Flavonoidid – looduslikud kingitused tervise ja pikaealisuse edendamiseks

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Imetajate vananemisega kaasneb kudede ja elundite progresseeruv atroofia ning makromolekulaarse DNA, valgu ja lipiidide juhuslike kahjustuste kuhjumine. Flavonoididel on suurepärane antioksüdant, põletikuvastane ja neuroprotektiivne toime. Hiljutised uuringud on näidanud, et flavonoidid võivad vananemist edasi lükata ja tervet eluiga pikendada, kõrvaldades vananevad rakud, pärssides vananemisega seotud sekretsiooni fenotüüpe (SASP) ja säilitades metaboolse homöostaasi. Kuid ainult mõned süstemaatilised uuringud on kirjeldanud flavonoide vananemisvastases kliinilises ravis, mida tuleb täiendavalt uurida. See ülevaade toob kõigepealt esile seose vananemise ja makromolekulaarsete kahjustuste vahel. Seejärel arutame edusamme flavonoidmolekulide rollis organismide tervise ja eluea pikendamisel. See uuring võib anda olulist teavet flavonoididel põhinevate ravimite kavandamise ning arendus- ja kliiniliste rakenduste kohta.

Märksõnad:flavonoidid; makromolekulaarne kahjustus; tervislik span; vananemine

1. Sissejuhatus

Arvatakse, et vananemine on üks krooniliste haiguste riskitegureid, mis põhjustavad maailmas kõige rohkem haigestumust, suremust ja tervishoiuteenuste tarbimist [1,2]. Selliste krooniliste haiguste hulka kuuluvad ateroskleroos, südame-veresoonkonna haigused, insult, enamik vähkkasvajaid, diabeet, neerupuudulikkus, krooniline kopsuhaigus, osteoporoos, artriit, pimedus, dementsus ja neurodegeneratiivsed haigused. Vananemine muudab inimesed altid geriaatrilisele sündroomile ning immuunsuse ja füüsilise taastumise vähenemisele. Need kroonilised haigused esinevad sageli vanematel inimestel. Mõistes, kuidas vananemine võimaldab patoloogiat, tekivad uued ravimeetodid mitme kroonilise haiguse jaoks, mis annab võimaluse pikendada inimeste tervist, suunates otse vananemisele [3]. Seetõttu on pikaajalise kasutamise ohutusele ja tõhususele vastavate vananemisvastaste ravimite leidmine alati olnud oluline vananemisvaldkonna sekkumise strateegia.

Flavonoidid on looduslike fenoolsete ühendite mitmekesine perekond, mida tavaliselt leidub puuviljades, köögiviljades, tees, veinis ja Hiina ravimtaimedes[4]. Flavonoididel on põhiline C6-C3-C6 15 süsiniku karkass, mis koosneb kahest aromaatsest ringist ja ühest püraanitsüklist. Flavonoidiühendid jagunevad nende süsiniku struktuuri ja taseme alusel kuueks alamklassiks. oksüdatsioon, milleks on flavoonid, flavonoolid, flavanoonid, isoflavoonid, flavanool ja antotsüaniinid (joonis 1)[5]. Lisaks tuntud antioksüdantsele toimele omavad flavonoidid ka põletikuvastast, vasodilataatorit, antikoagulanti, kardioprotektiivset, diabeedivastast, keemilist kaitset, neuroprotektiivset ja rasvumisvastast toimet [5]. Hiljutised uuringud on näidanud, et flavonoididel on ka sobiv vananemisvastane toime. On täheldatud, et kvertsetiini ja dasatiniibi kombinatsioon elimineerib in vitro vananevaid rakke, parandab füüsilist funktsiooni ja pikendab hiirte eluiga invivo[6]. Veelgi huvitavam on see, et I faasi kliinilistes uuringutes diabeetilise neeruhaigusega [7] ja idiopaatilise neeruhaigusega patsientidel. kopsuhaiguse [8] puhul on näidatud, et dasatiniibi manustamine koos kvertsetiiniga vähendab tõhusalt vananemismarkerite pl6 ja SA- -gal ekspressiooni. Samuti on leitud, et rohkem flavonoide, nagu fisetiin ja luteoliin, kõrvaldavad vananevad rakud ja neil on vananemisvastane toime [9,10]. Siiski ei ole flavonoidide vananemisvastane mehhanism veel täielikult mõistetav ja nende kliiniliseks kasutamiseks inimestel on vaja rohkem uuringuid.

