Going Micro in Leptospirosis Neeruhaigus

Abstraktne:Leptospiroos on zoonootiline ja vee kaudu leviv haigus kogu maailmas. See on tähelepanuta jäetudnakkushaiguspõhjustatudLeptospiraspp., samuti uuesti esile kerkiv haigus ja ülemaailmne rahvatervise probleem, mis puudutab nii inimeste kui ka loomade haigestumust ja suremust. Leptospiroos kerkib esile kui juhtivägeda palavikulise haiguse põhjuskooshepatorenaalne vigastuspaljudes riikides, sealhulgas Tais. Kuigi enamik haigeid inimesi on ägeda haiguse sümptomaatilised, mida on alati raske teistest troopilistest haigustest eristada, on üha rohkem tõendeid peente ilmingute kohta, mis põhjustavad tundmatuid kroonilisi sümptomeid. Neerud on üks levinumaid leptospire mõjutavaid organeid. Kuigi äge neerukahjustus interstitsiaalse nefriidi spektris on raske leptospiroosi hästi kirjeldatud tunnus,krooniline neeruhaigusleptospiroosist on laialdaselt arutatud. Raske leptospiroosi varajane äratundmine viibhaigestumuse ja suremuse vähenemine. Seetõttu tõstame selles ülevaates esileomaduste spekterseotudleptospiroos neeruhaigusja seroloogiliste jamolekulaarsed meetodid, samuti raske leptospiroosi ravi.

Märksõnad:äge neerukahjustus;immuunvastus; interstitsiaalne nefriit; leptospiroos

KUI KAUA AJAB, ET CISTANCHE TÖÖTAB NEERUHAIGUSTE PATSIENTIDES?

1. Sissejuhatus

Leptospiroos on zoonootiline haigus troopilistes ja subtroopilistes piirkondades. Leptospiroosi nakkus levib valdavalt epideemiapiirkonnas vihmaperioodide ja üleujutuste ajal. Leptospiroos on endiselt tohutu ülemaailmne rahvatervise probleem, mille levimus globaalse soojenemise ja kliimamuutuste tõttu kasvab. Õues toimuvaid tegevusi, nagu rafting, kanuusõit, triatlon või suplemine looduslikes veekogudes, on kirjeldatud leptospiroosiga nakatumise riskiteguritena [1,2], samas kui tööalaseid riske seostatakse mõne karjääriga, sealhulgas farmitöö, veterinaarmeditsiin, sõjaväelased, välitööd ja elamine kummipuuistanduse läheduses [2,3]. Leptospiroosi edasikandumine toimub enamasti otsesel kokkupuutel (eriti peremeesorganismi puutumatu nahabarjääriga) nakatunud või kandjaloomade nakkavate eritiste (uriin) ning keskkonnasaasteainetega, nagu vesi ja pinnas, kus patogeensed Leptospira võib elada mitu nädalat [2]. Mitmetest metsloomadest on teatatud reservuaaride peremeestena, kuid pruun rott (Rattus norvegicus) on paljudes maailma piirkondades kõige olulisem reservuaar [4]. Vaatamata leptospiroosi ebaselgele patogeneesile on peremeesorganismi immuunvastuste ja spiroheedi (Leptospira tüvi) koosmõju tunnistatud haiguse ägedas või kroonilises faasis esinemise seisukohast kriitiliseks.

