Kasvuhormooniteraapia laste neerusiirdamisel

Sissejuhatus

Kasvupeetus on laste kroonilise neeruhaiguse (CKD) üks olulisi tüsistusi. Selle patogenees on multifaktoriaalne ja hõlmab geneetilisi tegureid (vanema pikkuse sündroomi muster ja spetsiifiline primaarne neeruhaigus), sünniga seotud tegureid (nt enneaegsus/madal rasedusaeg), kroonilise neeruhaiguse alguse vanust, toitumisvaegusi ja valgu-energia ammendumist, hormonaalseid häireid, ebapiisav metaboolne kontroll, aneemia ja kehvad neeruasendusravi tulemused. Kasvuhormoonravi (GH) tuleks kaaluda pärast seda, kui potentsiaalselt kontrollitavad kliinilised riskitegurid on kroonilise neeruhaigusega lastel taandunud, kuid nende pikkus on endiselt 3. ja 10. protsentiili vahel ja kasvukiirus on väike (kestab imikutel 3 kuud ja lastel 6 kuud). GH-ravi on soovitatav kasutada kroonilise neeruhaiguse kõigis etappides pärast 2. staadiumi, sealhulgas pärast dialüüsi ja neerusiirdamist [1]. Kasvukiiruse paranemine on olnud GH-ravi peamine prognostiline näitaja. Selle hormooni manustamist seostatakse aga mitmete teiste kliiniliste tulemustega. GH-ravi mõju neerufunktsioonile on hinnatud erinevates uuringutes.

Märksõnad

lapsed; Krooniline neeruhaigus; Neeru siirdamine; rhGH; Kasvuhormoon;Cistanche eelised.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche mõju

Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et kasvuhormooni kasutamine kroonilise neeruhaigusega patsientidel kutsub esile hüperfiltratsiooni ja sellele järgneva GFR languse (tulemused); seda seost ei ole aga kliinilistes uuringutes kinnitatud nii kroonilise neeruhaiguse kui ka kasvuhormooni ravi saanud lastel [2-6]. Pediaatrilised neeruretsipiendid on rühm, kes vajab kasvudefektide parandamiseks parima meetodi valimisel erilist tähelepanu. Siirdamisjärgse kasvu parandamisele suunatud randomiseeritud kontrollitud uuringute (RCT) metaanalüüs näitas, et steroidide minimeerimine iseenesest on puberteedieelsete laste puhul tõhus lähenemisviis; mõned patsiendid vajavad siiski GH-ravi, kui steroididega kokkupuute vähendamine ei ole rahuldav meede [7,8]. Need varakult teatatud andmed tekitasid muret, et kasvuhormooni kasutamine pärast siirdamist võib põhjustada ägedat äratõukereaktsiooni [9,10]. Spetsiifiliste GH ja IGF-1 retseptorite olemasolu lümfotsüütidel ja makrofaagidel peeti kliiniliselt oluliseks.

Prospektiivne uuring [12] aga eitas kasvuhormoonravi mõju lümfotsüütide alamrühmadele, mis on seotud ägeda äratõukereaktsiooni riskiga. GH võimaliku mõju analüüs t-abistaja rakkude fenotüübile lastel neerutransplantaadi retsipientidel näitas interleukiini -2, -4 ja -13 produktsiooni mööduvat ja kliiniliselt ebaolulist suurenemist, mis taastus. algväärtustele pärast 16-nädalast jälgimist [13]. Proliferatsioon ja tsütotoksilised vastused leukotsüütide segakultuurides suurenesid kasvuhormooni kasutamise ajal, et soodustada allogeense antigeeni vastust, kuid need ei olnud kliiniliselt olulised. Mitmed uuringud, randomiseeritud kontrollitud uuringute asjakohased metaanalüüsid ja registriandmed ei ole kinnitanud ägeda äratõukereaktsiooni suuremat esinemissagedust GH-ga ravitud patsientidel pärast neerusiirdamist (võrreldes patsientidega, kes ei saanud neerusiirdamist) [8,15, 16].