Siin võtame kokku viimaste uuringute edusammud vananemisvastase toimega flavonoidide kohta. Erilist tähelepanu pööratakse nende mõjule parandamata kahjustuste kuhjumise edasilükkamisel rakus, vähendades makromolekulide tekitatud kahju või suurendades raku parandatavust.flavonoididSamuti käsitletakse flavonoidide rolli prekliinilistes ja kliinilistes aspektides. See võib anda vajalikku teavet nendel ühenditel põhinevate ravimite väljatöötamiseks ja arendamiseks ning vananemisvastaste ainete kliiniliseks kasutamiseks.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

2. Raku vananemist põhjustavad parandamata kahjustused

Kuigi praegune arusaam vananemisest on alles geneetilise avastamise varajases staadiumis, näitavad olemasolevad tõendid, et inimeste vananemise põhjuseks on kahjustuste ja parandusprotsesside tasakaal ning seda mõjutavad kokkupuude keskkonnaga ja geneetika (joonis 2). Üks vananemise tunnuseid on selle seos makromolekulaarsete kahjustustega. Kui organism ei suuda rakke oma äranägemise järgi asendada või kahjustusi lahjendada, kuhjuvad rakusisene kahjustus, kahjustades peremeesrakku ja teisi rakke, kahjustades selle funktsiooni ning lõpuks põhjustades vanusega seotud haigusi ja vananemist. Vananemise üheksa tunnusjoont on kokku võetud [2] ja vananemisega tegelevad teadlased on laialdaselt tunnustanud. Genoomse ebastabiilsuse telomeeride hõõrdumine, epigeneetilised muutused ja proteostaasi kadu on kahjustuste peamised põhjused. Kõige levinumad makromolekulaarsed kahjustused on DNA valgu ja lipiidide kahjustused.

2.1.DNA kahjustused ja parandamine

Arvatakse, et DNA kahjustus on vananemise peamine põhjus [11]. DNA kahjustused hõlmavad oksüdatiivseid modifikatsioone, ühe- ja kaheahelalisi katkestusi (DSB) ja mutatsioone nii in vitro kui ka in vivo [12,13]. Paljud uuringud on näidanud, et DNA kahjustuste kuhjumine on seotud vananemisega[14,15].hesperidiini kasutamineRakkude DNA kahjustuste parandamiseks on loodud ka täielik DNA parandamise süsteem. Imetajate rakkudes on silmapaistvamad DNA parandamise viisid aluse ekstsisiooni parandamine (BER), ebakõla parandamine (MR), nukleotiidide ekstsisiooni parandamine (NER) ja kaheahelalise katkestuse parandamine (DSBR). On täheldatud, et DNA kahjustuste parandamise võime väheneb. koos vananemisega[16]. Seega kogunevad vananemise käigus parandamata DNA kahjustused veelgi. Parandamata DNA kahjustus võib põhjustada genoomi ebastabiilsust ja indutseerida signaalikaskaadi, mis põhjustab rakkude vananemist või surma ja sellega seotud rakkude vananemise fenotüüpe [17, 18]. On kirjeldatud enam kui 50 DNA parandamise häiret, mille fenotüübid kattuvad erineval määral vananemisega, nagu neurodegeneratsioon, vähk ja südame-veresoonkonna haigused [19].

Joonis 2. Peamiste mõjude ja mehhanismide skeem, mille abil makromolekulaarne kahjustus kutsub esile vananemise. Kahjustused (genotoksiline stress, oksüdatiivne stress jne) geneetilistes või keskkonnategurites kahjustavad vananemisprotsessis makromolekule (sealhulgas DNA-d, valke ja lipiide), põhjustades rakusiseste kahjustuste kuhjumist. Samal ajal vananedes väheneb raku parandatavus, mis põhjustab parandamata kahjustuste kuhjumist rakus. Kogunenud parandamata kahjustused võivad põhjustada mutatsioone või kromosoomaberratsioone, mis põhjustavad genoomi ebastabiilsust. Tugevalt lühenenud telomeerid aktiveerivad DNA parandamise ja kahjustuse reaktsiooni (DDR) ja põhjustavad rakkude vananemist. Kogunenud parandamata kahjustus mõjutab autofagiat ja ER-UPR-i ning põhjustab valgukompleksi stöhhiomeetria kadumise. Mitokondriaalset düsfunktsiooni põhjustavad NAD pluss tuuma DNA parandamisest põhjustatud deprivatsioon, DNA kahjustusest põhjustatud mitokondriaalsed autofagia defektid ja muutused mtDNA polümeraasi ekspressioonis, mis mõjutavad mtDNA replikatsiooni.kadunud impeerium cistancheKogunenud parandamata kahjustused hävitavad toitainete tundlikkuse raja, mõjutades parandamist ja signaaliülekannet. Kogunenud parandamata kahjustus kutsub esile rakkude vananemise ja viib tüvirakkude kogumi ammendumiseni DDR-indutseeritud apoptoosi, vananemise, enneaegse diferentseerumise ja tüvirakkude niši muutuste kaudu. Rakkude vananemine mõjutab rakkudevahelist suhtlust põletikuliste tsütokiinide ja inhibeerivate kasvusignaalide kaudu.

cistanche võib vananemisvastane

2.2.Valkude kahjustus

Erinevad sise- ja välistegurid kahjustavad pidevalt rakusiseseid valke. Valkude kahjustus võib omakorda mõjutada arvukalt rakusisest radu, arvestades nende arvukust. Valgukvaliteedi kontroll (PQC) on toimiva proteoomi säilitamiseks kriitiline. Valgu kvaliteedi tagavad translatsioonimehhanism ja abivalkude (sh molekulaarsed chaperoonid) aktiivsus, lagunemist kontrollivad aga autofagia ja proteasoomi funktsioonid. Valgukahjustuste kuhjumine vananemisprotsessis on peamiselt tingitud (i) vähenenud translatsioonitäpsusest [20, 21], (ii) valgu šaperoonide alareguleerimisest [22, 23] ja (iii) vähenenud proteasoomi aktiivsusest [24] jm. valgusünteesi ja kvaliteedikontrolli tegurid. Kahjustatud valgud aitavad kaasa proteostaatilisele stressile, valesti volditud/agregeeritud valkude kuhjumisele ja valkude toksilisusele, mis veelgi süvendavad rakkude vananemist.

