Alfa ja delta SARS-CoV-2 variantide tekkeaeg: epidemioloogiline analüüs

Rohkem informatsiooni:ali.ma@wecistanche.com

Kokkuvõte

Taust

2021. aasta mais oli delta (B.1.617.2)SARS-CoV-2variant sai Ühendkuningriigis domineerivaks, asendades selleomikron(B.1.1.529)variant 2021. aasta detsembris. Delta varianti seostatakse suurema ülekanduvusega võrreldes alfa-variandiga, mis oli Ühendkuningriigis domineeriv variant ajavahemikus 2020. aasta detsembrist kuni 2021. aasta maini. Ülekandumise ja sekkumiste tõhususe mõistmiseks püüdsime uurida, kas Delta variandi genereerimise aeg (intervall nakatumise vahel nakataja-nakatunud paarides) on lühem – st ülekanded toimuvad kiiremini – kui alfavariandil.

meetodid

Selles epidemioloogilises analüüsis analüüsisime edastusandmeid käimasolevast Ühendkuningriigi tervisekaitseameti (UKHSA) tulevasest leibkonnauuringust. Leibkonnad värvati uuringusse pärast seda, kui indeksijuhtumi PCR-test oli positiivne ja vastutava variandi määramiseks kasutati genoomset järjestust. Sobitades andmetele matemaatilise ülekandemudeli, hindasime sisemist genereerimisaega (mis eeldab vastuvõtlike isikute pidevat varustamist kogu nakatumise ajal) ja leibkonna genereerimise aega (mis peegeldab tegelikku ülekandumist uuritavates leibkondades, võttes arvesse vastuvõtlikku ammendumist). alfa ja delta variandid.

Leiud

Veebruarist kuni 2. augustini 021 kaasati UKHSA uuringusse 227 leibkonda, mis koosnes 559 osalejast. Alfa variant tuvastati või eeldati, et see põhjustab nakkusi 131 leibkonnas (243 nakatumist 334 osalejas), kes värvati veebruaris-mais, ja delta varianti 96 leibkonnas (174 nakatumist 225 osalejast) mais-augustis. Keskmine sisemine genereerimisaeg oli delta variandi puhul (4,7 päeva, 95% usutav intervall [CI] 4,1–5,6) lühem kui alfavariandil (5,5 päeva, 4,7–6,5). , 92 protsendi tagumise tõenäosusega. Keskmine leibkonna genereerimise aeg oli delta variandi puhul 28 protsenti (95 protsenti CI 0–48 protsenti) lühem (3,2 päeva, 95 protsenti CI 2,5–4,2) kui alfa variandi puhul (4,5 päeva, 3 ·7–5,4), 97,5-protsendilise posterioorse tõenäosusega.

Tõlgendamine

Delta variant levib leibkondades kiiremini kui alfavariant, mille põhjuseks võib olla vastuvõtlike isendite kiirem ammendumine leibkondades ja sisemise genereerimise aja võimalik lühenemine. Sekkumised, nagu kontaktide jälgimine, testimine ja isoleerimine, võivad olla vähem tõhusad, kui viirus levib kiiresti.

Rahastamine

Riiklik Terviseuuringute Instituut, Ühendkuningriigi tervisejulgeolekuagentuur, inseneri- ja füüsikateaduste teadusnõukogu ning Ühendkuningriigi teadus- ja innovatsioon

William S Hart, Elizabeth Miller, Nick J Andrews, Pauline Waight, Philip K Maini, Sebastian Funk, Robin N Thompson

Matemaatikainstituut, Oxfordi Ülikool, Oxford, Ühendkuningriik (WS Hart MMath, Prof PK Maini DPhil); Nakkushaiguste epidemioloogia osakond, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, Ühendkuningriik (Prof E Miller FRCPath, Prof S Funk Ph.D.); Immuniseerimise ja vastumeetmete osakond (prof E Miller, P Waight BSc) ning andme- ja analüütilised teadused (prof NJ Andrews Ph.D.), Ühendkuningriigi tervisejulgeolekuagentuur, London, Ühendkuningriik; Matemaatikainstituut (RN Thompson Ph.D.) ja Zeemani Süsteemibioloogia ja Nakkushaiguste Epidemioloogia Uurimisinstituut (RN Thompson), Warwicki Ülikool, Coventry, Ühendkuningriik