Neerud on Leptospira peamine sihtmärk nii infektsiooni ägedas kui ka kroonilises faasis. Raske leptospiroosi kliiniline kulg on kahefaasiline [1–4]. Esiteks tungivad leptospiirid läbi peremeesorganismi limaskestade tõkked, mis viib immuunfaasi, mis põhjustab ülekaalukalt antikehade tootmist ja uriinieritust. Seejärel eemaldatakse immuunfaasis leptospiraadid süsteemsetest organitest, kuid mitte neerudest [2]. Seega võib leptospiride jaotumine neerudes ägeda faasi ajal mõjutada neerufunktsiooni halvenemist kroonilises faasis. Leptospiroosile järgnenud ägedat neerukahjustust (AKI) iseloomustab äge tubulointerstitsiaalne nefriit, mis tuleneb kas immuunvastusest mikroobsete molekulide või muude tegurite vastu (nagu hüperbilirubineemia või rabdomüolüüsist põhjustatud müoglobinuuria), millega kaasneb neerutuubulite mikroinstruktsioon. Leptospiride alaäge ja krooniline esinemine neeru proksimaalsetes tuubulites kandjaseisundis võib areneda krooniliseks tubulointerstitsiaalseks nefriidiks (CTIN) ja fibroosiks [5]. Järelikult võib patogeeni vastu suunatud peremeesorganismi immuunvastuste manipuleerimine vältida kroonilist neeruhaigust (CKD) ja leptospiroosist põhjustatud mitme organi kahjustusi. Sel põhjusel tuleks neerufibroosi ja teadmata põhjusega kroonilise neeruhaiguse diferentsiaaldiagnoosimisel kaaluda asümptomaatilise leptospiroosiga neeruhaigust, eriti epideemiapiirkondades elavate patsientide puhul.

Neerud on Leptospira peamine sihtmärk nii infektsiooni ägedas kui ka kroonilises faasis. Raske leptospiroosi kliiniline kulg on kahefaasiline [1–4]. Esiteks tungivad leptospiirid läbi peremeesorganismi limaskestade tõkked, mis viib immuunfaasi, mis põhjustab ülekaalukalt antikehade tootmist ja uriinieritust. Seejärel eemaldatakse immuunfaasis leptospiraadid süsteemsetest organitest, kuid mitte neerudest [2]. Seega võib leptospiride jaotumine neerudes ägeda faasi ajal mõjutada neerufunktsiooni halvenemist kroonilises faasis. Leptospiroosile järgnenud ägedat neerukahjustust (AKI) iseloomustab äge tubulointerstitsiaalne nefriit, mis tuleneb kas immuunvastusest mikroobsete molekulide või muude tegurite vastu (nagu hüperbilirubineemia või rabdomüolüüsist põhjustatud müoglobinuuria), millega kaasneb neerutuubulite mikroobstruktsioon. Leptospiride alaäge ja krooniline esinemine neeru proksimaalsetes tuubulites kandjaseisundis võib areneda krooniliseks tubulointerstitsiaalseks nefriidiks (CTIN) ja fibroosiks [5]. Järelikult võib peremeesorganismi immuunvastuste manipuleerimine patogeenile ära hoida kroonilist neeruhaigust (CKD) ja leptospiroosist põhjustatud mitme organi kahjustusi. Sel põhjusel tuleks neerufibroosi ja teadmata põhjusega kroonilise neeruhaiguse diferentsiaaldiagnoosimisel kaaluda asümptomaatilise leptospiroosiga neeruhaigust, eriti epideemiapiirkondades elavate patsientide puhul.

Leptospiroosi diagnoos on samuti oluline samm parema tulemuse poole. Kuigi praegu on saadaval mitmeid kiireid ja täiustatud leptospiroosi diagnostilisi teste [6], ei tohiks negatiivseid tulemusi pidada leptospiroosi välistamiseks, eriti väga kahtlastel juhtudel. Empiirilist ravi tuleks alustada samaaegselt leptospiroosi diagnoosi kahtlusega, sest varane antimikroobse ravi manustamine võib takistada patsientidel haiguse progresseerumist raskemateks vormideks.