2.3. Lipiidide kahjustus

Lipiidide kahjustuse põhjuseks on peamiselt lipofustsiin, mittelagunev valk ja lipiidide oksüdatsiooniprodukt, mis akumuleerub vananevatesse rakkudesse [25]. Lipofustsiin on autofluorestseeruv lipopigment, mille moodustavad lipiidid, metallid ja valesti volditud valgud, mida leidub eriti rohkesti närvirakkudes, südamelihasrakkudes ja nahas [26]. Lipofustsiin on tõusmas kultuuris ja invivo vananevate rakkude teise indikaatorina [27]. ,28]. Hiljutised uurimistulemused näitavad, et lipofustsiin võib aktiivselt muuta rakkude metabolismi, rakusurma ja apoptoosi erinevatel tasemetel, inhibeerides proteasoome, nõrgestades autofagiat ja lüsosomaalset lagunemist ning toimides metalliioonide kogumina, mis põhjustab ROS teket [29]. koes jaotunud ladestuste olemus võib toetada lipofustsiini difusiooni ja uute lipofustsiini agregaatide külvamise mehhanismi [30]. Tuleb märkida, et kahjustuste kuhjumine jätkub ka siis, kui raku jagunemine lakkab ja võib kesta kuid või isegi aastaid.

2.4. Parandamata kahjustuste kogunemise molekulaarsed, rakulised ja süsteemsed tagajärjed

Kui kahju koguneb, mõjutab see raku saatuse otsuseid ja vananemisega seotud sündmusi. Parandamata kahjustused on tihedalt seotud molekulaarsete tagajärgedega, nagu genoomi stabiilsus, düsfunktsionaalsed telomeerid, epigeneetilised muutused, valgu homöostaas ja rakusisene mitokondriaalne düsfunktsioon vananemise ajal. Kogunev tõendusmaterjal viitab sellele, et DNA kahjustused on vanusega seotud epigeneetiliste muutuste oluline tegur [31, 32]. DNA kahjustus võib põhjustada valgu homöostaasi stressi, suurendades transkriptsiooni seiskumist (transkriptsioonirõhku) või mutatsioonide või epimutatsioonide vahendatud transkriptsioonimüra. See võib mõjutada valkude ja valgukomplekside kokkupanekut, stöhhiomeetriat, korrektset voltimist ja funktsiooni, mis põhjustab valkude püsiseisundi stressi ja agregatsiooni. E3 ubikvitiini ligaasi parkini puudulikkusega hiirtel leiti vanusega seotud motoorset düsfunktsiooni ja kahjustatud mitokondriaalset patoloogiat, mis näitab, et Parkinsoni tõve patoloogia aluseks võib olla parkini puudulikkusest põhjustatud mitokondriaalse kliirensi halvenemine [33].mikroniseeritud puhastatud flavonoidfraktsioon 1000 mg kasutusalasidDINA kahjustuste parandamine ise võib valgu homöostaasi mehhanismi pingutada [34]. Lipofustsiini sisaldav taimetoit vähendab noorte äädikakärbeste sportlikku jõudlust ning AGE-ga modifitseeritud valgu ja karbonüülimise valgu akumuleerumine somaatilistes kudedes ja hemolümfis kiireneb, vähendades oluliselt äädikakärbeste tervist [35].

Rakutasandi kahjustused põhjustavad rakkude vananemist ja kurnavad tüvirakkude kogumit (joonis 2). Sellised ühendid nagu bleomütsiin, doksorubitsiin või tsisplatiin põhjustavad sageli korvamatut DNA kahjustust ja põhjustavad rakkude vananemist [36]. Tõlkeviga suurenes märkimisväärselt vananevate kärbeste puhul, samas kui valgusünteesi suurenenud täpsus pikendas liikide eluiga [21] Lipofustsiini on kirjeldatud vananevate rakkude tunnusena [37]. Kahjustuste kuhjumine kudedesse võib mõjutada ka mikrokeskkonda tüvirakkude nišis või tüvirakkude ja elundite vananemist mõjutavate tegurite süsteemset ringlust. On teatatud vanusega seotud DNA kahjustuste kuhjumisest eakate Drosophila soolestiku tüvirakkudes [38] ja hiirte soole krüptides [39]. Seega kiirendab rakkude kahjustamine rakkude ja tüvirakkude vananemist.

