IL-6/STAT3 taimne modulatsioon vähendab BPH-d: Yiqi Wenshen Tonglong on ravimtaim prostatiidi probleemide raviks

Tulemused

2.1 Yiqi Wenshen Tonglongi keetmise mõju PI-le ja E2/T-le igas rühmas

Võrreldes võltsoperatsiooni saanud rühmaga näitas mudelrühma eesnäärme indeks (PI) olulist tõusu ja östradiooli/testosterooni suhte (E2/T) olulist langust (P < 0,05). Mudelirühmaga võrreldes vähendas nii väikese kui ka suure annuse Yiqi Wenshen Tonglong Decoction oluliselt PI-d ja suurendas E2/T (P < 0,05). Suure annuse keetmine vähendas veelgi PI-d ja suurendas veelgi E2/T võrreldes väikese annuse keetmisega (P < 0,05). Colivelini rühmas oli PI oluliselt kõrgem ja E2/T oluliselt madalam kui mudelrühmas (P < 0,05). Võrreldes ainult suure annuse keetmisega, ilmnes suure annuse keetmise ja Colivelini rühmas PI oluline tõus ja E2/T oluline vähenemine (P < 0,05). Vaata tabelit 1.

 

Tabel 1. PI, E2/T, eesnäärme koe ja seerumi IL-6, IL-1 tasemete võrdlus igas rühmas (x̄±s, n=12)

Grupp	PI	E2/T	Eesnäärme kudeIL-6 (pg/mg prot)	IL-1 (pg/mg prot)	SeerumIL-6 (ng/l)	IL-1 (ng/l)
Võltsoperatsiooni rühm	2.06 ± 0.14	22.12 ± 0.07	63.25 ± 7.40	108.48 ± 3.93	131.47 ± 21.01	168.13 ± 8.26
Mudelirühm	3.62 ± 0.29¹	10.23 ± 0.61¹	154.76 ± 16.54¹	182.52 ± 6.62¹	296.14 ± 27.63¹	347.68 ± 16.32¹
Yiqi Wenyang Tongluo Keetmise väikese annuse rühm	3.01 ± 0.31²	12.33 ± 0.76²	108.32 ± 12.15²³	150.92 ± 7.32²³	210.15 ± 22.14²³	293.74 ± 13.60²³
Yiqi Wenyang Tongluo keetmise suure annuse rühm	2.30 ± 0.12²³	16.73 ± 0.55²³	76.38 ± 11.20²³	132.94 ± 3.32²³	140.93 ± 18.09²³	210.87 ± 14.92²³
Colivelini rühm	2.44 ± 0.28²³	17.00 ± 0.42²³	70.12 ± 13.20²³	125.00 ± 4.15²³	132.94 ± 20.13²³	185.36 ± 10.14²³
Keetmine suure annusega + Colivelini kombineeritud rühm	3.46 ± 0.16²⁴	13.01 ± 0.63²⁴	90.24 ± 10.35²⁴	147.30 ± 3.62²⁴	203.12 ± 23.96²⁴	267.80 ± 12.56²⁴
F Väärtus	187.034	191.653	172.323	262.028	249.517	224.514
P Väärtus	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

Märkused:
¹ P < 0,05 vs. võltsoperatsioonirühm
² P < 0,05 vs mudelrühm
³ P < 0,05 vs. madala doosiga keetmise rühm
⁴ P < 0,05 vs. suure annuse keetmise rühm

 

 

 

TCM ÜRMIDE TSISTANŠEKSTRUKTI EELISED EESMÄRGE TERVISELE Prostatiidi probleemide ravimiseks

Taimsed toidulisandid prostatiidi raviks

Lisateave eesnäärme tervise jaoks mõeldud uue tcm-rohu kohta

 

 

 

2.2 Yiqi Wenshen Tonglongi keetmise mõju põletikuliste tsütokiinide tasemele eesnäärmekoes ja seerumis

Võrreldes võltsiga oli mudelrühmal märkimisväärselt kõrgenenud IL-6 ja IL-1 tase nii eesnäärmekoes kui seerumis (P < 0,05). Võrreldes mudelrühmaga vähendas nii väikese kui ka suure annuse keetmine neid indekseid oluliselt (P <0,05), kusjuures suur annus alandas neid rohkem kui väike annus (P <0,05). Colivelini rühmas oli tsütokiinide tase oluliselt kõrgem kui mudelrühmal (P < 0,05). Võrreldes ainult suures annuses keetmisega, suurendas samaaegne töötlemine suure annuse keetmisega ja Coliveliniga neid näitajaid märkimisväärselt (P < 0,05). Vaata tabelit 1.