Ühes nendest uuringutest ei leitud seost kasvuhormoonravi ja neerutransplantaadi biopsiate suure äratõukereaktsiooni esinemissageduse vahel; Siiski soovitab see uuring olla ettevaatlik immunoloogiliselt ebastabiilsete patsientide värbamisel, kellel on anamneesis äge äratõukereaktsioon, siirdamisjärgseks GH-raviks [17]. Puuduvad andmed neerutransplantaadi funktsiooni spetsiifilise vähenemise kohta pärast kasvuhormoonravi [18]. Randomiseeritud kontrollitud uuringute metaanalüüs näitas, et GFR-i muutus ei olnud neerusiirdamise järgselt GH-d saanud patsientidel väiksem kui kontrollrühmadel (p=0.35) [8]. Ühes uuringus suurenesid neerutransplantaadiga (CKD 2-3) patsientidel, keda raviti GH-ga, GFR-i väärtused pidevalt kuni 6 kuud, millele järgnes naasmine algväärtustele. Seda toimet täheldati GH-ravi [19] katkestamise ajal, mitte pärast GH-ravi.

Siirdamiseelne GH-ravi (peatatakse siirdamise ajal) parandab puberteedieelsete laste kasvu pärast siirdamist

Selles ajakirjas Pediatric Nephrology [20] avaldatud kahekeskuselises prospektiivses vaatlusuuringus hinnati 146 patsienti, kellele tehti neerusiirdamine enne 8-aastaseks saamist ja keda jälgiti (keskmiselt) 5,56 aastat. Uuringupopulatsioonis olid patsiendid, kes said enne siirdamist kasvuhormoonravi (n=52) ja patsiendid, kes ei saanud kasvuhormoonravi (n=94). Kasvuhormoonravi alustati keskmiselt 1,93-aastaselt, keskmiselt 1,23-aastaselt ja seejärel katkestati neerusiirdamise ajaks. Regulaarselt on jälgitud siirdamisjärgset kasvu (pikkus, istumine, jala pikkus) ja mõningaid muid kliinilisi parameetreid. Sellesse uuringusse ei kaasatud kroonilise nefrootilise sündroomi juhtumeid. Kuid mõlema alarühma võrreldavate antropomeetriliste andmete kohaselt kasvas siirdamise ajal keskmine standardiseeritud kasv kasvuhormooniga ravitud patsientidel märkimisväärselt kuni 4 aastat, samas kui lastel, keda ei ravitud GH-ga, teatati keskmisest standardiseeritud kasvust alles 1 aasta pärast. siirdamine. Seega oli lühikest kasvu sagedus madalam GH-ga eeltöödeldud rühmas. Patsientide alarühmas, kes ei saanud kasvuhormooni enne siirdamist, oli 17 (18 protsenti) siirdamisjärgne kasvutempo kehvem keskmise intervalliga 5,71 aastat pärast siirdamist ja nad vastasid kasvuhormoonravi alustamise kriteeriumidele. Kasvuhormooni eelravi rühmas selliseid juhtumeid ei esinenud.

Herba Cistanche

Transplantatsioonieelse GH-ravi pikaajalised siirdamisjärgsed tagajärjed peale kasvu paranemise