Kahjude kuhjumine mõjutab ka immuunsüsteemi mikrokeskkonda ja toitainete tajumist vananemisel. C.elegansi puhul võib DNA kahjustus vallandada kaasasündinud immuunvastuse, tugevdades proteostaasi ja süsteemset stressiresistentsust [40]. Chaperone valk HSP70 toimib sillana ubikvitiini E3 ligaasi PDLIM2 ja proteasoomi vahel, et pärssida proin-põletikulist NF-kB signaaliülekannet [41]. Kahjustuste ja parandamise süsteemid reguleerivad toitainete tuvastamise radu, sealhulgas ILS-i, sirtuiinide ja AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) reguleeritud mTOR-radasid [42, 43]. DNA kahjustuse andur ATM võib vastusena energiamuutustele aktiveerida AMPK raja. mTOR ise fosforüülitakse ajutiselt pärast DNA kahjustust ATR-st (kahjustuse andur) sõltuval viisil [4]. Ubikvitiini ligaasi kompleks GID reguleerib AMPK aktiivsust ja organismi eluiga [45].

Kokkuvõtlikult võib öelda, et kahjustuste kuhjumine on rakkude vananemise, rakkude süsteemse tasakaalustamatuse ja vananemise peamiste tunnuste üks peamisi põhjuseid.

3. Flavonoidühendid toimivad vananemisvastaste ainetena

Viimase kahe aastakümne jooksul on flavonoidid pälvinud tähelepanu kui paljulubavad looduslikud toidumolekulid vananemise ja vananemisega seotud haiguste ennetamiseks. Vananemisvastased flaivonoidid jagunevad vananemist häirivate viiside järgi senolüütilisteks flavonoidideks, senomorfseteks flavonoidideks ja antisenestsentsi aktiivsuseks (tabel 1).

3.1.Senolüütilised flavonoidid

Vananevad rakud ja nende poolt sekreteeritud vananemisega seotud sekretsiooni fenotüübid (SASP-d) on kudede ja elundite vananemist põhjustavad olulised tegurid [6]. Seetõttu võivad terapeutilised lähenemisviisid vananevate rakkude spetsiifiliseks hävitamiseks pikendada tervist ja eluiga."Senolüütilised" ühendid võivad tappa vananevaid rakke [75].oteflavonoidKvertsetiin on efektiivne inimese vananevate endoteelirakkude vastu koos dasatiniibiga, mis on tõhusam vananevate MEF-ide kõrvaldamisel[46], mis vähendab SASP-faktorite ekspressiooni[47]. Lisaks on tõestatud, et kvertsetiin ja dasatiniib pikendavad inimeste tervist ja eluiga. vanad hiired[6] ja parandada vanusega seotud haigusi, nagu südame-veresoonkonna haigused ja temporomandibulaarse liigese degeneratsioon [76]. Lisaks parandasid avatud kliinilises uuringus kolme nädala jooksul suukaudne kvertsetiin ja dasatiniib 6-minutilist kõnnidistantsi, kõndimiskiirust ja võimet toolilt püsti tõusta ning lühenesid kehatalitluse aku viis päeva pärast viimane annus [5,77].

Uuritud 10 polüfenoolist koosnevas paneelis oli fisetiinil kultiveeritud vananenud hiire ja inimese fibroblastides tugev senolüütiline toime, samas kui luteoliinil oli nõrk mõju vananevate rakkude puhastamisele. Fisetiin pikendas vanade hiirte keskmist ja maksimaalset eluiga [9]. Fisetiiniravi vähendas oluliselt suremust, rakkude vananemist ja põletikumarkereid ning suurendas viirusevastaseid antikehi, kui SARS-CoV{4}}seotud hiire koroonaviirus puutus kokku vanade hiirepatogeenidega [78]. Kuna fisetiinil on hea toime põletikuliste tegurite vastu, on seda kasutatud kliinilistes uuringutes COVID-i -19 düsfunktsiooni ja eakate liigse põletikulise reaktsiooni leevendamiseks (NCT0453729). Burton et al. näitas, et luteoliin vähendas oluliselt IL-1 ja IL-6 jaoks värvunud mikrogliia osakaalu LPS-ga ravitud täiskasvanud hiirtel [10]. 3.2.Senomorfsed flavonoidid

Senomorfid viitavad ühenditele ja toidulisanditele, mis võivad ohjeldada vananemisega seotud fenotüüpe, pärssides selgesõnaliselt SASP-i või põletikueelset sekretsiooni. Hiljutised uurimistulemused näitavad ka, et flavonoididel apigeniin, kaempferool ja 4,4'dimetoksükalkoon on samuti selline "ksenomorfne" toime (tabel 1). Apigeniin kuulub flavonoidide flavoonide alamklassi ja auto aeglustab vananemisprotsessi, aktiveerides Nrf2 raja [79]. Apigeniin inhibeerib osaliselt SASP-d, inhibeerides IL-1a signaaliülekannet inimese fibroblasti rakuliinides IRAK1 ja IRAK4, p38-MAPK ja NF-kB[49] kaudu. Kaempferool on flavonool ja see inhibeeris märkimisväärselt IL-6, IL-8 ja IL-1b ekspressiooni, kuid ei mõjutanud oluliselt bleomütsiini poolt indutseeritud vananevate BJ-rakkude vananemist. Rakulise mehhanismi uuring näitas, et kaempferool vananevates BJ-rakkudes võib vähemalt osaliselt olla vahendatud IRAK1/IkBa/NF-kB p65 signaaliülekande häirimisega [50,80].