2. Epidemioloogia

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% ülemaailmsest koolerakoormusest 2010 globaalse haiguskoormuse (GBD) aruande hinnangul [10]. Sellisena näib leptospiroos olevat suurim zoonootiliste haigustega seotud haiguskoormus [7]. Lisaks, kuna globaalsest soojenemisest tingitud üleujutuste sagenemine nii arenenud kui ka arengumaades ei piirdu leptospiroosiga troopiliste riikidega. Probleemi teine ​​aspekt on semantiline või epistemoloogiline probleem, sest üle 50% leptospiroosiga patsientidest, kellel on neerukahjustus või ilma, on asümptomaatilised või neil on kerged sümptomid [11]. Seega on oluline arvestada leptospiroosi esinemissagedusega patsientidel, kellel on AKI-ga nakatunud või ebaselge etioloogiaga kroonilise neeruhaigusega patsiendid, kuna leptospiroos võib kaasa aidata tundmatule patogeneesile. Leptospiroosi tüsistused võivad hõlmata mitme organi kahjustust 5–10% nakatunud juhtudest [12]. Lisaks põhjustab leptospiroos AKI-d, mille esinemissagedus varieerub 10–88%, sõltuvalt AKI määratlusest [13, 14]. Neeruhaigust parandavate globaalsete tulemustega (KDIGO) 2012. aasta AKI kliinilise praktika juhised määratlevad AKI kui seerumi kreatiniini (SCr) muutust, mis ületab 0,3 mg/dl 48 tunni jooksul, või SCr-i suurenemist 1,5-kordseks algväärtusest eelmises perioodis. üks nädal koos vähenenud uriinieritusega (joonis 1). Telesi jt [14] retrospektiivses uuringus, milles osales 205 AKI-ga leptospiroosiga patsienti, klassifitseeriti 55,1% AKI-ga patsientidest KDIGO 3-ks, 16,1% KDIGO 1-ks ja 17,6% KDIGO-2-ks. andmed näivad viitavat AKI kõrgele esinemissagedusele, nagu on määratletud KDIGO kriteeriumidega, hoolimata leptospiroosi kergest ekspressioonist. See võib olla tingitud KDIGO kriteeriumide ülitundlikkusest või AKI kõrgest esinemissagedusest leptospiroosi korral, olenemata raskusastmest. Vaja on AKI tegeliku esinemissageduse täpset kinnitamist leptospiroosi korral erinevate määratlustega. Leptospiroosi riskitegurid varieeruvad olenevalt riigist ja uurimispiirkonnast ning neid võib liigitada tööalaste, käitumuslike ja keskkonnariskitegurite alla. Kamath et al. [15] viis Lõuna-Indias läbi populatsioonipõhise juhtumikontrolli uuringu, milles tööalased tegurid, nagu välitegevus (tõenäosusuhe [OR] 3,95) või kehaosade lõiked või haavad töö ajal (OR: 4,88) Leiti, et leptospiroosiga on seotud keskkonnategurid, nagu kokkupuude närilistega toidu saastumise kaudu (OR: 4,29) või kokkupuude roti uriiniga saastunud pinnase või veega (OR: 4,58). Samal ajal näitas Tais tehtud retrospektiivne uuring, et kummipuude istandike läheduses elamine ja ka looduslikes veekogudes suplemine kaks nädalat enne haigust on oluliselt seotud raske leptospiroosi suurenenud riskiga võrreldes mitteraske leptospiroosiga (OR: 12.{101} {45}} ja 7.25). Nimelt puutus enamik patsiente kokku seisvas vees (41,9%), aeglaselt voolavas vees (29,0%) ja mudas (29,0%) supledes [2]. Lisaks suureneb leptospiroosi juhtude arv reisimisega seotud nakkuste osas. Hinnanguline reisimisega seotud leptospiroosi aastane esinemissagedus Kagu-Aasia piirkonnas on ligikaudu 1,78 100,{60}} reisija kohta aastas, võrreldes endeemiliste juhtude esinemissagedusega 0,06 100,{64}} elaniku kohta aastas (risk suhe [RR] 29,6), mis on valdavalt seotud veega seotud tegevustega [16].

Leptospira spp. põhjustatud proksimaalsete torukujuliste defektide mehhanismid. (A) Normaalse füsioloogia ja oluliste kanalite illustratsioon, mis on seotud luminaalse vesinikkarbonaadi, fosfaadi, sulfaadi, glükoosi ja aminohapete reguleerimisega akvaporiini (AQP)-1 kanali, naatrium-vesinikvaheti (NHE) kaudu 3 ( või naatrium-vesinik antiporter 3) ja naatriumi/fosfaadi kaastransporter (Na/Pi). (B) Leptospira põhjustab vigastusi piki proksimaalseid tuubuleid, mis põhjustab nende luminaalsete väravakanalite regulatsiooni muutumist nii apikaalsetes kui ka basolateraalsetes membraanides, näiteks NHE3, AQP1 kanalite vähenemine ja -Na+ /K{{7} vähenenud ekspressioon. }ATPaas piki apikaalset ja basolateraalset membraani vastavalt. Seetõttu on luminaalses osas vaba vee kogunemine (põhjustab polüuuriat), naatriumi raiskamine ja Fanconi tubulaarse düsfunktsiooni tunnused, sealhulgas bikarbonatuuria, hüperfosfatuuria ja glükoos.