2.3 Yiqi Wenshen Tonglongi keetmise mõju eesnäärme histomorfoloogiale

Näidisrühmas oli eesnäärme arhitektuur normaalne, tihedalt paigutatud näärmetega ja epiteeli või strooma hüperplaasiata. Mudelirühmal esines ebakorrapärane, hõre näärmete paigutus koos märgatava hüperplaasiaga; näärmete luumenid olid ebakorrapärased ja sakilised, papillaarsete eenditega luumenis, suurenenud epiteeli paksusega, põletikuliste rakkude infiltratsiooniga stroomas ja samaaegse fibrootilise proliferatsiooniga, mis on tüüpiline väljendunud BPH muutustele. Võrreldes mudelrühmaga leevendas nii väikese kui ka suure annuse keetmine neid hüperplastilisi muutusi, kusjuures suur annus näitas veelgi paranemist; Colivelini rühmas ilmnes hüperplaasia süvenemine. Võrreldes ainult suures annuses keetmisega, ilmnes suure annuse keetmisel ja Colivelini rühmal süvenenud hüperplastilised muutused. Vaata joonist 1.

 

2.4 Yiqi Wenshen Tonglongi keetmise mõju eesnäärme fibroosile

Võltsrühmas ei täheldatud peaaegu mingit kollageeni ladestumist ega fibroosi. Mudelrühmal esines rikkalik kollageeni ladestumine ja tõsine fibroos. Võrreldes mudelrühmaga vähendas nii väikese kui ka suure annusega keetmine fibroosi, kusjuures suur annus põhjustas edasist nõrgenemist; Colivelini rühmas ilmnes fibroosi ägenemine. Võrreldes ainult suure annuse keetmisega, oli suure annuse keetmisel ja Colivelini rühmal hullem fibroos. Vaata joonist 2.

 

2.5 Yiqi Wenshen Tonglongi keetmise mõju eesnäärme rakkude proliferatsioonile

Võrreldes võltsiga näitas mudelrühm eesnäärme Ki-67-positiivse värvumise optilise tiheduse olulist suurenemist (P < 0,05). Võrreldes mudelrühmaga vähendasid nii väikese kui ka suure annuse keetmine seda indeksit märkimisväärselt (P <0,05), kusjuures suur annus vähendas seda veelgi rohkem kui väike annus (P <0,05). Colivelini rühm näitas märkimisväärset kasvu võrreldes mudelrühmaga (P < 0,05). Võrreldes ainult suure annuse keetmisega, suurenes suure annuse keetmise ja Colivelini rühmas see proliferatsiooniindeks märkimisväärselt (P < 0,05). Vaata joonist 3 ja tabelit 2.

 

2.6 Yiqi Wenshen Tonglongi keetmise mõju kollageeni I/III ja IL-6/STAT3 valkudele

Võrreldes võltsiga oli mudelrühmal märkimisväärselt suurenenud kollageen I, kollageen III, IL-6 valgu ekspressioon ja p-STAT3/STAT3 suhe eesnäärmekoes (P <0,05). Võrreldes mudelrühmaga vähendas nii väikese kui ka suure annuse keetmine neid indekseid märkimisväärselt (P <0,05), kusjuures suur annus alandas neid veelgi rohkem kui väike annus (P <0,05). Colivelini rühmal olid oluliselt kõrgemad väärtused kui mudelrühmal (P < 0,05). Võrreldes ainult suure annuse keetmisega, olid suure annuse keetmisel ja Colivelini rühmal märkimisväärselt kõrgenenud indeksid (P < 0,05). Vt tabel 2 ja joonis 4.