3.3. Veel üks flavonoidide vananemisvastane aktiivsus

Lisaks on tõestatud, et üha suurem hulk flavonoide aeglustab vananemisprotsessi. Nagu on näidatud tabelis 1, hõlmavad need ühendid erinevaid flavonoidide alarühmi. Flavonoid 4,4'-dimetoksükalkoon (DMC) on saadud Angelica keiskei Koizumi taimest, millel on traditsioonilises hiina meditsiinis pikaealisus ja tervist edendav toime. DMC pikendab pärmi, usside ja kärbeste eluiga ning aeglustab inimese rakukultuuride vananemist GATA transkriptsioonifaktorite kaudu, et kutsuda esile autofagia [51].

Naringeniini ja nobiletiini leidub laialdaselt Rutaceae perekonda kuuluvate Citrus L. taimede viljades. Mõlemal on antioksüdantne toime ja need võivad vähendada ROS-i vananevates rakkudes. Lisaks on naringeniinil märkimisväärne mõju vananemisest põhjustatud kahjustuste kardiovaskulaarsete markerite vähendamisele [52]. Eluea analüüsi eksperiment Drosophilas näitas, et ravi 400 um/l naringeniiniga võib pikendada eluiga kuni 22,62 protsenti [53]Samas on nobiletiini roll peamiselt ebanormaalse energia metabolismi reguleerimises. Nobiletin on suunatud retinoidhappe retseptoriga seotud orbretseptoritele (ROR), et kujundada ümber ööpäevase ja metaboolse geeniekspressiooni, tugevdades ööpäevarütmi ja ennetades metaboolset sündroomi [66]. Lisaks on teatatud, et nobiletin-ROR-id optimeerivad skeletilihaste mitokondriaalset hingamist ja soodustavad kõrge rasvasisaldusega dieediga hiirte tervislikku vananemist [67].

Genisteiin on sojatoodetest saadud isoflavoon. Genisteiin kutsub esile autofagia, et vähendada rakkude vananemist veresoonte silelihasrakkudes[55]. Genisteiin vähendas rottidel in vivo vanusega seotud NF-kB aktiivsuse suurenemist ja NF-KB-st sõltuvat põletikueelset geeniekspressiooni; seega saab seda kasutada põletikuvastase ühendina [56]. Epikatehiini puhul on teatatud ka vananemisvastastest mõjudest. Epikatehhiin kutsub esile endoteelirakkude vananemise pöördumise ja parandab veresoonte funktsiooni [63]. On täheldatud, et epikatehiini lisamine parandab eakate hiirte elulemust ja vanusega seotud fenotüüpe, nagu skeletilihaste degeneratsioon [64] ja aju düsfunktsioon [65].

Müritsetiini ja dihüdromüritsetiini toodetakse mitmetes taimedes, eriti mõnedes sageli tarbitavates puu- ja köögiviljades (maasikad, viinamarjad). Need on toidulisanditena heaks kiidetud Euroopas ja Ameerika Ühendriikides. Ellujäämiskatsed näitavad, et mõlemad ühendid pikendavad eluiga [58,60]. Huvitaval kombel on teatatud, et müritsetiinil ja dihüdromüritsetiinil on AD-vastane toime [81].

Rutiin, looduslik flavonoidglükosiidide ühend, on avaldanud ulatuslikku vananemisvastast toimet. Rutiin võib indutseerida autofagiat, et pikendada HDF-iga ravitud Drosophila eluiga[68], ja samuti võib see tõhusalt parandada vananemisega seotud metaboolset düsfunktsiooni, reguleerides IIS-i signaalirada [69]. Lisaks vähendab rutiini manustamine ROS-i ja põletikueelsete tsütokiinide (TNF- ja IL-1) ekspressiooni närvirakkudes, mis võib takistada AD arengut ja kaitsta vananevat aju või aeglustada neurodegeneratiivset protsessi[70].

Hesperidiin on tsitrusviljadest saadud flavanoonglükosiid, millel on leitud mitmesuguseid farmakoloogilisi omadusi, sealhulgas antioksüdante, kolesteroolitaset langetavaid ja põletikuvastaseid omadusi. Hesperidiini paikne kasutamine võib parandada vananeva epidermise funktsionaalseid kõrvalekaldeid, sealhulgas ebanormaalset epidermise läbilaskvuse barjääri funktsiooni, epidermise diferentseerumist, lipiidide tootmist ja sarvkihi hapestumist [82]. Hesperidiin reguleeris Nrf2 üles ja vähendas ROS-i, pikendades oluliselt pärmi replikatiivset eluiga [71]. Hesperidiinravi kaitses tõhusalt ka eakate rottide südameid, reguleerides Nrf2 valgu taset ja suurendades ensümaatiliste antioksüdantide aktiivsust [72]. Lisaks on mõned teised tsitrusviljade flavonoidid, nagu naringiin, hesperetiin ja neohesperidiin, säilitanud pärmis ROS-i eemaldamise ja potentsiaalse vananemisvastase toime [83].