Üks silmatorkavamaid (ja ootamatumaid) tähelepanekuid oli siirdamiseelse GH-ravi pikaajaline, oluline ja püsiv kasulik mõju siirdamisjärgsele neerufunktsioonile, mida tõendab kõrgem GFR. seda rühma hoiti 8 aastat pärast siirdamist ja neil oli 10 aastat pärast siirdamist oluliselt paremad GFR väärtused võrreldes ravimata patsientidega (69 vs. 46 ml/min/1,73 m2; operatsioonisisene, 0,01). Muud olulised eelised hõlmasid paremat aneemia kontrolli ja madalamaid c-reaktiivse valgu (CRP) väärtusi (kroonilise haiguse märgina). Nende andmete uudsus on seotud siirdamiseelse GH-ravi (siirdamisel katkestatud) hea ja püsiva toimega pikaajalisele (kuni 10 aastat) siirdatud neerufunktsioonile, aneemiale ja kroonilisele teabele, ilma eelnevate hiliste komplikatsioonideta. GH teraapia. Huvitav on see, et kasvuhormooniga eeltöödeldud lastel oli elusate sugulaste siirdamise esinemissagedus väiksem, mis (vastupidisel juhul) võib teoreetiliselt mõjutada paremat pikaajalist siiriku funktsiooni. Teisest küljest oli hiline kokkupuude steroididega madalam ka GH eeltöödeldud rühmas, mis võib olla tingitud raviarstide agressiivsemast suhtumisest steroidide säilitusannuste vähendamisele stabiilsetel ja hea transplantaadi funktsiooniga patsientidel. See tähendab ka seda, et suurem steroidide ekspositsioon patsientidel, kes ei saanud enne siirdamist kasvuhormoonravi, ei takistanud kroonilise informatsiooni teket (mida näitavad kõrged CRP väärtused). Eelnevalt GH-ga ravitud lastel, kes said väikeseid steroidide annuseid, olid CRP väärtused normaalsed.

Vastamata küsimused

Milline on siirdamiseelse kasvuhormoonravi pikaajaliste mõjude konkreetne mehhanism neerufunktsioonile ja informatsiooni seisundile, mis säilib mitu aastat pärast ravimi kasutamise lõpetamist? Kas see on immuunsüsteemiga seotud mehhanism? Kas siirdamiseelne GH-ravi hoiab ära (või aeglustab) kroonilise allogeense nefropaatia (CAN) või kroonilise antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsiooni (CAMR) väljakujunemist?

Kõik varasemad uuringud kasvuhormoonravi ja immuunsüsteemi aktiivsuse vahelise seose kohta laste neerutransplantaadi retsipientidel on keskendunud kasvuhormooni võimalikule stimuleerimisele (käimasoleva ravi ajal) ja eeldatavale suuremale ägeda äratõukereaktsiooni riskile. Tuginedes erinevatele andmetele, eksperimentaalsetele uuringutele või kliinilistele vaatlustele mittesiirdamise tingimustes, võib kaaluda mõningaid spekulatsioone GH lisamõjude kohta immuunsüsteemile. Siiski on kõik vihjed kasvuhormooni toime võimaliku immunomoduleeriva (kaitsva?) toime kohta, mis on seotud tüümuse selektiivse funktsiooni ravimiga seotud moduleerimisega, kaitsega oksüdatiivse stressi ja teabe eest või teatatud võimega taastada teatud ebaõnnestunud immuunvastuseid omandatud immuunpuudulikkusega patsientidel. sündroomi võib kaaluda ainult patsientidel, kes jätkavad ravi GH-ga (või kõige rohkem varsti pärast GH-ravi katkestamist) [21-27]. Samamoodi näitavad praeguse uuringu andmed, et GH mõju funktsionaalsele ja aktiivsele teabele siirdatud neerus säilib mitu aastat pärast GH-ravi katkestamist siirdamise päeval, mitte GH-ravi jätkamise või taasalustamise ajal pärast siirdamist. Loote programmeerimise ümberpööramiseks on loomkatsete andmed, mis viitavad sellele, et (suhteliselt) lühiajaline (3-nädalane) GH-ravi, mida manustati väga noortele rottidele, kes on sündinud alatoidetud emadelt, mõjutab soodsalt nende informatsiooni seisundit pika aja jooksul. hästi täiskasvanueas. Need andmed ei ole aga kaugeltki otseselt ülekantavad siirdamismeditsiinis. Need annavad teavet kasvuhormooni pikaajalise toime kohta immuunsüsteemile alles pärast ravi lõpetamist noortel loomadel. On selge, et pikaajalised potentsiaalsed neerubiopsiad kahest hoolikalt valitud patsientide rühmast (võrreldava vanusega, HLA-ga, sarnase immunosupressiooniga, doonorispetsiifiliste antikehade olemasolu jne), keda on enne siirdamist GH-ga ravitud või ravimata, {{8} } aastat pärast siirdamist oleks kasulik diagnostikavahend selle probleemi selgitamiseks. Sellise uuringu kavandamine ja elluviimine oleks aga keeruline.