Sissejuhatus

2021. aasta mais oli delta (B.1.617.2)SARS-CoV-2variant sai domineerivaks Ühendkuningriigis1 ja kogu maailmas.2 Selle variandiga kaasneb suurem risk haigestuda raskesse haigusesse võrreldes varasemate variantidega,2,3 kuigi vaktsineerimine on endiselt kaitsev.4 Delta-variant tõi kaasa lapse kasvukiiruse tõusu.COVID-19juhtudel Ühendkuningriigis, konkureerides teisi variante.1,5 See kasv oli tingitud suurenenud ülekanduvusest, kusjuures uuring5 näitas, et delta variant oli 43–68 protsenti ülekantavam5 kui alfa (B.1.1.7) variant, mis oli esimene. tuvastatud proovis alates septembrist 2020.6

Üks viis iseloomustada a edastamistSARS-CoV-2variant on selle kiiruse ja tugevuse mõõtmine.7,8 Kiirus viitab sellele, kui kiiresti variant populatsiooni tasemel kasvab, mida mõõdetakse eksponentsiaalse kasvukiirusega ja see on tuletatav haiguste esinemissageduse andmetest.8 Tugevus peegeldab variandi edasikanduvust8 ja on tavaliselt mõõdetuna ajast sõltuva paljunemisarvuga (st inimeste arvuga, keda iga nakatunud inimene eeldatavasti nakatab). Genereerimisaeg (st aeg nakatumisjuhtumite vahel nakataja ja nakatatu paarides) määrab seose variandi kiiruse ja selle tugevuse vahel8–11 ning on sisend, mida kasutatakse mudelites paljunemisnumbri hindamiseks juhtumiteatise andmete põhjal.12,13 In Põhimõtteliselt on COVID-19 juhtude suurenenud kasvumäär, nagu täheldati delta variandi puhul, tingitud suurenenud ülekanduvusest, lühemast genereerimisajast või mõlemast neist teguritest.8,14

Varasemad uuringud on hinnanudSARS-CoV-2põlvkonna aeg, 15–20, enamiku hinnangute kohaselt kasutatakse COVID-19 pandeemia alguses kogutud andmeid. Ühendkuningriigi tervisekaitseameti (UKHSA) leibkonnauuring18 näitas, et generatsiooniaegSARS-CoV-22020. aasta septembrist novembrini muutus varasemate kuudega võrreldes lühemaks. Kuigi see periood langes kokku alfavariandi tekkega, põhjustas see variant UKHSA uuringus ainult kahe leibkonna nakkusi ja deltavariant ei olnud veel ilmnenud.18 Seetõttu võrdlesime selles epidemioloogilises analüüsis need variandidSARS-CoV-2põlvkonna aega, kasutades Ühendkuningriigis käimasoleva leibkonnauuringu andmeid.

meetodid

Uuringu ülesehitus ja andmed

Selles epidemioloogilises analüüsis analüüsisime UKHSA poolt läbi viidud käimasoleva tulevase leibkonnauuringu edastusandmeid (lisa 1). Kuna uuring algas 2021. aasta jaanuaris ja andmed olid saadaval 2021. aasta veebruarist septembrini, saime analüüsida üleminekut alfalt deltale, muutudes domineerivaks variandiks. Leibkonnad värvati uuringusse pärast seda, kui indeksijuhtumi PCR-test oli positiivne. Andmed sisaldavad PCR-testi tulemusi (sh kolm uuringu osana tehtud testi), sümptomite ilmnemise kuupäevi, vanust ja osalevate leibkonnaliikmete vaktsineerimise staatust (lisa 1). PCR-iga kinnitatud infektsioonide eest vastutava variandi määramiseks kasutati genoomset sekveneerimist. Kui sekveneerimisandmed ei olnud kättesaadavad, eeldasime, et alfavariant põhjustas nakkusi leibkondades, kus indeksijuhtumi test oli esmakordselt positiivne enne 2021. aasta maid, ja deltavariant oli vastutav nakkuste eest leibkondades, kus indeksijuhtum osutus esmakordselt positiivseks pärast maid. 2021 (andmed kolmest 2021. aasta mais värvatud järjestuseta leibkonnast jäeti meie analüüsist välja).1 Tundlikkuse analüüs hõlmas ainult neid leibkondi, kus viidi läbi järjestamine.

Leibkonnauuringu protokolli täielik kirjeldus on toodud lisas 2 (lk 2). Leibkonna seireprotokolli kiitis heaks UKHSA Research Ethics and Governance Group osana UKHSA tõhustatud järelevalve tegevuste portfellist vastuseks COVID-19 pandeemiale. Õed said suulise teadliku nõusoleku uuringus osalemiseks (sealhulgas andmeanalüüsid leibkonna leviku tunnuste mõistmiseks) leibkonnaliikmetelt, kes võisid igal ajal leibkonnauuringus osalemisest keelduda. Laste jaoks saadi nõusolek lapsevanemalt või seaduslikult hooldajalt. Mitte-UKHSA autoritele esitati ainult anonüümseid andmeid.