Arutelu

BPH on tavaline meeste haigus, mille esinemissagedus suureneb koos vanusega. Kuigi see ei ole otseselt eluohtlik, põhjustab see alumiste kuseteede sümptomite, nagu esinemissagedus ja peetus, tõttu olulist elukvaliteedi halvenemist. Alfa-adrenergilised blokaatorid ja 5 -reduktaasi inhibiitorid on standardsed farmakoteraapiad, mis aeglustavad progresseerumist, kuid annavad patsientide alarühmas suboptimaalseid vastuseid [14,15].

Selles uuringus loodi BPH roti mudel kastreerimisega, millele järgnes subkutaanne testosterooni propionaat. Mudelrottidel oli märkimisväärselt vähenenud E2/T suhe ning kõrgenenud IL-6 ja IL-1 eesnäärme koes ja seerumis, mis viitab aktiivsele põletikule. Proliferatsioonimarker Ki-67 ja fibrootilised markerid kollageen I/III olid kõrgendatud, mis on kooskõlas ulatusliku kollageeni ladestumise, korrastamata ja hõreda näärmete paigutusega, ebakorrapäraste sakiliste valendikutega koos papillaarsete väljaulatuvate osadega, suurenenud epiteeli paksusega ja strooma põletikulise infiltratsiooniga koos fibroosiga – kõik need on iseloomulikud olulisele BPH patoloogiale. PI suurenes märkimisväärselt, mis näitab edukat mudeli loomist.

Traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) raames ühtib BPH sündroomi kategooriaga "pikk bi" (düsuuria/kuseteede obstruktsioon), mis on tingitud neerupuudulikkusest, põie qi-transformatsiooni häiretest ning niiskuse ja vere staasi põhjustatud takistustest. Terapeutiline põhimõte rõhutab neerude ja Qi toniseerimist, soojuse ja niiskuse ärajuhtimist ning vere aktiveerimist staasi hajutamiseks. Yiqi Wenshen Tonglong Keetmine (peamiste ürtide hulka kuuluvad muuhulgas Anemarrhena asphodeloides, Phellodendron chinense, Cinnamomum cassia, valmistatud Rehmannia, Cornus officinalis) eesmärk on eemaldada niiskust, kõrvaldada vereseis, toniseerida neeru Qi-d ja edendada veeteede teket. Varasemad uuringud on näidanud, et see võib suurendada E2/T suhet, vähendada eesnäärme suurust ja kaalu ning alandada PI-d BPH mudelites, avaldades seeläbi terapeutilist toimet [12,16]. Meie tulemused näitavad veel, et keetmine vähendab põletikulisi tsütokiine, parandab suguhormoonide tasakaalu (E2 / T), leevendab põletikku, inhibeerib eesnäärme rakkude proliferatsiooni ja kudede fibroosi ning leevendab BPH sümptomeid rottidel, kusjuures suuremate annuste korral on see suurem efektiivsus.

Patobioloogiliselt on põletik, rakkude proliferatsioon ja fibroos BPH tekkes ja progresseerumises otsustava tähtsusega; Põletikuvastased, antiproliferatiivsed ja antifibrootilised strateegiad võivad märkimisväärselt vähendada hüperplaasiat ja aeglustada haiguse arengut [17,18]. IL-6/STAT3 rada mängib põletikuga seotud BPH-s keskset rolli. IL-6 alareguleerimine võib blokeerida STAT3 signaaliülekande, piirates seeläbi põletikku ja eesnäärme epiteeli proliferatsiooni, vähendades eesnäärme kaalu ja epiteeli paksust ning parandades testosterooni ja rasvarikka dieedi poolt esile kutsutud BPH-d [7, 19, 20]. Meie töös toetab ravimtaimede keetmisest ja STAT3 aktiveerimisest (Colivelin) tingitud halvenemine molekulaarsete (IL-6, p-STAT3/STAT3), rakuliste (Ki-67), kudede (kollageen I/III, fibroos) ja elunditasandi lõpp-punktide (PI, histoloogia) puhul seda, et IL-6/PH3 terapeutiline toime ja BSTAT-koostikku vahendavad. Colivelin nõrgendas põletikuvastast ja antifibrootilist toimet ning muutis proliferatsiooni paranemise, mis näitab, et STAT3 aktivatsiooni pärssimine on keetmise tõhususe võtmesõlm.

