Laboratooriumist kliinikuni – IgAN-i patoloogiline mehhanism tõi läbimurde

Immunoglobuliin A nefropaatia (IgAN) on tavaline primaarne glomerulaarhaigus. Kuigi praegu on kõige aktsepteeritud patoloogiline mehhanism mitme tabamuse või 4-tabamuse teooria, on mõningaid kliinilisi nähtusi, mida ei saa seletada, nagu komplemendi ebanormaalne aktivatsioon, võimalikud kombineeritud autopõletikulised haigused ja geneetilised tegurid. mõju jne. Lisaks on IgAN-i raviks praegu vähe ravimeid, mis võib olla seotud asjaoluga, et me ei mõista täielikult IgAN-i tekke ja arengu patoloogilist mehhanismi.

Neeruhaiguse jaoks klõpsake Cistanche'il

13.–16. aprillini 2024 avati meie riigist kõige kaugemal asuvas riigis Argentinas 2024. aasta nefroloogiakongress (WCN). Sellel konverentsil eksponeeriti kokku üle 1,000 kokkuvõtte, millest 5 See kokkuvõte selgitab uusi edusamme IgAN-i esinemise ja arengu patoloogilistes mehhanismides. Nendest 5 kokkuvõttest 4 on kliinilised juhtumid või kliinilised uuringud ja 1 on loom/labori mudeluuring. Nad näitasid, et mõned biomarkerid ja neeru biopsia seisundid võivad olla seotud IgAN-i esinemise ja arenguga, ning pakkusid välja ka mõned uued terapeutilised sihtmärgid.

Oluline teave

① Juhtumiaruanded näitavad, et IgAN-i, neerukortikaalse nekroosi ja süsteemse autoinflammatoorse haiguse (SAID) vahel võib olla põhjuslik seos.

② Podotsüüdi patoloogia/vigastuste esinemine IgAN-i patsientidel on seotud haiguse tõsidusega.

③ Mõõdukas kuni raske neeruarterioskleroos ja tsirkuleeriv GDF{0}} tase võivad mõjutada IgAN-i patsientide kardiorenaalset prognoosi.

④ JAK/STAT signaaliülekanne aktiveeritakse IgAN-i patsientidel ja see on IgAN-i potentsiaalne terapeutiline sihtmärk.

⑤ T-rakkude infiltratsioon võib olla IgA ladestumise võtmemehhanism neerudes.

Juhtumi aruanne: kokkusattumus või põhjuslik seos, IgAN ja SAID1

Juhtumi taust: Süsteemne autopõletikuline haigus (SAID) on geneetiline haigus, mida iseloomustavad mitmed haigused kogu kehas, kuid neerukahjustusest teatatakse harva.

Juhtumi aruanne: 38-aastasel meessoost patsiendil oli palavik kord kuus 3–7 päeva jooksul, millega kaasnes väsimus, makulopapulaarne lööve, aftoosne haavand/stomatiit, emakakaela lümfadenopaatia, splenomegaalia, episoodiline kõhulahtisus ja kõhuvalu. , liigesevalu. Aastal 2011 läks ta haiglasse raske hematuuria tõttu, millega kaasnes palaviku ajal väike proteinuuria. Biokeemilise analüüsi põhjal oli seerumi kreatiniinisisaldus 0,6 mg/dl, hemoglobiin++ uriinis ja uriini valgu/kreatiniini suhe (UPCR) oli 0,5 g/g. IgA tase oli 397 mg/dl (normaalne kontrollväärtus<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

2022. aastal sattus patsient paravertebraalse lihase abstsessi tõttu haiglasse. Lühikest neeruasendusravi vajav III staadiumi äge neerukahjustus (AKI) tekkis samaaegselt, kuid ilma sepsise või hüpotensioonita. Immunoloogilised, seroloogilised ja protromboosi tunnused olid normaalsed. III faasi kõhu CT näitas kahepoolset difuusset neerukoore hüpoperfusiooni (joonis 1-A). Teostasime viienda RBx, mis näitas isheemilise nekroosi ja interstitsiaalse hemorraagiaga infarkti, fibrotsüütiliste poolkuudega IgA-GN-i, fibroosi ja mõõdukat kroonilist interstitsiaalset põletikku. Tehti uuesti MP-ravi ja patsiendi neerufunktsioon hakkas taastuma.