3. Patofüsioloogia

3.1. Äge neerukahjustus leptospiroosi korral

AKI on leptospiroosi tavaline ilming. Neerude kaasatus leptospiroosi korral varieerub asümptomaatilisest urineerimishäiretest kuni raske AKI-ni, mis vajab toetavat dialüüsi. Leptospiroosi kõige levinum neerupatoloogia on äge tubulointerstitsiaalne nefriit (ATIN), samas kui hüpokaleemia ja naatriumi raiskamine on tavalised laboratoorsed leiud. Huvitav on see, et leptospiroosi põhjustatud AKI on tavaliselt mitteoliguriline ja hüpokaleemia moodustab 45–50% kõigist AKI juhtudest [17]. Leptospiroosi ATIN-i iseloomustab difuusne interstitsiaalne turse ja mononukleaarsete rakkude infiltratsioon. Nimelt on leptospiroosiga seotud glomerulaaride seotus vähem levinud. Leptospiroosist põhjustatud vaskuliit on haruldane, ebasoodsate neerude tagajärgedega, mida kortikosteroidide manustamine võib nõrgendada [18–21]. Leptospiroosi mitteoligurilise hüpokaleemilise AKI jaoks on pakutud erinevaid mehhanisme (seda käsitletakse allpool).

Torukujuline düsfunktsioon ja sellega seotud elektrolüütide häired

Samuti on teatatud mitmetest torukujulistest defektidest, nagu bikarbonatuuria, glükosuuria, proksimaalse tuubuli naatriumi reabsorptsiooni vähenemine ning fosfaadi ja kusihappe kõrge eritumine, mida tuntakse ka Fanconi sündroomina [11,22,23]. Naatrium-vesinik-vahetaja isovormi 3 (NHE3) vähenemine, mis ekspresseerub koos akvaporiiniga 1 (AQP1) proksimaalse tuubuli apikaalses membraanis, ja -Na+/K+-ATPaasi [24] vähenemine põhjustavad mitmeid tüsistusi. Leptospiroosi hüponatreemia põhjuseks on mitu põhjust, sealhulgas suurenenud naatriumikadu uriinis, naatriumi väljavool Na+/K+-ATPaasi defektidest, antidiureetilise hormooni (ADH) taseme tõus ja osmoretseptorite lähtestamine [25]. Seega on hüponatreemia, hüpokaleemia ja mitteoligurilise AKI (või polüuuria) kliiniliste näpunäidete kombinatsioon leptospiroosi nefropaatia ainulaadsed omadused.

Lisaks võib naatrium-kaalium-2-kloriidi kaastransporteri (NKCC2) alareguleerimine Henle ahela medullaarses paksus tõusvas jäsemes (mTAL) samuti seletada naatriumi ja kaaliumi kadu uriiniga [24, 26,27] (joonis 2). Leptospiroosi esimeses staadiumis esinev polüuuria või mitte-oliguriline AKI võib olla veel üks sümptom, mis on seotud akvaporiin 2 (AQP2) ekspressiooni vähenemisega ja uriinikontsentratsiooni defektiga, mis on tingitud medullaarse sisemise kogumiskanali resistentsusest vasopressiini suhtes. AKI taastumisfaasis suureneb AQP2 ekspressioon kompenseeriva mehhanismina [24].