Arenguperspektiivist, mille keskmes on prostatiidi probleeme raviv ravimtaimed, pakub see uuring rajapõhiseid tõendeid selle kohta, et mitmest ürdist koosnev TCM-valem võib moduleerida määratletud põletikutelge (IL-6/STAT3), mis on oluline nii BPH kui ka prostatiiditaolise põletiku korral. Maitsetaimede sünergia integreerib tõenäoliselt:

Niiskust kuumust puhastav ja põletikuvastane toime (anemarrhena, Phellodendron, Paeonia koor, Alisma)

Neerude ja Qi tugi koos potentsiaalse endokriinse modulatsiooniga (Rehmannia, Cornus, Dioscorea, Poria)

Vere aktiveerimine antifibrootilise potentsiaaliga (sparganium, Zedoary, virsiku tuum, Vaccaria)

Yangi soojendamine ja mikrotsirkulatsiooni toetamine (kaneel, töödeldud akoniit)

Vaagna vereringe ja kõõluste/luude tugi (Achyranthes)

Need toimingud langevad kokku IL-6/IL-1 alandamisel, p-STAT3 aktivatsiooni vähendamisel ja ekstratsellulaarse maatriksi (kollageeni I/III) ladestumise piiramisel, käsitledes seeläbi BPH põletikulisi, proliferatiivseid ja fibrootilisi komponente ning potentsiaalselt prostatiiti.

Piirangud hõlmavad liikide erinevusi, annuste ülekandmist inimestele ja mitmekomponendiliste preparaatide standardimist/kvaliteedikontrolli, samuti võimalikke ravimtaimede ja ravimite koostoimeid. Sellegipoolest tugevdavad STAT3 aktivaatori järjekindlad radade näidud ja farmakoloogiline antagonism prostatiidi ja BPH-le suunatud kliinilise uurimise ja tootearenduse mehaanilist põhjendust.

Kokkuvõttes vähendab Yiqi Wenshen Tonglong Decoction IL-6 valgu ekspressiooni ja STAT3 fosforüülimist, et pärssida põletikulisi reaktsioone, takistades seeläbi eesnäärme rakkude proliferatsiooni ja kudede fibroosi. See leevendab BPH patoloogiat rottidel. IL-6/STAT3 signaaliülekande blokeerimine näib olevat üks selle farmakoloogilisi mehhanisme. Käesolevad leiud pakuvad uut teoreetilist tuge selle ravimtaimedel põhineva ravi kliiniliseks kasutamiseks ja laiemaks arendamiseks prostatiidi probleemide ravimiseks mõeldud ravimtaimena.

 

Viited

 

Kaplan SA. Healoomuline eesnäärme hüperplaasia. J Urol. 2021;206(5):1300–1301.

Plochocki A, King B. Healoomulise eesnäärme hüperplaasia meditsiiniline ravi. Urol Clin North Am. 2022;49(2):231–238.

Tsunemori H, Sugimoto M. Põletikulise prostatiidi mõju eesnäärme healoomulise hüperplaasia tekkele ja progresseerumisele: kirjanduse ülevaade. Int J Urol. 2021;28(11):1086–1092.

Aljehani AA, Albadr NA, Nasrullah MZ jt. Icariin leevendab metaboolse sündroomi põhjustatud healoomulist eesnäärme hüperplaasiat rottidel. Environ Sci Pollut Res Int. 2022;29(14):20370–20378.

Li ZD, Geng MY, Dou SR jt. Kofeiin vähendab heptsidiini ekspressiooni, et leevendada ebanormaalset raua metabolismi põletiku ajal, reguleerides IL-6 / STAT3 rada. Eluaeg (Basel). 2022;12(7):1025–1034.

Afify H, Abo-Youssef AM, Abdel-Rahman HM jt. Kaneelmaldehüüdi moduleeriv toime kusihappe tasemele ja IL-6/JAK1/STAT3 signaaliülekandele kui paljutõotavale terapeutilisele strateegiale eesnäärme healoomulise hüperplaasia vastu. Toxicol Appl Pharmacol. 2020;402:115122.

