(3): 188e92. epub trükist ees.
[10] Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Kreatiniini kliirensi arvutamise valemid ei ole piisavad tsisplatiinipõhise keemiaravi sobivuse määramiseks põievähi korral. J Clin Oncol 2006;24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J jt. CKD-EPI võrrandi mõju neerufunktsiooni hindamiseks tsisplatiinipõhise keemiaravi sobivusele uroteelivähiga patsientidel. Clin Genitourin Canc 2012;10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE jt. GFR-i määramise meetod mõjutab kaugelearenenud uroteelivähiga patsientide tsisplatiini sobivuse hindamist. World J Urol 2014;32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G jt. Neerukahjustuse mõju tsisplatiinipõhise keemiaravi abikõlblikkusele põie uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel. Vähk 2006;107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F jt. Neerufunktsiooni algseisund piirab patsiendi õigust saada perioperatiivset keemiaravi invasiivse põievähi korral ja radikaalne tsüstektoomia mõjutab seda minimaalselt. Uroloogia 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A jt. Kas neerufunktsiooni hindamiseks kasutatavad valemid on piisavad patsientidel, keda ravitakse tsisplatiinipõhise keemiaraviga pärast nefroureterektoomiat ülemiste trakti uroteeli kartsinoomi korral? Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Tsisplatiini annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel, milliseid soovitusi peaksime järgima? Int J Clin Pharm 2014;36:420e9.

[17] Shord SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Modifitseeritud dieedi hindamine neeruhaiguse võrrandis karboplatiini annuse arvutamiseks. Ann Pharmacother 2009;43: 235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU jt. Ravimi annustamise kaalumine ägeda ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel – kliiniline uuendus neeruhaigusest: globaalsete tulemuste parandamine (KDIGO). Kidney Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sorhaug S, Hjelde H, Kaasa S jt. Skeletilihaste massi muutused palliatiivse keemiaravi ajal kaugelearenenud kopsuvähiga patsientidel. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Seerumi kreatiniin: mitte nii lihtne! Nephron 2017;136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V jt. IDMS-jälgitavate kreatiniini ensümaatiliste testide multitsentriline hindamine. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Con: kas me peaksime loobuma MDRD võrrandi kasutamisest CKD-EPI võrrandi kasuks? Nephrol Dial Transplant 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. eGFR võrrandite rakendatavus erinevatele populatsioonidele. Nat Rev Nephrol 2013;9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP jt. MDRD (neeruhaiguse toitumise muutmine) uuringu ja CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) võrrandite täpsus eakate GFR-i hindamiseks. Am J Kidney Dis 2013;61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR hinnang: füsioloogiast rahvaterviseni. Am J Kidney Dis 2014;63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Neerufunktsiooni hindamine vähihaigetel. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse usaldusväärsus patsientidel, keda ravitakse plaatinat sisaldava raviga. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M jt. Uute meetodite kehtivus neerufunktsiooni hindamiseks tsisplatiiniga ravitud vähihaigetel. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. GFR-i hindamine vereloomerakkude siirdamisega täiskasvanud patsientidel: hindamisvõrrandite võrdlus joheksooli võrdlusstandardiga. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:601e10.
[30] Wright JG, Boddy AV, Highley M, Fenwick J, McGill A, Calvert AH. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine vähihaigetel. Br J Canc 2001;84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Individuaalse glomerulaarfiltratsiooni kiiruse täpne mõõtmine vähihaigetel: pidev väljakutse. J Canc Res. Clin Oncol. 2005;131:559e67.
[32] Janowitz T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ jt. Uus mudel glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks vähihaigetel. J Clin Oncol 2017;35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Karboplatiini annustamise parandamine hinnangulise GFR põhjal. Am J Kidney Dis 2018;71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J jt. Oksaliplatiini annust suurendav ja farmakoloogiline uuring neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud vähihaigetel: riikliku vähiinstituudi organite düsfunktsiooni töörühma uuring. J Clin Oncol 2003;21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD jt. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse valemitel põhinevate hinnangute toimivus karboplatiini annustamisel 1. staadiumi seminoomi korral. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Kemoteraapia annustamine ülekaalulistele ja rasvunud vähihaigetele. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T jt. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine seerumi kreatiniini ja tsüstatiini C põhjal. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Seerumi tsüstatiin C vähenenud kreatiniini kliirensi parem prognoosimine: kasutamine vähihaigetel enne keemiaravi ja selle ajal. Clin Chem 2000;46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C jt. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine ebanormaalse kehakoostise ja karboplatiini toksilisusega seotud vähipatsientidel. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC jt. Seerumi tsüstatiin C korrelatsioon glomerulaarfiltratsiooni kiirusega patsientidel, kes saavad plaatinapõhist keemiaravi. Anal Cell Pathol 2016: 4918325. 2016. aasta.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, EtienneGrimaldi MC, Boisdron-Celle M jt. Universaalne tsüstatiin C-l põhinev valem karboplatiini individuaalseks annustamiseks normaalkaalulistele, alakaalulistele ja rasvunud patsientidele. Clin Canc Res 2009;15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec A jt. Tsüstatiin C kui glomerulaarfiltratsiooni kiiruse parameeter munasarjavähiga patsientidel. Kidney Blood Press Res 2010;33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Tsüsteiinproteinaasid ja nende inhibiitorid ekstratsellulaarsetes vedelikes: vähi diagnoosimise ja prognoosimise markerid. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Kilpnäärme funktsiooni mõju erinevatele neerufunktsiooni testidele. Kidney Blood Press Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC jt. Seerumi tsüstatiin C taset mõjutavad tegurid peale neerufunktsiooni ja mõju neerufunktsiooni mõõtmisele. Kidney Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM jt. Seerumi tsüstatiin C taset mõjutavad muud tegurid peale glomerulaarfiltratsiooni kiiruse. Kidney Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. Rahvusvahelise Geriaatrilise Onkoloogia Seltsi (SIOG) soovitused annuse kohandamiseks eakatel neerupuudulikkusega vähihaigetel. Eur J Canc 2007;43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Kliinilise praktika juhised onkoloogias: vanemate täiskasvanute onkoloogia versioon 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Kliinilise praktika juhised onkoloogias: noorukite ja noorte täiskasvanute versioon 2. 2017.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Dieedi muutmise ennustav jõudlus neeruhaiguse korral ja Cockcroft-Gault'i võrrandid neerufunktsiooni hindamiseks. J Am Soc Nephrol 2005;16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI jt. Uus võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks. Ann Intern Med 2009;150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine Cockcroft-gaulti, Jelliffe'i, Wrighti järgi ja onkoloogiliste patsientide neeruhaiguse (MDRD) valemite dieedi muutmine. Ann Oncol 2012;23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Cockcroft-gault võrrandi ja neeruhaiguse (MDRD) uuringuvõrrandi võrdlev hindamine: Ameerika kliinilise farmaatsia kolledži nefroloogiapraktika ja uurimisvõrgustiku arvamus. Farmakoteraapia 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L jt. Cockcroft-Gault valemiga hinnatud glomerulaarfiltratsiooni kiirus ennustab paremini anti-Xa taset kui dieedi muutmine neeruhaiguse võrrandis vanematel patsientidel, kellel on profülaktiline enoksapariin. J Nutr Health Aging 2012;16:647e52.