Hüpomagneseemia on levinud ka leptospiroosiga patsientidel, kellel on magneesiumi raiskamisest tingitud AKI [28]. Ühes eksperimentaalses uuringus teatati ka neerude magneesiumi raiskamisest mTAL apikaalse membraani NKCC2 vähenemise tõttu [27] (joonis 2). Seetõttu tuleb leptospiroosiga nakatumise ajal hoolikalt jälgida vastavalt hüpermagnesuuriast ja hüperfosfatuuriast põhjustatud hüpomagneseemiat ja hüpofosfateemiat. Leptospiroosi tubulaarsest düsfunktsioonist tingitud hüpomagneseemia võib põhjustada olulisi muutusi magneesiumi homöostaasis, mis vajab märkimisväärses koguses magneesiumi asendamist, eriti müalgia, letargia ja arütmiaga patsientidel. Teisest küljest võib hüpomagneseemia kiire korrigeerimine tahtmatult suurendada ringleva magneesiumi taset, kuna leptospiroos võib kaasa aidata AKI-le, mis võib vähendada magneesiumi kliirensit. Samuti raske hüpofosfateemia (defineeritud kui seerumi fosfaat<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Huvitav on see, et leptospiroosiga seotud AKI vajab mõnikord infektsiooni ägedas faasis toetavat neeruasendusravi. Neerud võivad täielikult taastuda pärast varajase antimikroobse ravi täielikku kuuri. Leptospiroosi efektiivne ravi muutis in vitro uuringus tubulaarse düsfunktsiooni [27]. Leptospiroosiga patsientidel on ka mitteoligurilise AKI korral soodsamad tulemused kui oliguurse AKI-ga [17].

Joonis 2. Hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia patogeneesi illustratsioon neeruhaiguse leptospiroosi korral. (A) Naatrium-kaalium-2-kloriidi kaastransporter (neeru-spetsiifiline katioon Cl-sidestatud kotransporter, NKCC2) on oluline kaastransporter, mis säilitab intraluminaalsete katioonide ja anioonide homöostaasi. (B) NKCC2 toimib intraluminaalse positiivse elektrilaengu säilitamiseks kaaliumikanalitega (ROMK) ja magneesiumi (peamine) ja kaltsiumi (väiksemate) paratsellulaarsete selektiivsete valgukanalitega, mida nimetatakse claudiiniks 16 ja 19. (C) Sarnaselt NKCC2 farmakoloogilise inhibeerimisega furosemiidi poolt põhjustab Leptospira põhjustatud torukujulise vigastuse tõttu NKCC2 kontrolli kadumine intraluminaalse positiivse elektrilaengu kadumise, mis põhjustab magneesiumi ja kaltsiumi reabsorptsiooni vähenemist. Seega annab nii magneesiumi (hüpomagneseemia) kui ka kaltsiumi (hüpokaltseemia) madal tase ringluses positiivset tagasisidet (roheline nool) ja suurendab homöostaasi säilitamiseks kaaliumi eritumist luumenisse. Ca/Mg retseptor asub basolateraalsel membraanil, mida seni nimetatakse kaltsiumitundlikuks retseptoriks (CaSR), mis on peamine molekulaarne tegur, mis osaleb naatriumi, kaaliumi ja kloriidi transportimisel paksu tõusva jäseme kaudu. Hüpokaltseemia ja/või hüpomagneseemia ajal suurendab basolateraalse CaSR-i inaktiveerimine ROMK-i. Lõpuks kaob uriiniga suur kogus kaaliumi

3.2. Leptospiroos süsteemse põletikuvastuse sündroomiga (SIRS)

Raske leptospiroosi komplitseerib sepsis ja septiline šokk [29,30]. Varases faasis on leptospiroos seotud põletike ja põletikueelsete tsütokiinide ülekaaluka aktiveerimisega, põhjustades neerupõletikku ja sellele järgnevaid kahjustusi. Leptospirat võib leida proksimaalsetest tubulaarrakkudest infektsiooni 10. päeval ja seejärel 14. päeval infektsiooni päeval tubulaarses luumenis [31]. Selle antigeene leidub ka proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes, makrofaagides ja interstitsiumis [32].