Ou Z, He Y, Qi L jt. Infiltreeruvad nuumrakud suurendavad eesnäärme healoomulist hüperplaasiat IL-6/STAT3/Cyclin D1 signaalide kaudu. Oncotarget. 2017;8(35):59156–59164.

Zhou H, Yang X, Li B jt. Yishen Tonglongi kapsli mõju COX-2 ja PGE2 ekspressioonile healoomulise eesnäärme hüperplaasia rotimudelis. J Shanxi Univ Tradit Chin Med. 2020;21(1):14–17, 22. (hiina keeles)

Liu DG, Li ZR, Chen QH jt. Yishen Tonglong Decoctioni mõju epiteeli-mesenhümaalsele üleminekule ja Ras / ERK rajale inimese eesnäärmevähi DU-145 rakkudes. Chin J Androl. 2021;27(10):909–916. (hiina keeles)

Liu DG, Li ZR, Zhao J jt. Yishen Tonglongi keetmise eesnäärmevähi vastase võrgufarmakoloogia ja molekulaarse dokkimise analüüs. Chin J Exp Tradit Med Formulae. 2021;37(5):146–154. (hiina keeles)

Tan GX, Chen YM, Yu MZ jt. Berberiinvesinikkloriidi inhibeeriv toime eesnäärme healoomulisele hüperplaasiale ja Nrf2 / ARE rajale rottidel. Chin J Androl. 2022;28(1):9–13. (hiina keeles)

Zhang R. Yishen Tonglong Decoctioni mõju IL-6-le ja E-kadheriinile eesnäärme healoomulise hüperplaasia hiiremudelis. Magistritöö. Ningxia meditsiiniülikool; 2021. (hiina keeles)

Ding Y, Wang MQ, Luo YH jt. Wuhu Keetmine pärsib STAT3, et reguleerida dendriitrakkude autofagiat RSV-indutseeritud astma korral hiirtel. China J Exp Tradit Med Formulae. 2021;27(9):9–18. (hiina keeles)

Bellos TC, Tzelves LI, Manolitsis IS jt. Nõrk ja healoomuline eesnäärme hüperplaasia: selle aluseks olev põnev mõju. Arch Ital Urol Androl. 2022;94(3):345–349.

Zabbarova IV, Ikeda Y, Kozlowski MG jt. Eesnäärme healoomuline hüperplaasia/obstruktsioon, mida leevendati lahustuva guanülaattsüklaasi aktivaatori abil. J Pathol. 2022;256(4):442–454.

Tu YL, Chen QH. Yishen Tonglongi kapsli mõju östrogeeni / androgeeni suhtele ja HIF-1 eesnäärme hüperplaasia rotimudelis. J Hunan Univ Tradit Chin Med. 2020;40(1):14–17. (hiina keeles)

Elsherbini DMA, Almohaimeed HM, El-Sherbiny M jt. Origanum majorana L. ekstrakt nõrgendab eesnäärme healoomulist hüperplaasiat rottidel: mõju oksüdatiivsele stressile, apoptoosile ja proliferatsioonile. Antioksüdandid (Basel). 2022;11(6):1149–1178.

Liu Y, Wang Z, Gan Y jt. Kurkumiin nõrgendab BAMBI ülesreguleerimise kaudu põletikust põhjustatud eesnäärme hüperplaasiat. Pharm Biol. 2021;59(1):1026–1035.

Park WY, Song G, Park JY jt. Ellagiinhape parandab eesnäärme healoomulist hüperplaasiat, reguleerides androgeeni signaaliülekannet ja STAT3. Rakusurma dis. 2022;13(6):554–564.

Li Y, Shi B, Dong F jt. Põletikuliste reaktsioonide, apoptoosi ning STAT3/NF-κB- ja Nrf2-vahendatud oksüdatiivse stressi mõju kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud eesnäärme healoomulisele hüperplaasiale. Vananemine (Albany NY). 2019;11(15):5570–5578.