Matemaatiline modelleerimine ja statistiline analüüs

Generatsiooniaega hindasime, sobitades leibkonna edastusandmetele sektsioonide modelleerimisega motiveeritud mehhaanilise mudeli (lisa 2 lk 2–9). Selles mudelis on iga nakkus jagatud kolmeks järjestikuseks staadiumiks (aja kestus igas etapis järgib sõltumatut jaotust): latentne, presümptomaatiline, nakkav ning sümptomaatiline ja nakkav.17,18 Erinevalt generatsiooniaja hindamise standardmeetoditest15, 16 see lähenemisviis seob nakatunud peremeesorganismi nakkavusprofiili ajaga, mil tal sümptomid tekivad.

Andmete suurendamine Markovi kett Monte Carlo (MCMC) kasutati edastusmudeli sobitamiseks andmetega18,21 järgmiste eeldustega: (1) inkubatsiooniperioodi jaotus keskmiselt 5,8 päeva (SD 3,1; saadud metaanalüüs, mis viidi läbi enne alfa- ja deltavariantide esilekerkimist);22 (2) täiesti asümptomaatilised, nakatunud peremeesorganismid on 35 protsenti sama nakkavad kui need, kellel tekivad sümptomid;23 (3) vaktsineeritud isikute vähenenud vastuvõtlikkus võrreldes vaktsineerimata isikutega (st nakkav isendi ja vastuvõtliku indiviidi vahelise edasikandumise tõenäosus on väiksem, kui vastuvõtlik isik on vaktsineeritud, kasutades varasemaid hinnanguid;24 (4) erineva vaktsineerimisstaatusega nakatunud isikute nakkavuse erinevus puudub; ja 5) iga leibkonna levikuklaster, mis pärineb ühest esmasest haigusjuhtumist, ilma väljastpoolt leibkonda sattunud täiendavate nakkusteta.

Tegime tundlikkusanalüüse, et uurida meie tulemuste usaldusväärsust nende eelduste suhtes. Iga variandi jaoks hinnati parameetrite sobitamise protseduuris järgmisi nelja mudeli parameetrit: keskmine varjatud periood (st aeg nakatumisest kuni nakatumiseni) proportsioonina keskmisest inkubatsiooniperioodist; keskmine sümptomaatiline nakkusperiood; presümptomaatiliste peremeesorganismide suhteline nakkavus võrreldes sümptomaatiliste nakkavate peremeesorganismidega; ja üldine ülekanduvuse parameeter 0, mis tähistab ühe mittesümptomaatilise nakataja poolt vaktsineerimata ja muul viisil täiesti vastuvõtlikus leibkonnas tekitatud leibkonna nakatumiste eeldatavat arvu, eeldades, et pärast iga levikut eemaldatakse nakatunu ja asendatakse teine ​​vastuvõtlik isik. Jälgimisgraafikud ja sobitatud mudeli parameetrite väärtuste eelneva ja tagumise jaotuse võrdlused on toodud lisas 2 (lk 10).

Varasemad kasutatud jaotused ja 95-protsendilise usutava intervalliga (CI) tagumiste jaotuste kesksed hinnangud on toodud 2. lisas (lk 24) iga variandi kohta. Sobitamisprotseduuri testimiseks viisime läbi ka simulatsiooniuuringu, milles kasutasime sünteetiliste andmete genereerimiseks iga variandi keskseid parameetrite hinnanguid ja kohandasime nende andmetega oma leibkonna ülekandemudeli (lisa 2 p 11). Sisemine genereerimise ajaline jaotus (jaotus, mis eeldab, et vastuvõtlike isendite arv jääb kogu nakatumise ajal muutumatuks, st eeldades, et iga kord, kui nakkus toimub, eemaldatakse nakatunu kohe populatsioonist ja asendatakse teise vastuvõtliku indiviidiga) annab üldistatud hinnangu, mis ei sõltu leibkonna suurus, arvutati iga variandi jaoks oletatavate ja hinnanguliste mudeliparameetrite väärtuste põhjal (lisa 2 lk 4–5). Iga variandi puhul hinnati ka leibkonna genereerimisaegade jaotust (teostatud genereerimisaegade jaotus leibkondade sees, arvestades vastuvõtlike isendite ammendumist)25 (lisa 2 p 8).