Theaflaviinid saadakse katehhiinide muundamisel endogeense polüfenooloksüdaasi ja peroksidaasi toimel musta tee valmistamisel [84]. Uuringud on näidanud, et teaflaviin võib aeglustada soolestiku tüvirakkude liigset vohamist, ennetada soole düsbioosi ja pärssida Imd signaaliraja aktivatsiooni, pikendades seeläbi Drosophila eluiga. Samal ajal on teaflaviin efektiivne DSS-i põhjustatud koliidi ennetamisel hiirtel [73]. Lisaks võib teaflaviin kaitsta oksüdatiivsest stressist põhjustatud raku vananemise eest, aktiveerides hiire osteoartriidi mudelis Nrf2 [85]. Lisaks vähendas keskealiste hiirte ravi teaflaviin 3-gallaadiga hüpotalamuse närvi tüvirakkude vananemist, parandades samal ajal vananemisega seotud patoloogiat [74].

Lühidalt öeldes on vananemisvastase toimega flavonoidid mitmekesised nii oma tüüpide kui ka toimeviiside poolest. Sama alaklassi molekulidel on ka vananemisvastased sihtmärgid, mis näitavad, et nende vastavate regulatiivsete mehhanismide paljastamiseks on vaja üksikasjalikumaid uuringuid.

4. Flavonoidide eelised vananemiskahjustuste leevendamisel

Kahjustuse olulise mõju tõttu rakulisele ja süsteemsele vananemisele aitab kahjustuste eemaldamine või parandamine taastada kahjustuste parandamise tasakaaluseisundi ja seega aeglustada vananemiskiirust. Paljud leiud viitavad sellele, et flavonoididel on oluline roll kahjustuste vähendamisel ja kudede homöostaasi taastamisel, nagu on näidatud joonisel 3.

Flavonoidid võivad vähendada mitmesugustest kahjustustest põhjustatud rakukahjustusi. Kvertsetiin kaitseb punaseid vereliblesid oksüdatiivse stressi ja genotoksilisuse eest in vitro [86]. Kvertsetiin võib kaitsta rakke ka valesti volditud valkude stressi eest endoplasmaatilises retikulumis [87] Genisteiin võib oluliselt muuta PML-RAR-i poolt indutseeritud N-CoR valgu valesti voltimist, pärssides N-CoR ja PML- selektiivset fosforüülimisest sõltuvat seondumist. RAR [88]. Kaempferool [89] ja apigeniin [90] võivad muuta sisemise ribosoomi sisenemiskohaga (IRES) seotud valku, et piirata viirusinfektsiooni ja pärssida viiruse IRES-i juhitud translatsiooni. Sel viisil võivad flavonoidid vähendada rakukahjustusi allikast. Paljud flavonoidid võivad mõjutada DNA kahjustusi mitmel viisil. Flavonoidid luteoliin, naringeniin ja rutiin nõrgendavad tõhusalt UVB-indutseeritud DNA kahjustusi in vitro [91] ja in vivo [92]. On teatatud, et kvertsetiin vähendab tõhusalt 1,2-dimetüülhüdrasiini poolt vahendatud oksüdatiivset stressi ja DNA kahjustusi, sihikule NRF2/Keapli signaalirada rottidel [93]. Hiljuti teatati, et dihüdromüritsetiini sisaldavatel nanokapslitel on 50-protsendiline päikesekaitsefaktor (SPF-DNA) UVB põhjustatud DNA kahjustuste vastu.

kiirgus ja 99,9-protsendiline kaitse DNA kahjustuste induktsiooni eest [94]. Samuti leiti, et epikatehiin kaitseb inimese hepatokartsinoomirakkudes N-nitrosodibutüülamiini (NDBA) ja N-nitrosopiperidiini (NPIP) poolt indutseeritud DNA kahjustuste eest [95]. Epikatehhiin-mürtsetiin aktiveerib inimese peensoolerakkudes mittehomoloogse ots-liituva DNA kaheahelalise katkestuse parandamise [96]. Seetõttu võivad flavonoidid vähendada DNA kahjustusi ja suurendada rakkude DNA parandamise võimet, vähendades seeläbi parandamata kahjustuste kuhjumist.