Cistanche toidulisandid

Milline on siirdamiseelse GH-ravi optimaalne (või minimaalne efektiivne) kestus, et avaldada nii paljutõotavat "kaitsvat" toimet pikaajalisele siirdatud neerufunktsioonile? Käesolevas uuringus teatati kestusest 1,23 aastat (GH peatumine siirdamisel). Milline on siirdamiseelse GH-ravi optimaalne (või minimaalne efektiivne) kestus, et tagada nii paljutõotav "kaitsv" toime pikaajalisele siirdatud neerufunktsioonile? Käesolevas uuringus teatati kestusest 1,23 aastat (GH peatumine siirdamisel).

Kas need GH kasulikud mõjud (lisaks kasvu paranemisele) on seotud vanusega? Sellesse uuringusse kaasatud patsientide noorem vanus (keskmine vanus GH-ravi alguses 1,93 aastat ja neerusiirdamise ajal 4,26 aastat) on kasvutempo edasise paranemise üks olulisi tegureid. Siiski ei ole selge potentsiaalne seos noorte ja GH edasiste mõjude vahel teistele kliinilistele eelistele (peale kasvu). Väikelaste immuunsüsteem erineb noorukite omast, allogeense reaktsioonivõimega on madalam. Harknääre väljund on lapsepõlves tugev. Väikestel lastel on alloimmuunvastus, mida iseloomustab mitmete T- ja B-rakkude alampopulatsioonide madal ekspressioon (sealhulgas need, mis on spetsiifilised immuunreaktiivsusele elundisiirdamisel); seega on noortel retsipientidel pärast siirdamist paremad tulemused, mis viitab naiivsema immuunsüsteemi kasulikule mõjule. On ebaselge, kas käesolevas uuringus kirjeldatud kasvuhormooni sarnased sekundaarsed mõjud (va kasvu) realiseeruvad vanematel patsientidel, kellele siirdatakse teisel elukümnendil; Siiski näib (vähemalt) sellesse uuringusse kaasatud patsientide immuunsüsteemi osaline naiivsus potentsiaalselt oluline [29].

GH-ravi ja laste neerusiirdamise vaheliste andmete areng on näidatud joonisel 1.

Joonis 1 Kasvuhormoonravi (GH) ja lapse neerusiirdamise vaheliste seoste andmete areng

Järeldus

Hiljutised andmed kahe keskusega prospektiivsest pikaajalisest vaatlusuuringust näitavad, et siirdamiseelsel GH-ravil puberteedieas lastel, mis katkestati neerusiirdamise ajaks, on pikaajaline kasulik mõju mitte ainult edasisele kasvukiirusele, vaid ka siirdatud neerule. funktsioon, krooniline teave ja aneemia tase. Kuigi mehhanism, mille abil see "kaitsev" toime säilib mitu aastat pärast kasvuhormoonravi lõpetamist, ei ole teada, võivad need andmed julgustada kasvuhormoonravi laialdasemat kasutamist siirdamiseelse kroonilise neeruhaigusega lastel, kes ootavad neeruhaigust. siirdamine.

Cistanche ekstrakt

Kuidas kasutada Cistanche ekstrakti neerusiirdamise parandamiseks

Neeru siirdamine on tavaline neeruhaiguse lõppstaadiumis ravimeetod, mis on seisund, mille korral neerud ei tööta korralikult. Siiski võivad siiski tekkida siirdamisjärgsed tüsistused, nagu äratõukereaktsioon ja infektsioon, mistõttu on vaja parandada siirdamise edukust ja tulemusi. Cistanche, traditsiooniline Hiina ravimtaim, millel on potentsiaalselt kasu neerude tervisele, on hiljuti pälvinud tähelepanu selle võimaliku tõhususe pärast neerusiirdamise tulemuste parandamisel.

Mitmed uuringud on uurinud Cistanche potentsiaalset kasu neerusiirdamisel. On näidatud, et Cistanche'il on immunomoduleeriv ja põletikuvastane toime, mis võib aidata vähendada elundi äratõukereaktsiooni riski ja parandada siirdamise tulemusi. Lisaks on leitud, et Cistanche'il on antioksüdantsed omadused, mis võivad aidata kaitsta neere oksüdatiivse stressi põhjustatud kahjustuste eest.