Leibkonna genereerimise aeg on keskmiselt lühem kui sisemine genereerimisaeg, kuna nakatunud isikutel võivad leibkonnas nakatumiseks vastuvõtlikud isikud otsa lõppeda.9,25 Seda mõju põhjustavad sageli mitmed nakatunud peremehed, kes võistlevad olemasolevate vastuvõtlike isikute nakatamise nimel (ainult esimene potentsiaalne edastus realiseerub).26,27 Järelikult toimub realiseeritud edastus leibkondades kiiremini, kui sisemine genereerimisaja jaotus viitab. Arvutasime iga variandi sisemise ja leibkonna põlvkonna ajajaotuse keskmise ja SD tagumised jaotused. Samuti ühendasime MCMC protseduuri igas etapis saadud hinnangud (pärast sissepõlemisperioodi, et võimaldada parameetrite järeldamisprotseduuril tuvastada parameetrite ruumi asjakohane piirkond ja hõrenemine, et vähendada autokorrelatsiooni erinevatest iteratsioonidest kasutatud hinnangute vahel), et hinnata kogu leibkonna põlvkonna ajajaotus (lisa 2 lk 13).

Võrreldes MCMC protseduuri igas iteratsioonis saadud alfa- ja deltavariantide keskmiste sisemiste ja leibkonna genereerimisaegade hinnanguid, arvutasime nende koguste protsentuaalse vähenemise järelhinnangud delta variandi tõttu (võrreldes alfa variandiga). Samuti arvutasime välja tagumise tõenäosuse, et iga suurus oli delta variandi puhul väiksem kui alfa variandi puhul (st MCMC iteratsioonide osakaal, mille puhul hinnanguline keskmine sisemine või leibkonna genereerimise aeg oli delta variandi puhul lühem). Leibkondade põlvkondade aegu võrreldi ka vaktsineerimise staatuse, kuupäeva ja vanuse alusel. Kõik analüüsid viidi läbi MATLABis (versioon R2021b).

Tulemused

Ajavahemikus 2. 021. augustini kaasati UKHSA uuringusse 227 leibkonda ja 559 osalejat (tabel; näidatud vaktsineerimise staatuse ja vanuse järgi 2. lisas, lk 21–22). Alfa variant tuvastati või eeldati, et see põhjustab nakkusi 131 leibkonnas (243 nakatumist 334 osalejas), kes värvati veebruaris-mais, ja delta varianti 96 leibkonnas (174 nakatumist 225 osalejast) mais-augustis. Keskmine sisemine genereerimisaeg oli hinnanguliselt 4,7 päeva (95 protsenti CI 4,1–5,6) delta variandi puhul ja 5,5 päeva (4,7–6,5) alfa variandi puhul (joonis 1A ). Tagumiste hinnangute võrdlemine viitab sellele, et deltavariandi keskmine sisemine genereerimisaeg on 15 protsenti (95 protsenti CI–7 kuni 31 protsenti) lühem kui alfavariandil, kusjuures 92 protsenti posterior on tõenäosus, et deltavariandil on lühem keskmine sisemine aeg. kahe variandi genereerimisaeg (joonis 1A). Meie tulemused näitavad ka suuremat ülekanduvust kodumajapidamistes delta variandi puhul kui alfa variandi puhul (joonis 1B). Kahe variandi (joonis 1C) leibkonna keskmise genereerimisaja hinnangud on lühemad kui vastavad sisemise genereerimise aja hinnangud (joonis 1A). Keskmine leibkonna genereerimise aeg oli hinnanguliselt 28 protsenti (95 protsenti CI 0–48 protsenti) lühem delta variandi puhul (3,2 päeva, 95 protsenti CI 2,5–4,2) kui alfa variandi puhul (4,5). päeva, 3,7–5,4), 97,5-protsendilise tagantjärele tõenäosusega, et deltavariandil on kahe variandi keskmine leibkonna genereerimise aeg lühem.

Kombineerisime MCMC protseduuri igas etapis saadud hinnangud, et hinnata alfa- ja deltavariantide kogu leibkonna genereerimise ajajaotust, mis näitas, et leibkonna deltavariantide ülekanded toimuvad tavaliselt SARS-CoV-2 nakkuse ajal varem kui ülekanded alfavariant (lisa 2 p 13). Näitame ka leibkonna järjestikuste intervallide jaotuse keskmise ja SD tagumisi hinnanguid (st perioodi sümptomite ilmnemise aegade vahel nakataja-nakatunud paarides; lisa 2, lk 14). Sarnaselt leibkonna genereerimise ajaga leidsime delta variandi jaoks lühema keskmise leibkonna jadaintervalli (1,8 päeva, 95 protsenti CI 1·{{1{20}}}}–2,4) kui alfavariant (3,5 päeva, 2,7–4,1). Mõlema variandi puhul oli leibkonna keskmine jadaintervall lühem kui keskmine leibkonna genereerimise aeg – 1·0 päeva (0,2–1,8) alfa variandi puhul ja 1,5 päeva (0,7–) 2 · 4) delta variandi puhul, kuid leibkonna jadaintervallil oli suurem SD kui leibkonna genereerimise ajal.