2023. aastal tuvastas geneetiline uuring kaks geneetilist varianti (p.Val377IIe ja p.Pro11Leu), mis on seotud mevalonaatkinaasi puudulikkusega (MKD). Süsteemsete sümptomite kordumise tõttu alustati talle hea kliinilise vastusega ravi kanakinumabiga. Patsient on praegu asümptomaatiline, kreatiniinisisaldus on 1,46 mg/dl ja püsiv mikroskoopiline hematuuria ja proteinuuria ligikaudu 1 g/dl.

Juhtumi arutelu ja kokkuvõte: sellel patsiendil lähenesid kaks haigust, nimelt korduvad infektsioonid ja põletikulised episoodid, mis viisid IgA kvantitatiivse suurenemiseni ja kvalitatiivsete defektideni (mis võib seletada MDR-i ja IgAN-i vahelist patogeenset seost) ning märgatavat histoloogilist kahjustust progresseerumine (reaktsiooni puudumine). erinevatele immunosupressiivsetele raviskeemidele).

Teisest küljest on SAID-i patsientidel kalduvus tromboosilistele sündmustele. Schwartzmani fenomen võib mängida rolli neerukortikaalse nekroosi (RCN) tekkes käimasoleva põletiku ja infektsiooni taustal. MKD puhul ei ole teatatud glomerulaarsete seotusest kanakinumabiga ravitud RCN-iga. Kirjeldatud patogeensed mehhanismid võimaldavad oletada, et MKD on sekundaarne etioloogia neerude ilmingute tekkes.

Tsütopaatia korreleerub haiguse tõsidusega2

Uurimise taust: alates 2017. aastast on inimesed hakanud uurima podotsüütide kahjustuse kliinilist väärtust IgAN-is. Podotsüüdi hüpertroofia ja otsakahjustuste esinemine on märk podotsüütide kahjustusest. On täheldatud, et nendel histoloogilistel ilmingutel on immunosupressiivse ravi korral parem neeruprognoos, kuid patsientidel, kes ei saa immunosupressiooni, on prognoos halvem. Ladina-Ameerikas ei ole nende kahjustuste kliinilist kulgu hindavaid kohorte.

Uurimismeetodid: juhtumi- ja kontrolliuuring

Uuringutulemused: kaasati kokku 37 IgAN-i patsienti, kelle keskmine jälgimisperiood oli (41±32) kuud. Nende hulgas oli 27% podotsüütide kahjustusi (IgAN-p) ja 72, 9% IgAN-i ilma podotsüütide kahjustuste (IgAN-np) histoloogiliste ilminguteta. ). Kliiniliselt oli proteinuuria IgAN-P patsientidel kõrgem kui IgAN-np rühmas, täpsemalt 3,9±3.{14}}g/g vs 1,6±1,5g/g, ilma statistilise olulisuseta (p{{19} }.54). IgAN-p rühma neerufunktsioon oli veidi madalam, keskmine eGFR oli 65,9±45 ml/min/1,73 ㎡ vs 80,2±36,4 ml/min/1,73 ㎡ (p=0,23). IgAN-p rühmal oli rohkem granuleeritud nefropaatiat. (92% vs 80% p=0,02), mis näitab, et sellega võib kaasneda äge torukujuline vigastus. Histoloogiliselt on 80% IgAN-p patsientidest podotsüütide hüpertroofia ja 2% tip-tüüpi fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS). MST-C skoori tulemused ei erinenud kahe rühma vahel, välja arvatud see, et mesangiaalne hüperplaasia esines 96,3% podsütoosiga patsientidest, võrreldes 70% patsientidega, kellel ei olnud podsütoosi (p=0,02). Rahvusvahelisel SCORE skooril põhinev prognoos ei olnud rühmade vahel statistiliselt oluline (p{50}}.59). Podotsütoosiga patsiendid said enne biopsiat tavaliselt immunosupressiivset ravi (50% vs 37%, p=0.01) ja pärast histoloogilise diagnoosi saamist otsustati immunosupressiooniga jätkata sagedamini potsütoosi tekitajaga patsientide seas (90% vs 63%, p=0,11). Lõpuks ei näidanud pikaajalised tulemused mingit erinevust neeruasendusravi vajaduses. ESKD, 40% eGFR-i languse ja neeruasendusravi vajaduse osas ei olnud kahe rühma vahel erinevusi.