Arvatakse, et oksüdatiivsed kahjustused mängivad võtmerolli vananemisega ja vanusega seotud haigustega seotud patoloogilistes protsessides ning selle aluseks olevaid biokeemilisi mehhanisme on üksikasjalikult selgitatud [2,97]. Antioksüdantne võime on flavonoidide oluline tegevus. APRE-19 rakkudes reguleerib apigeniini tahke dispersioon antioksüdantsete ensüümide ekspressiooni ja autofagiat Nrf2 raja kaudu, inhibeerides seeläbivõrkkesta oksüdatiivne kahjustus [98]. Roti loomuliku vananemise mudelis vähendab fisetiin märkimisväärselt prooksüdantide hulka ja suurendab antioksüdantide taset, et võidelda vananemisest põhjustatud oksüdatiivse stressiga [99]. Dihüdromürtsetiin võib vähendada naatriumnitroprussiidi poolt indutseeritud inimese nabaväädi endoteelirakkude oksüdatiivset kahjustust, aktiveerides PI3K/Akt/FoxO3a signaaliraja [100]. Nobiletiin nõrgendab palmitaadist põhjustatud ROS-i ja mitokondriaalset düsfunktsiooni kultiveeritud alfa-hiire maksa 12 rakkudes [101]. Lisaks on täheldatud, et naringeniin [102], luteoliin [103], genisteiin[104], kaempferool[10.5] ja kvertsetiin [106] pärsivad oksüdatiivseid kahjustusi mitmel erineval viisil. Seetõttu võivad flavonoidid kõrvaldada oksüdatiivsed kahjustused vananevates rakkudes ja aidata rakkudel vananemisest ja vananemisega seotud haigustest üle saada.

Flavonoidid osalevad ka valgukahjustuste vähendamise ja eemaldamise protsessis. Epikatehhiin reguleerib eukarüootse translatsiooni pikenemise faktorit 1A (eEF1A) 67 kDa laminiini retseptori kaudu [107]. Preadipotsüütide ravi fisetiiniga vähendas 70 kDa ribosomaalse valgu S6 kinaasi1 (S6K1) fosforüülimist. Nobiletiin blokeeris märkimisväärselt Akt/mTOR signaaliülekande aktivatsiooni ja inhibeeris märkimisväärselt S6K1 ja eukarüootse translatsiooni initsiatsioonifaktori 4E-siduva valgu 1 (4EBP1) fosforüülimist[108]. Fosforeeritud S6K on suunatud elF4B ja ribosomaalse valgu S6 (RPS6) vastu. Samal ajal seostub 4EBP eIF4E-eIF4G interaktsiooniliideses eukarüootse initsiatsioonifaktoriga 4E (eIF4E), et takistada sellel translatsiooni initsiatsioonikompleksi moodustamist [109], mõjutades seeläbi translatsiooni täpsust.

Kvertsetiin võib spetsiifiliselt vaigistada HSP70 ekspressioonitaseme. Varasemad uuringud on näidanud, et HSP90 inhibiitoritel on senolüütiline toime [10]. Luteoliin võib leevendada psoriaasi patoloogilisi muutusi ja sümptomeid, muutes IFN-y ja HSP90 ekspressiooni ja eksosomaalse sekretsiooni mõju, reguleerides immuunrakkude osakaalu ja pärssides psoriaasi. Mürtsetiin häirib HSP90 ja TGF-retseptori Ⅱ seondumist, takistades seeläbi fibroblastide aktivatsiooni. See näitab, et flavonoidid võivad reguleerida ka chaperone molekulide aktiivsust. Proteasoomi aktiivsus ja autofagia on valkude kvaliteedikontrolli olulised osad ja sisukas viis kahjustatud valkude kõrvaldamiseks. On teatatud, et müritsetiin kõrvaldab neurodegeneratiivse valkude agregatsiooni proteasoomi lagunemismehhanismi ülesreguleerimise kaudu [111]. Kvertsetiin ja rutiin on Nrf2 transkriptsioonifaktori positiivsed regulaatorid, mis suurendavad proteasoomi katalüütiliste subühikute ekspressiooni neuronites[112]. Fisetiin soodustab närvirakkude ellujäämist, suurendades proteasoomi aktiivsust, kui troofilised tegurid eemaldatakse [113]. Seotud aruanded näitavad, et kõik tabelis 2 loetletud flavonoidid on seotud autofagia tasemete reguleerimisega[114-121]. Kokkuvõttes võivad flavonoidid suurendada valgu kvaliteedi kontrolli mitmel viisil, vähendades seeläbi valgukahjustusi.

Lipofustsiini eemaldamine rakkudest vähendab lipiidide kahjustusi, millega sageli kaasneb vananemisega seotud patoloogia paranemine. Flavonoidide vananemisvastased uuringud on näidanud, et need võivad ka minimeerida lipofustsiini rakkudes. Mitmed uuringud on näidanud, et kaempferool, müritsetiin, naringiin ja kvertsetiin võivad märkimisväärselt vähendada lipofustsiini akumuleerumist C. elegansis, mis on vananemise marker [58,122,123]. Rutiin ja fisetiin, mis samuti pikendavad nematoodide eluiga, ei saa aga lipofustsiini kuhjumist rakkudesse edasi lükata [122,123]. Kvertsetiin võib samuti pärssida lipofustsiiniga seotud autofluorestsentsi teket vananevates rakkudes[124]. Lisaks on lipofustsiini akumuleerumine tihedalt seotud mitokondriaalse funktsiooni ja lipiidide metabolismiga [30]. Flavonoidid reguleerivad mitokondriaalset funktsiooni; näiteks suurendab luteoliin mitokondriaalset hingamist primaarsetes neuronites [125]. Flavonoidid võivad vähendada lipofustsiini rakkudes ja mõjutada sellega seotud lipofustsiini tootmisprotsesse.