Kuigi uuringud Cistanche efektiivsuse kohta neerusiirdamisel on paljulubavad, on vaja rohkem uuringuid, et hinnata selle ohutust ja efektiivsust inimese siirdamisel. Kokkuvõtteks võib öelda, et Cistanche'il võib olla potentsiaalset kasu neerusiirdamise tulemuste parandamisel ja selle täieliku potentsiaali uurimiseks selles valdkonnas on vaja täiendavaid uuringuid.

VIITED

1. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, Grenda R, Edefonti A, Harambat J, Shroff R, Tönshof B, Hafner D, Euroopa Pediaatrilise Nefroloogia Selts, kroonilise neeruhaiguse mineraal- ja luuhaigused , dialüüsi ja siirdamise töörühmad (2019) Kliinilise praktika soovitused kroonilise neeruhaigusega laste kasvuhormoonraviks. Nat Rev Nephrol 15:577–589.

2. Kawaguchi H, Hattori H, Ito K (1997) Kasvuhormooni somaatilised ja neerumõjud kroonilise neerupuudulikkusega rottidel. Pediatr Nephrol 11:280284.

3. Allen D, Fogo A, el-Hayek R, Langhough R, Friedman A (1992) Kasvuhormooni pikaajalise manustamise mõju kroonilise neerupuudulikkusega rottidel. Pediatr Res 31:406–410.

4. Tönshof B, Tönshof C, Mehls O, Pinkowski J, Blum WF, Heinrich U, Stöver B, Gretz N (1992) Kasvuhormooni ravi preterminaalse kroonilise neerupuudulikkusega lastel: puudub kahjulik mõju glomerulaarfiltratsiooni kiirusele. Eur J Pediatr 151:601–607.

5. Maxwell H, Nair DR, Dalton RN, Rigden SP, Rees L (1995) Inimese rekombinantse kasvuhormooni erinev mõju glomerulaarfiltratsiooni kiirusele ja neeruplasma voolule kroonilise neerupuudulikkuse korral. Pediatr Nephrol 9:458–463.

6. Hafner D, Grund A, Leifheit-Nestler M (2021) Kasvuhormooni mõju neerudele tervisele ja neeruhaigustele. Pediatr Nephrol.

7. Zhang H, Zheng Y, Liu L, Fu Q, Li J, Huang Q, Liu H, Deng R, Wang C (2016) Steroidide vältimise või ärajätmise režiimid laste neerusiirdamisel: randomiseeritud kontrollitud uuringute metaanalüüs. PLoS ONE 11:e0146523.

8. Wu Y, Cheng W, Yang XD, Xiang B (2013) Kasvuhormoon parandab neerutransplantaadi saajate kasvu – randomiseeritud kontrollitud uuringute süsteemne ülevaade ja metaanalüüs. Pediatr Nephrol 28:129–133.

9. Tydén G, Berg U, Reinholt F (1990) Äge neerutransplantaadi äratõukereaktsioon pärast ravi inimese kasvuhormooniga. Lancet 336:1455–1456.

10. Broyer M (1996) Kasvuhormooniga laste ravimise tulemused ja kõrvaltoimed pärast neerusiirdamist – esialgne aruanne. Pharmacia ja Upjohni õpperühm. Acta Paediatr Suppl 417:76–79.

11. Lebl J, Sediva A, Frisch H, Riedl S, Balzar E, Krasnicanova H (1999) Lümfotsüütide alamrühmad neerutransplantaadi retsipientidel kasvuhormoonravi ajal. Endokr. Regul 33:3–8

12. Maxwell H, Amlot P, Rees L (2000) Kasvuhormoon ja immuunfunktsiooni markerid neerutransplantaadiga lastel. Pediatr Nephrol 14:473–475.

13. Melk A, Daniel V, Mehls O, Opelz G, Tönshof B (2004) T-abistaja rakkude fenotüüpide pikisuunaline analüüs neerutransplantaadi retsipientidel, kes saavad kasvuhormoonravi. Transplantation 78:1792–1801.