Uuringu järeldus: varasemates aruannetes oli 16% IgAN-i patsientidest podotsüütide hüpertroofia ja otsakahjustused. Selles uuringus oli see nähtus sagedasem (27%). Võrreldes IgAN-np patsientidega täheldasime, et IgAN-p patsientidel oli rohkem proteinuuria ja kehvem neerufunktsioon, mistõttu oli vaja sagedamini immunosupressiivset ravi, kuid see mõjutas neerutulemusi sarnaselt ilma podütoosita patsientidega. sama. Tulemused olid sarnased eelmiste kohortide tulemustega.

Mõõdukas kuni raske neeruarterioskleroos ja tsirkuleeriv GDF-15 tase võivad mõjutada kardiorenaalset prognoosi IgAN3-ga patsientidel

Uurimise taust: IgAN-i patsientide kardiovaskulaarne risk on järk-järgult pälvinud tähelepanu. KDIGO juhised rõhutavad selgelt kardiovaskulaarse riski hindamise ja vajaduse korral sobivate sekkumiste rakendamise tähtsust IgAN-iga patsientide ravis. Selle uuringu eesmärk oli uurida IgAN-iga patsientide kardiorenaalset prognoosi mõjutavaid riskitegureid.

Uuringu ülesehitus: see uuring oli retrospektiivne uuring. Kokku valiti välja 353 IgAN-i patsienti, keda jälgiti regulaarselt vähemalt 1 aasta Pekingi Anzheni haiglas. Vastavalt sellele, kas kardiorenaalne kombineeritud lõpp-punkti sündmus toimus, jagati patsiendid rühmaks A (n=85, jah) ja rühmaks B (n=268, ei). Võrreldi ja analüüsiti kahe patsiendirühma kliinilisi patoloogilisi omadusi. IgAN-iga patsientide südame- ja neeruprognoosi mõjutavate riskifaktorite analüüsimiseks kasutati ühe- ja mitmefaktorilisi Coxi mudeleid. Samuti tuvastati IgAN patsientide seerumi GDF-15 tase.

Uurimistulemused: 14,7% (52/353) IgAN patsientidest oli neerubiopsia ajal südame-veresoonkonna haigus. 55,8% (197/353) patsientidest oli hüpertensioon. Prognostiline analüüs näitas, et hüpertensioon (HR=1,810; 95% CI, 1.073 ~ 3,053; P=0,026), 24-tunnine uriinivalgu kvantifitseerimine ( 24hUTP) (HR=1,081; 95% CI, 1,006 ~ 1,162; P=0,033), eGFR (HR=0,980; 95% CI, 0,973 ~ 0,987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Uuringu järeldus: IgAN-i patsientidel on suurem südame-veresoonkonna haiguste esinemissagedus. Lisaks traditsioonilistele IgAN-iga seotud riskiteguritele, nagu hüpertensioon, esialgne proteinuuria, eGFR, E1 ja T2 kahjustused, mõjutab IgAN-i patsientide kardiorenaalset prognoosi ka mõõdukas kuni raske intrarenaalne arterioskleroos. Mõõduka kuni raske intrarenaalse arterioskleroosiga IgAN-i patsientide seas on Oxford-E kahjustused sõltumatuks riskiteguriks, mis mõjutab IgAN-i patsientide kardiorenaalset prognoosi. See uuring viitab sellele, et endoteelirakkude kahjustus võib olla potentsiaalne seos südame- ja neeruhaiguste vahel. Ringleva GDF-15 tasemed võivad olla seotud IgAN-i kardiorenaalse prognoosiga.

JAK / STAT signaalirada, IgAN4 potentsiaalne terapeutiline sihtmärk

Teadustöö taust: Januse kinaasi (JAK) signaali muundur ja transkriptsiooni aktiveerija (STAT) rada on rakusisene signaaliülekande rada, mida ekspresseeritakse laialdaselt ja mis osaleb mitmesugustes bioloogilistes protsessides, sealhulgas rakkude proliferatsioon, diferentseerumine, apoptoos ja immuunsus. Süsteemi reguleerimine. Viimaste aastate uuringud on uurinud retseptori türosiinkinaaside ebanormaalse aktiveerimise rolli IgAN patogeneesis.

Uuringu ülesehitus: see oli retrospektiivne analüüs, mis hõlmas 63 IgAN-i patsiendi kliinilisi andmeid, kellel oli diagnoositud 2002. aasta jaanuarist 2016. aasta detsembrini. Kliinilised ja laboratoorsed andmed koguti algtasemel ja jälgimise lõpus. Neerukoe lõigud värviti JAK-STAT raja komponentide suhtes spetsiifiliste antikehadega. Kontrollina kasutati veel 6 neerukasvaja juhtumi marginaalseid kudesid.