Uurisime ka vaktsineerimise (joonis 2A–C), vanuse (joonis 2D–E) ja kuu, mil indeksi juhtum oli esmakordselt positiivne (joonis 2F), mõju leibkonna põlvkonnale. Hindasime erineva vaktsineerimisstaatusega nakatajate ja nakatunutega seotud generatsiooniaegu ning arvestasime nakataja-nakatunud paaride erinevaid kombinatsioone. Variantide mõju leibkonna genereerimise ajale oli suurem kui vaktsineerimise staatusel (joonis 2A–C). Mõlema variandi puhul ei olnud nakataja või nakatunu vanusel selget mõju põlvkonna ajale (joonised 2D – E). Leibkonna genereerimise aeg lühenes 2021. aasta aprillist juunini, tõenäoliselt seetõttu, et deltavariant sai Ühendkuningriigis sel perioodil domineerivaks (joonis 2F).1

Lõpuks viisime läbi tundlikkusanalüüsid, võttes arvesse meie tulemuste usaldusväärsust modelleerimiseelduste suhtes (lisa 2, lk 15–20). Eeldades lühemat inkubatsiooniperioodi28, kui kasutasime meie põhianalüüsis22 mõlema variandi või ainult delta variandi puhul (lisa 2 p 15), põhjustas variantide keskmise sisemise genereerimise aja erinevuse suurem, kui on näidatud joonisel 1A (nt tundlikkuse analüüsis). kus mõlema variandi inkubatsiooniperiood oli lühem, oli hinnanguline keskmine sisemine genereerimisaeg delta variandi puhul 27 protsenti [95 protsenti CI 5–44 protsenti] lühem kui alfa variandi puhul).

Vastupidiselt, kui võtsime arvesse ainult andmeid leibkondadest, kus viidi läbi genoomne sekveneerimine (lisa 2 p 20), ei leidnud me erinevust variantide keskmises genereerimisajas; selle tundlikkusanalüüsi deltavariandi hinnanguliste koguste tagumised jaotused olid aga laiad, kuna pärast 2021. aasta juunit värvatud leibkondade järjestusandmed ei olnud kättesaadavad, selleks ajaks oli deltavariant domineeriv.1 Sellegipoolest näitas meie leid mõlemas tundlikkusanalüüsis. lühem leibkonna genereerimisaeg delta variandi puhul kui alfa variandi puhul jäi samaks. See leid oli tugev asümptomaatiliste, nakatunud peremeesorganismide (lisa 2, lk 16) ja vaktsineeritud, nakatunud peremeesorganismide (lisa 2, lk 17) erinevate nakkavuse tasemete ning mitme viiruse leibkonda sattumise suhtes (lisa 2, lk 18–19).

Arutelu

Uutel SARS-CoV-2 variantidel on Hiinas Wuhanis algselt esile kerkinud koroonaviiruse ülekandeomadused erinevad.5,14 Peamine omadus on genereerimise aeg, mis mõõdab ülekande kiirust.17,25,29 Hinnangu andmiseks genereerimise aeg, on vajalik analüüsida andmekogumeid, milles saab määrata või hinnata nakataja-nakatunud paare.17,25,29 Leibkonnauuringud annavad võimaluse selliseid analüüse läbi viia.18,21 UKHSA leibkonnauuringu andmete analüüsimisel analüüsisime me leidis, et delta-variandi keskmine sisemine genereerimisaeg oli veidi lühem kui alfa-variandil, kuid variantide CI-d kattuvad oluliselt. Iga variandi puhul olid realiseerunud leibkonna genereerimisajad keskmiselt lühemad kui sisemised genereerimisajad, kuna leibkonna genereerimisaeg põhjustab vastuvõtlike inimeste ammendumist leibkondades (pikema genereerimisajaga potentsiaalsed ülekanded on siis väiksema tõenäosusega).

Leidsime variantide vahel suurema erinevuse leibkonna keskmises genereerimisajas, kui ainuüksi sisemise genereerimise aja hinnangulisest erinevusest eeldati. See leid on tingitud delta-variandi suurenenud ülekanduvusest leibkondades, mille tulemusel nakatuvad vastuvõtlikud isikud kiiresti, mistõttu nad ei ole hiljem nakatumiseks kättesaadavad (lüheneb seega keskmine ajavahemik realiseeritud ülekannete vahel). Variandi mõju leibkonna põlvkonnale oli suurem kui muude tegurite, sealhulgas vanuse ja vaktsineerimise staatuse mõju.

Meile teadaolevalt on see esimene uuring, milles võrreldakse vahetult erinevate SARS-CoV-2 variantide genereerimisaega, ja me ei ole teadlikud alfavariandi muudest genereerimisaja hinnangutest. Delta variandi hinnang, mis põhineb 55 ülekandepaaril, esitati 2021. aasta ajakirjas China CDC Weekly,28 kuigi hinnangu aluseks olevaid meetodeid ei esitatud. Sellegipoolest jääb nende keskmine genereerimisaja hinnang 2,9 päeva28 meie deltavariandi keskmise leibkonna genereerimisaja hinnangu piiridesse (3,2 päeva, 95 protsenti CI 2,5–4,2) ja on lühem kui meie alfavariandi hinnangu 95 protsendi CI alumine piir (4,5 päeva, 3,7–5,4).

See tähelepanek toetab meie järeldust, et delta variant edastatakse leibkondades kiiremini kui alfa variant. Kuna tegime analüüsi enne 2021. aasta novembrit, ei analüüsinud me äsja ilmunud omikronilise (B.1.1.529) variandi genereerimisaega. Kuid meie järeldus alfa- ja deltavariandi erineva keskmise leibkonna genereerimisaja kohta tõstab esile vajaduse omikronilise variandi genereerimisaja hinnangute värskendamise järele, kui sobivad andmed muutuvad kättesaadavaks. Teised uuringud on hinnanud delta-variandi jadaintervalli (perioodi sümptomite ilmnemisaegade vahel nakataja-nakatunud paarides).30–32 Hiljuti on esialgsetes uuringutes hinnatud omikronilise variandi jadaintervalli33 ja sellega seotud testist testini intervalli34. .

Kuigi jadaintervalli kasutatakse mõnikord genereerimisaja puhverserverina, ei pruugi need kaks suurust järgida sama jaotust29 – nt genereerimisajal on alati positiivsed väärtused, samas kui jadaintervall võib olla negatiivne, kui sümptomaatiline ülekanne on võimalik. Jadaintervalljaotusel on sageli suurem SD kui genereerimisaja jaotusel29 ja nendel jaotustel ei pruugi olla sama keskmine väärtus.18 Võib omistada genereerimisajale lühema keskmise jadaintervalli (nagu leidsime oma analüüsis leibkonna edastamise kohta). ennesümptomaatiliseks ülekandeks, sest pikema inkubatsiooniperioodiga isikud võivad tekitada keskmiselt rohkem ülekandeid.

See efekt, mis on fikseeritud meie matemaatilises modelleerimises, toob kaasa eeldatava inkubatsiooniperioodi, mis on nakatajate jaoks pikem kui ülekandepaarides olevate nakatunute jaoks ja seega lühema keskmise jadaintervalli kui genereerimisaeg18 (kuna genereerimisaja ja jadaintervall on võrdne nakataja ja nakatunu inkubatsiooniperioodide vahega29). Alfa- ja deltavariantide tõttu nakatunud isikute viiruskoormuse trajektoore on samuti varem hinnatud.35–37 Kuigi võib olla võimalik hinnata nakkavuse muutumist nakatumise ajal viiruskoormuse andmete põhjal38, sõltub realiseeritud ülekannete ajastus ka muudest teguritest. loomupärane nakkavus, nagu käitumine (nt inimestel võib olla vähem tõenäoline, et haigus levib pärast sümptomite tekkimist ja isoleerimist) ja vastuvõtlike isikute kättesaadavus.

Meie lähenemisviis võtab selgesõnaliselt arvesse muutusi ülekanderiskis pärast sümptomite ilmnemist ja leibkonna genereerimise aeg arvestab vastuvõtlike isikute ammendumist leibkondades. Põlvkonnaaja hinnangud on aluseks mitmesugustele epidemioloogilistele analüüsidele, sealhulgas ajaliselt muutuva paljunemisarvu12,13 järeldused erinevates piirkondades või riikides ja erinevate variantide suhteline edasikanduvus.5,14 Sellised analüüsid jätavad sageli tähelepanuta ajalised muutused põlvkonna ajas. Lisaks toovad meie tulemused esile, et paljunemisarv võib mõjutada realiseeritud genereerimisaega (täpsemalt põhjustab deltavariandi suurem edastatavus kodumajapidamistes kiirema edastuse). See leid rõhutab ajakohaste genereerimisaja hinnangute kasutamise tähtsust paljunemisarvu hindamisel.

Keskmise generatsiooniaja ülehindamine viib üldiselt sigimise arvu hinnanguteni, mis on kasvava epideemia korral liiga kõrged ja kahaneva epideemia korral liiga madalad.10 Analüüsides deltavariandi ülekanduvuse eelist alfavariandi ees, jäetakse tähelepanuta potentsiaalselt lühem generatsiooniaeg. delta-variandi puhul oleks selle ülekande eelise ülehinnatud.8 Kuna vastuvõtlike kontaktide ammendumine võib väljaspool leibkondi toimuvate edastuste ajastuse määramisel olla vähem oluline kui leibkondade sees, eeldame üldist genereerimisaja jaotust (arvestades ülekandeid kõigis seadetes ) jääda meie leibkonna ja sisemiste hinnangute vahele.

Seetõttu eeldame, et meie leibkonna genereerimise aja hinnangute põhjal esinemissageduse andmete põhjal järeldades delta-variandi ülekanduvuse eelist alfa-variandi ees, annaks ülekanduvuse eelise madalam piir (kuna delta-variandi täheldatud suurenenud kasvutempo on osaliselt seletatav olulisega. põlvkonna aja vähendamine). Seevastu delta-variandi ülekande eelise tuletamine sisemiste genereerimisaja hinnangute abil annaks ülemise piiri. Märgime, et meie hinnanguid alfa- ja deltavariantide üldise ülekanduvuse (0) kohta ei saa otseselt võrrelda varasemate hinnangutega delta-variandi ülekandeeelise kohta (nt esinemissageduse andmetest tuletatud hinnanguline 43–68 protsenti5).

Väärtus {{0}} näitab eeldatavat leibkonna nakatumiste arvu, mille põhjustab üks mitteasümptomaatiline nakataja vaktsineerimata ja täiesti vastuvõtlikus leibkonnas, eeldades, et pärast iga levikut eemaldatakse nakatunu ja asendatakse teisega. vastuvõtlik isik. Selle tulemusena peegeldab 0 pigem sisemist edastatavust kui tegelikku ülekannet. Delta variandi sisemise ülekande eelis realiseerub ainult siis, kui iga nakataja jaoks on saadaval piisav arv vastuvõtlikke isikuid. Selle epidemioloogilise modelleerimisuuringu piirangud hõlmavad mudeli eeldusi ja seda, mil määral on andmed esindavad laiemat elanikkonda. Kuigi analüüsisime leibkonna andmeid, võivad edastusomadused seadete vahel erineda, mis ajendas meid hindama nii leibkonna kui ka sisemise genereerimise aegu. Sisemise genereerimisaja hinnang, mis ei võta arvesse vastuvõtlike isikute arvu vähenemist leibkondades, võib sõltuda konkreetsetest kontaktvõrkudest ja ülekandeseadetest (nt leibkonnad, koolid, töökohad ja sotsiaalsed kontaktivõrgustikud).

Tegime ka tundlikkuse analüüse, mis kinnitasid, et meie leidmine lühema leibkonna genereerimise aja kohta delta variandi puhul kui alfa variandi puhul oli oluliste modelleerimise eelduste suhtes usaldusväärne. Kokkuvõttes näitab meie analüüs, et delta variant edastatakse leibkondades kiiremini kui alfa variant. See leid mõjutab sekkumisi, sest sellised meetmed nagu kontakti jälgimine on vähem tõhusad, kui viirus levib kiiresti. Epidemioloogilisi mudeleid tuleb ajakohastada, et kajastada edastust juhtivate variantide genereerimisaega, ja neid tuleb täiendavalt hinnata, kuna SARS-CoV{1}} ülekande omadused muutuvad jätkuvalt.

Viide

1 Inglismaa rahvatervis. SARS-CoV-2 murettekitavad variandid ja variandid, mida Inglismaal uuritakse. 17. september 2021.

2 KES. COVID-19 iganädalane epidemioloogiline värskendus, väljaanne 58. 21. september 2021.

3 Twohig KA, Nyberg T, Zaidi A jt. SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) haiglaravi ja kiirabis viibimise risk võrreldes murettekitavate alfa (B.1.1.7) variantidega: kohordiuuring. Lancet Infect Dis 2022; 22: 35–42.

4 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C jt. COVID-19 vaktsiinide tõhusus B.1.617.2 (delta) variandi vastu. N Ingl J Med 2021; 385: 585–94.

5 Campbell F, Archer B, Laurenson-Schafer H, et al. SARS-CoV-2 murettekitavate variantide suurenenud ülekanduvus ja ülemaailmne levik alates 2021. aasta juunist. Euro Surveill 2021; 26: 2100509.

6 Rahvatervis Inglismaa. SARS-CoV-2 murettekitavad variandid ja variandid, mida Inglismaal uuritakse. 11. märts 2021.

7 Dushoff J, Park SW. Epideemilise sekkumise kiirus ja tugevus. Proc Biol Sci 2021; 288: 20201556.

8 Park SW, Bolker BM, Funk S jt. Põlvkondadevahelise jaotuse roll uute SARS-CoV-2 variantide suhtelise epideemia tugevuse, kiiruse ja kontrolli kujundamisel. medRxiv 2021; avaldati veebis 5. mail.

9 Fraser C. Indiviidide ja leibkondade sigimise arvukuse hindamine puhkeva epideemia korral. PLoS One 2007; 2: e758.

10 Wallinga J, Lipsitch M. Kuidas põlvkonna intervallid kujundavad seost kasvukiiruste ja sigimise arvu vahel. Proc Biol Sci 2007; 274: 599–604.

11 Parag KV, Thompson RN, Donnelly CA. Kas epideemia kasvumäärad on informatiivsemad kui paljunemisnumbrid? medRxiv 2021; avaldati veebis 4. juunil.

12 Gnostic KM, McGough L, Baskerville EB jt. Praktilised kaalutlused efektiivse reproduktiivarvu mõõtmiseks, Rt. PLoS Comput Biol 2020; 16: e1008409.

13 Abbott S, Hellewell J, Thompson RN jt. SARS-CoV-2 ajas muutuva paljunemisarvu hindamine, kasutades riiklikke ja piirkondlikke juhtumeid. Wellcome Open Res 2020; 5: 112.

14 Davies NG, Abbott S, Barnard RC jt. SARS-CoV-2 liini B.1.1.7 hinnanguline edasikanduvus ja mõju Inglismaal. Teadus 2021; 372: eabg3055.

15 Ferretti L, Wyman C, Kendall M et al. SARS-CoV-2 leviku kvantifitseerimine viitab epideemia tõrjele digitaalse kontaktide jälgimisega. Teadus 2020; 368: eabb6936.

16 Ganyani T, Kremer C, Chen D jt. Koronaviiruse haiguse (COVID-19) genereerimise intervalli hindamine sümptomite ilmnemise andmete põhjal, märts 2020. Euro Surveill 2020; 25: 2000257.

17 Hart WS, Maini PK, Thompson RN. Kõrge nakkavus vahetult enne COVID{1}} sümptomite ilmnemist rõhutab kontaktide pideva jälgimise tähtsust. eLife 2021; 10: e65534.

18 Hart WS, Abbott S, Endo A jt. SARS-CoV-2 põlvkonna aegade järeldus Ühendkuningriigi leibkonnaandmete põhjal. medRxiv 2021; avaldati Internetis 30. mail.

19 Sun K, Wang W, Gao L jt. SARS-CoV-2 ülekande heterogeensused, kineetika ja juhitavus. Teadus 2021; 371: eabe2424.

20 Hu S, Wang W, Wang Y jt. Nakkuslikkus, vastuvõtlikkus ja riskitegurid, mis on seotud SARS-CoV-2 levikuga intensiivse kontaktijälgimise käigus Hiinas Hunanis. Nat Commun 2021; 12: 1533.

21 Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S et al. Kagu-Aasias tekkiva gripipandeemia ohjeldamise strateegiad. Loodus 2005; 437: 209–14.

22 McAloon C, Collins Á, Hunt K jt. COVID-i inkubatsiooniperiood-19: vaatlusuuringute kiire süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. BMJ Open 2020; 10: e039652.

23 Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ jt. Asümptomaatiliste ja presümptomaatiliste SARS-CoV-2 infektsioonide esinemis- ja levikuvõimalused: elav süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. PLoS Med 2020; 17: e1003346.

24 Pouwels KB, Pritchard E, Matthews PC jt. Delta variandi mõju viiruskoormusele ja vaktsiini efektiivsusele uute SARS-CoV-2 nakkuste vastu Ühendkuningriigis. Nat Med 2021; 27: 2127–35.

25 Park SW, Champredon D, Dushoff J. Põlvkonna-intervallide jaotuste tuletamine kontaktide jälgimise andmetest. JR Soc Interface 2020; 17: 20190719.

26 Kenah E, Lipsitch M, Robins JM. Põlvkondade intervallide kokkutõmbumine ja epideemiaandmete analüüs. Math Biosci 2008; 213: 71–79.