14. Benfeld M, Vail A, Waldo F, Bucy R, Kohaut E (1997) The Effect of rhGH in vitro doonor-specific hyporesponsiveness in pediatric transplantation. Pediatr Transplant 1:90–97

15. Maxwell H, Rees L (1998) Juhuslik kontrollitud uuring inimese rekombinantse kasvuhormooni kohta puberteedieas ja puberteedieas neerutransplantaadi retsipientidel. Briti Pediaatrilise Nefroloogia Assotsiatsioon. Arch Dis Child 79:481–487.

16. Fine RN, Stablein D (2005) Inimese rekombinantse kasvuhormooni pikaajaline kasutamine pediaatriliste allotransplantaadi saajatel: NAPRTCSi siirdamisregistri aruanne. Pediatr Nephrol 20:404–408.

17. Fine RN, Stablein D, Cohen AH, Tejani A, Kohaut E (2002) Rekombinantne inimese kasvuhormooni neerusiirdamine lastel: NAPRTCSi randomiseeritud kontrollitud uuring. Kidney Int 62:688–696.

18. Rees L (2016) Kasvuhormoonravi kroonilise neeruhaigusega lastel pärast enam kui kahe aastakümne pikkust praktikat. Pediatr Nephrol 31:1421–1435.

19. Maxwell H, Dalton RN, Nair D, Turner C, Saunders AJ, Rigden S, Rees L (1996) Inimese rekombinantse kasvuhormooni mõju neerufunktsioonile neerutransplantaadiga lastel. J Pediatr 128:177–183.

20. Jagodzinski C, Mueller S, Kluck R, Froede K, Pavicic L, Gellerman J, Mueller D, Querfeld U, Hafner D, Zivicnjak M (2021) Kasvuhormoonravi siirdamiseelsel perioodil on seotud parema tulemusega pärast pediaatrilist ravi neeru siirdamine. Pediatr Nephrol.

21. Murphy WJ, Longo DL (2000) Kasvuhormoon kui immunomoduleeriv raviaine. Immunol Today 21:211–213.

22. Welniak LA, Sun R, Murphy WJ (2002) Kasvuhormooni roll T-rakkude arengus ja taastamises. J Leuk Biol 71:381-387.

23. Savino W, Postel-Vinay MC, Smaniotto S, Dardenne M (2002) Harknääre: kasvuhormooni sihtorgan. Scand J Immunol. 55:442–452.

24. Savino W, Dardenne M (2010) Tüümuse funktsioonide pleiotroopne modulatsioon kasvuhormooni poolt: füsioloogiast teraapiani. Curr Opin Pharmacol 10:434–442.

25. Weigent DA (2011) kasvuhormooni kõrge molekulmassiga isovormid immuunsüsteemi rakkudes. Cell Immunol. 271:44-52.

26. Lindboe JB, Langkilde A, Olsen JE, Hansen BR, BR, Petersen J, Andersen O, (2016) Madala annuse kasvuhormoonravi vähendab põletikku HIV-nakkusega patsientidel: randomiseeritud platseebokontrollitud uuring. Infect Dis (Lond), 48:829–837.

27. Herasimtschuk A, Hansen B, Langkilde A, Moyle G, Andersen O, Imami N (2013) Madala annusega kasvuhormoon 40 nädala jooksul indutseerib HIV-1-spetsiifilisi T-rakulisi vastuseid patsientidel, kes saavad tõhusat kombineeritud retroviirusevastast ravi . Clin Exp. Immunol. 173:444-453.

28. Reynolds CM, Li M, Gray C, Vickers MH (2013) Võõrutamiseelne ravi kasvuhormooniga parandab luuüdi makrofaagide põletikku täiskasvanud isaste rottide järglastel pärast ema alatoitumist. PLoS ONE 8:e68262.

29. Dharnidharka VR, Fiorina P, Harmon WE (2014) Neeru siirdamine lastel. N Engl J Med 371:549–558.

Ryszard Grenda