Leptospira välismembraani valgud (OMP-d) sisaldavad antigeenseid ja virulentseid ühendeid, sealhulgas lipoproteiine, lipopolüsahhariide (LPS) ja peptidoglükaane, mis määravad peremeesorganismi vastused. Sepsise loommudelites põhjustavad LPS või endotoksiin peremeesorganismile kahjulikku mõju [33, 34]. Leptospira LPS, mis asub OMP-l, näib olevat peamine antigeen, mis mõjutab Leptospira immuunsust, ja usub, et selle funktsioonid on olulised peremees-patogeeni interaktsioonide jaoks, mis määravad virulentsuse ja patogeneesi. Leptospira põhjustatud tuubulite interstitsiaalse vigastuse mehhanismide selgitamiseks ekstraheeriti Leptospiraalsed OMP-d kultiveeritud hiire neeruepiteelirakkudest, mis näitasid mitmesuguste geenide ekspressiooni, mis on seotud tubulaarsete rakkude vigastuse ja põletikuga [35]. Leptospiraalsed OMP-d aktiveerivad tuuma transkriptsioonifaktori kappa B (NF-KB), aktivaatorvalgu -1 ja mitmeid allavoolu geene, mida ekspresseeritakse medullaarsetes paksudes tõusvates jäsemerakkudes [35]. LipL32, OMP peamine patogeenne lipoproteiin, indutseerib tubulointerstitsiaalse nefriidi poolt vahendatud geeniekspressiooni hiire proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes ja on inimeste leptospiroosiga nakatumise ajal silmapaistev immunogeen [36]. Lisaks on LipL32 hemolüsiin, mis põhjustab Leptospira infektsiooni ajal erütrotsüütide hemolüüsi [37] ja see mõjutab otseselt proksimaalseid torukujulisi rakke, suurendades oluliselt mitmete põletikueelsete tsütokiinide, sealhulgas indutseeritava lämmastikoksiidi (iNOS), monotsüütide geeni- ja valguekspressiooni. kemoatraktantvalk-1 (MCP-1) ja tuumori nekroosifaktor (TNF-). Seetõttu peaks Leptospira uute OMP-de tuvastamine jääma peamiseks fookuseks leptospiroosi patogeneesi ja ravi kohta teadmiste suurendamisel.

Toll-like retseptorid (TLR) on valgud, mis tunnevad ära patogeenide spetsiifilised molekulaarsed mustrid ja esindavad kaasasündinud immuunvastuse esimest immuunkaitsemehhanismide rida. TLR-ide mõju hinnati, et teha kindlaks, kas TLR-id võivad vahendada Leptospiraalse OMP poolt indutseeritud põletikulist vastust neeru proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes. Huvitav on see, et ainult TLR2, kuid mitte TLR4 suurendas iNOS-i ja MCP-1 ekspressiooni. Sellest tulenevalt näitavad leiud, et patogeensete leptospiraalsete OMP-de, eriti LipL32, põhjustatud iNOS-i ja MCP-1 stimuleerimine proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes nõuab varajase põletikulise vastuse jaoks TLR2-d (tavaliselt koos ekspresseeritud TLR1-ga) [5].

Seejärel aktiveeritakse neerutorurakkudes põletikukaskaad, kuna leptospiroos indutseerib interleukiini (IL)-1 ja IL-18 sekretsiooni inimese makrofaagirakkudest reaktiivsete hapnikuliikide ja katepsiin B-vahendatud-NLRP3 põletikulise aktivatsiooni kaudu. [38]. Leptospiroosi ajal toodetakse ka teisi vereringe tsütokiine ja kemokiine, sealhulgas IL-6, IL-10, monotsüütide kemoatraktantvalk-1 (MCP-1) ​​ja TNF- [39]. infektsioon. Leptospiroosiga patsientidel esinevad ägedad tsütokiinide ja kemokiinide tõusud võivad pro- ja põletikuvastaste reaktsioonide vahelise tasakaalustamatuse tõttu põhjustada sepsise kahjulikku sündroomi ja rasket sepsist. MCP-1, IL-11 ja väikese indutseeritava tsütokiini A2 tasemed suurenevad trombotsütopeeniaga kaasneva leptospiroosi korral [40]. Need leiud järeldavad tsütokiini ja kemokiini tootmise rolli leptospiroosi infektsiooni ägedas ja alaägedas faasis. Seevastu krooniline põletikuline aktivatsioon võib olla tee, mis viib neeru parenhüümi fibroosi või kroonilise neeruhaiguseni [41].

Leptospiroosile järgnev AKI võib seega tekkida isheemiast tingitud ägeda tubulaarse nekroosi (ATN) ja sepsise ja septilise šoki tagajärjel tekkinud neerukoe kehva perfusiooni tõttu. Lisaks on võimalik ka sepsisega seotud AKI (sepsis-AKI) leptospiroosi korral, eriti madala vererõhu episoodiga patsientidel. Nii eksperimentaalsete kui ka kliiniliste uuringute andmed näitavad, et septiline šokk areneb sepsisega seotud immunosupressiooniseisundiks, mis põhjustab peremeesorganismi surma kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse häirete tõttu [42]. Seetõttu võivad ringlevad tsütokiinid ja kemokiinid raske leptospiroosi korral immuunvastust häirida; Näiteks võib tsirkuleerivate neutrofiilide madal tase olla seotud antimikroobse toimega [43–45].

3.3. Krooniline neeruhaigus leptospiroosi korral

Leptospiroosi infektsioonist põhjustatud ATIN-i tagajärjed on tubulaarne atroofia ja interstitsiaalne nefriit ebaõnnestunud ravi või mittetäieliku paranemise korral. Püüdes selgitada põhjuslikku seost Leptospira ja neerufibroosi vahel, on uuritud patogeense Leptospira OMP mõju rakuvälise maatriksi tootmisele ja akumulatsioonile [46]. Leptospiraalse OMP seondumine proksimaalsete tubulaarsete rakkudega, HK-2 rakkudega, põhjustas I ja IV tüüpi kollageenide arvu suurenemise annusest sõltuval viisil. Samuti suurenes aktiivse transformeeriva kasvufaktori (TGF)- 1 sekretsioon kaks korda pärast Leptospira OMP lisamist, samas kui anti-TGF- 1-neutraliseerivad antikehad nõrgendasid I ja IV tüüpi kollageeni suurenenud tootmist, mis näitab TGF- 1 osalemine kaskaadis. Seda nähtust kinnitas SMAD3 suurenenud tuuma translokatsioon pärast Leptospiraalse OMP manustamist ja domineeriva-negatiivse SMAD3 üleekspressioon hoidis ära Leptospiraalse OMP-indutseeritud I ja IV tüüpi kollageeni tootmise suurenemise, ilma et see mõjutaks metalloproteinaasi aktiivsust [46]. See näitas Leptospiral OMP mõju rakuvälise maatriksi sünteesi tõhustamisele, mida vahendab TGF- 1/SMAD rada.

Kuigi nii in vitro kui ka in vivo uuringute andmed näitavad leptospiroosi infektsioonist tingitud kroonilise neeruhaiguse ja neerufibroosi võimalust [46–48], on saadud nii metaanalüüsi [49] kui ka pikaajalise, kolmeaastase jälgimisperioodi tulemused. uuring on ebajärjekindel, kuna dialüüsisõltuvusega lepleptospiroosiga patsiente ei teatatud [50]. Krooniline tubulointerstitsiaalne nefriit (CTIN) on levinud kahjustus, mis on seotud pikaajalise leptospiroosiga, mis võib põhjustada teadmata etioloogiaga kroonilise neeruhaiguse ja sellele järgneva neerupuudulikkuse. Püsiv tubulointerstitsiaalne lümfotsüütide infiltratsioon võib olla võtmetegur, mis põhjustab kroonilise neeruhaiguse progresseerumist [50]. Võib-olla võivad TLR-id olla seotud leptospiroosi AKI-CKD kontiinumiga, kuna TLR-id on teadaolevalt võtmetegur esmases vastuses nii kaasasündinud kui ka adaptiivsele immuunsusele [47], samuti isheemia-reperfusioonikahjustusele, glomerulonefriidile ja sepsisele-AKIle. . Seetõttu peaksid edasised uuringud püüdma tuvastada molekulaarseid tegureid, mis võivad toimida ohusignaalina, käivitades põletikulise vastuse erinevatele eksogeensetele ja endogeensetele kahjulikele stiimulitele.