Uuringu tulemused: uuringupopulatsiooni jälgiti keskmiselt 102 kuud. Rohkem kui pooled patsientidest saavutasid remissiooni ja 31,1% saavutas esmase tulemuse, mida määratleti lõppstaadiumis neeruhaigusena (ESRD) või kreatiniini algtaseme kahekordistumisena. JAK3 ekspresseeritakse peamiselt neerutuubulites ja glomerulites. Võrreldes kontrollidega oli IgAN-i patsientidel JAK3 värvumine paranenud.

Uuringu kokkuvõte: JAK/STAT signaalirada aktiveeritakse IgAN-i patsientidel ja see võib olla IgAN-i terapeutiline sihtmärk.

IgAN hiirte neerudes on suur hulk CD{0}} T-rakkude infiltratsiooni5

Uurimistöö taust: praegused patoloogilised mudelid ei selgita täielikult, miks IgA antikehad (Abs) selektiivselt ladestuvad glomerulaarmesangiaalsesse piirkonda. Hiljuti leiti loommudel, et mesangiaalse antigeeni IIspektriini vastased IgA autoantikehad võivad olla seotud ülaltoodud mehhanismiga. Samuti leidsime, et spontaansete IgAN mudelhiirte (gddY) hiirte neerudesse kogunes suur hulk IgA+ plasmablaste (PB) ja nende PB-de toodetud IgA autoantikehad seondusid II membraani kontraktiilsete valkude ja mesangiaalsete rakupindadega. sekveneeris gddY hiire neerudest eraldatud IgA+ PB-de IgA raskete ja kergete ahelate varieeruvad piirkonnad ja leidis, et enamik neist sisaldas suurt hulka somaatilisi mutatsioone, mis viitab sellele, et need tekivad idukeskuste kaudu T-rakkudest sõltuval viisil. . Kuid IgA autoantikehade tootmise üksikasjalikud mehhanismid, näiteks mis tüüpi T-rakud vastutavad autoantikehade indutseerimise eest, pole veel selged. Selles uuringus analüüsisime gddY hiirte neerudesse infiltreeruvaid CD4+ T-rakke.

Uuringu ülesehitus: selles uuringus kasutatakse uuritavatena spontaanseid IgAN-mudelhiiri. Kõigil gddY hiirtel ilmnes 8 nädala vanuselt proteinuuria ja glomerulaarne IgA ladestumine ning seejärel ilmnes ilmne neerupuudulikkus, mille patoloogia oli sarnane inimese IgAN-iga. Leukotsüüdid eraldati 8-nädala vanuste gddY või BALB/c hiirte neerudest, stimuleeriti monensiini, ionolüsiini ja forboolestriga (PMA), värviti pinnal CD4 ning IFN- ja IL{{5 }} intratsellulaarselt. Või FoxP3. Voolutsütomeetria analüüs. Proove analüüsiti FACS Canto II (BD Biosciences) abil.

Uurimistulemused: leidsime, et võrreldes BALB/c hiirtega oli gddY hiirtel neerudes palju CD{0}} T-rakke. Võrreldes BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), regulatiivse T-ga (Treg, CD4+ Foxp) 3+) ​​ja follikulaarse abistaja T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) rakud suurenesid oluliselt. Teisest küljest ei olnud gddY ja BALB/c hiirte neerudes olulist erinevust Th2 (CD4+ IL-4+) rakkude arvus.

Uuringu järeldus: leidsime, et gddY hiirte neerudes on palju CD4+ T-rakke, sealhulgas Th1, Th17, Treg ja Tfh, samas kui Th2 rakud ei kogunenud. Praegu on otsene seos nende infiltreeruvate CD4+ T-rakkude ja IgA-tüüpi autoantikehade tootmise vahel ebaselge. Jätkame nende rakkude rolli selgitamist IgA autoantikehade indutseerimisel IgAN-is. Pärast selle rolli selgitamist võib see olla üks IgAN-i potentsiaalseid terapeutilisi sihtmärke.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgas neeruhaiguste raviks. See on saadud kuivatatud vartestCistancheDeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiid, jaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju kidneytervist.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, viitab seisundile, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanš aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikku soodustavate tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, muutes selle terviklikuks lähenemisviisiks neeruhaiguste ravis.