Kollektiivselt vähendavad flavonoidid tõhusalt DNA, valgu ja lipiidide makromolekulide kahjustusi, vähendades kahjustusi. Samal ajal võivad need parandada kahjustuste parandamise või kõrvaldamise võimet, vähendades seeläbi oluliselt rakkudesse kogunevate parandamata kahjustuste kiirust. Kuna parandamata kahjustused mängivad olulist rolli rakkude vananemise esilekutsumisel, võivad rakud või koed saada kasu flavonoidide kahjustustevastasest toimest.

5. Flavonoidide kliinilised rakendused vananemisel

Nagu eespool mainitud, on prekliinilised tulemused näidanud, et flavonoididel on kasulik toime rakkude vananemise nõrgendamisel. Need flavonoidide kasulikud mõjud võivad kehtida inimestele ja neid testitakse praegu kliinilistes uuringutes (tabel 2). Senolüütilist kvertsetiini pluss dasatiniibi ja fisetiini on kasutatud osteoporoosi, diabeetilise neeruhaiguse, Alzheimeri tõve ja muude vananemisega seotud haiguste kliinilises ravis. Väärib märkimist, et fisetiini on kaasatud mitmesse kliinilisse uuringusse COVID-iga eakate inimeste tervise parandamiseks-19. Lisaks viidi läbi kaks kliinilist uuringut fisetiini efektiivsuse kohta nõrkuse ja põletikumarkerite, insuliiniresistentsuse, ja luu resorptsiooni eakatel on samuti värvatud. Muid flavonoidide ja vananemisega seotud kliinilisi uuringuid tehakse harva ning Alzheimeri tõve ja metaboolse sündroomi kliinilised uuringud on lõpetanud ainult genisteiiniga. Rutiin ja C-vitamiin on kaasatud ka II tüüpi suhkurtõve kliinilistesse uuringutesse.

Kokkuvõtlikult võib öelda, et kuigi flavonoididest koosnev senoteraapia on kaasatud vananemisseisundite ja vananemisega seotud haiguste kliinilistesse uuringutesse, pole veel kindlaid eksperimentaalseid tulemusi. Tulevaste kliiniliste uuringute käigus tuleb arvesse võtta ka flavonoidide pikaajalise kasutamise ohutust ja võimalikke kõrvalmõjusid vananemisvastaste ravimitena.

6. Lõppmärkused

Flavonoide saab kasutada senolüütiliste ravimitena, et eemaldada kudedes vananevad rakud, parandada vananemisega seotud füsioloogilisi fenotüüpe ja toimida "ksenomorfsetena", et pärssida SASP-de põhjustatud põletikku ja immuunsüsteemi vananemist. Viimastel aastatel on paljud flavonoidid esile kerkinud ka vananemisvastaste ainetena. Näiteks võib nobiletiinil olla vananemisvastane toime, inhibeerides ROR-valgu tsirkadiaanrütmi tsüklit reguleerimast. Samal ajal on paljud uuringud näidanud, et flavonoidid võivad kõrvaldada makromolekulide kahjustused rakkudes, parandada DNA paranemisvõimet ja parandada valkude kvaliteedikontrolli taset, vähendades seeläbi rakkude vananemist ja parandades süsteemset vananemist. Tänu makromolekulaarsete kahjustuste kesksele rollile vananemisel on flavonoidravi tõhus vananemisvastane strateegia. Lisaks on flavonoide kvertsetiin ja fisetiin kaasatud mitmesugustesse vananemisega seotud seisundite kliinilistesse uuringutesse. Need prekliinilised ja kliinilised uuringud flavonoidide kohta vananemise edasilükkamiseks annavad olulise andmebaasi flavonoidide kasutamiseks vananemise ja vananemisega seotud haiguste ravis.

Kuigi paljud uuringud on näidanud flavonoidide vananemisvastast kasulikku mõju, tuleks tähelepanu pöörata asjaolule, et praegu kasutatavatel flavonoididel on ebaselge toksilisus ja pikaajalise pideva kasutamise kõrvalmõjud, madal lahustuvus, kiire ainevahetus ja toidust saadav halb imendumine. flavonoidid seedetraktis, mis pärsivad nende farmakoloogilist potentsiaali. Õnneks võib flavonoidide nanoosakestel põhinevate preparaatide kasutamine oluliselt parandada flavonoidide farmakoloogiat[126]. Meil on põhjust arvata, et rohkemate teadusuuringute avastuste korral rikastavad looduslike toodete flavonoidid paratamatult meie vananemisvastaste tööriistade raamatukogu võimsamalt ja pakuvad alternatiivseid võimalusi kliiniliste vananemisvastaste ravimite väljatöötamiseks ja rakendamiseks.

See artikkel on välja võetud artiklist Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms