Flavonoidid: müüt või reaalsus vähiteraapia jaoks?

Lisateabe saamiseks võtke ühendusttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne: Toitained on toiduainetes sisalduvad bioloogiliselt aktiivsed molekulid; neil võib olla tervisele kasulik mõju, kuid neid ei ole selle funktsiooni täitmiseks piisavalt suurtes kogustes saadaval. Taimsed metaboliidid, nagu polüfenoolid, on taimeriigis laialdaselt hajutatud, kus neil on oluline roll taimede arengus ja koostoimes keskkonnaga. Nende hulgas pakuvad erilist huvi flavonoidid, kuna neil on märkimisväärne mõju inimeste tervisele. In vitro ja/või in vivo uuringutes kirjeldati flavonoide kui olulisi toitaineid mitmete haiguste ennetamiseks. Neil on laialdane ja paljutõotav bioaktiivsus võitluses vähiga,põletik, bakteriaalsete infektsioonide korral, samuti neurodegeneratiivsete ja südame-veresoonkonna haiguste või diabeedi raskuse vähendamiseks. Seetõttu pole üllatav, et huvi flavonoidide vastu on viimastel aastatel järsult kasvanud. Rohkem kui 23,{1}} flavonoide käsitlevas teaduspublikatsioonis on kirjeldatud nende looduslike molekulide võimalikku vähivastast toimet viimase kümnendi jooksul. Uuringud, in vitro ja in vivo, näitavad, et flavonoididel on vähivastased omadused ning paljud epidemioloogilised uuringud kinnitavad, et flavonoidide toiduga tarbimine vähendab vähiriski. See ülevaade annab ülevaate flavonoidide toimemehhanismidest vähirakkudele.

Märksõnad: flavonoidid; vähk; oksüdatiivne stress; põletik; apoptoos/autofagia; metastaasid; angiogenees

1. Sissejuhatus

Thevähksuremus on aastate jooksul uuringute ja ennetuse tõttu langenud, kuid haigestumus on suurenenud. Mitmed uuringud on toonud esile taimse dieedi rolli kasvajate tekkega seotud haiguste ennetamisel [1]. Taimse dieedi eelised võivad tuleneda mitmesuguste bioaktiivsete komponentide, nagu fenoolühendid, karotenoidid ja eriti flavonoidid, olemasolust köögiviljades. Viimaseid peetakse asendamatuks ja neid kasutatakse mitmesugustes toitumis-, kosmeetika-, farmaatsia-, meditsiini- ja kosmeetikarakendustes. Tänu nendele rakendustele on flavonoidide uurimine viimastel aastatel märkimisväärselt suurenenud.

Flavonoidid on sekundaarsete metaboliitide alarühm, mis kuulub suurde taimede sünteesitud fenoolsete ühendite kogumisse. Need on laialt levinud fotosünteetiliste organismide seas ning neid leidub rohkesti taimset päritolu toitudes ja jookides (tabel 1), mille kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis võib oluliselt erineda. Keemiline struktuur koosneb 15 süsinikuaatomiga skeletist, mis sisaldab kahte benseenitsüklit (A ja B), mis on seotud heterotsüklilise püraanitsükliga (C)[2]. Flavonoidid võib jagada mitmeks alarühmaks: flavoonid, flavonoolid, flavanoonid, flavanonoolid, flavanoolid ehk katehhiinid, antotsüaniinid ja kalkoonid [3]. See eristus tuleneb flavonoidi põhistruktuurist (joonis 1), flavonoidi ringist, mis esindab flavonoidi põhiosa, ning süsinikutsükli küllastumatuse ja oksüdatsiooni astmest. Lisaks on aglükoon taimedes flavonoidide põhistruktuur; siiski võib esineda alkoholirühma metüüleetreid ja atsetüülestreid, aga ka glükosiide, mis on moodustunud süsivesikute, näiteks L-ramnoos, D-glükoos, glükoos-ramnoos, galaktoos või arabinoos [4].

Rohkem kui 10,{1}} molekuli kuulub suurde flavonoidide rühma [12,13]. See arv suureneb märgatavalt, kui arvestada mitte ainult flavonoididest saadud tooteid, mis tekivad toidu töötlemisel ja säilitamisel, vaid ka pärast nende tarbimist organismis tekkivaid metaboliite ja konjugaate. Seetõttu on flavonoidide kontsentratsioonid ning struktuurne keerukus ja füüsikalis-keemilised omadused olenevalt allikast ja maatriksist väga erinevad [14].

Toidu kaudu saadavat flavonoidide tarbimist on väga raske hinnata nende köögiviljade ja puuviljade kvantitatiivse ja kvalitatiivse varieeruvuse tõttu, mis võib takistada epidemioloogiliste seoste loomist seoses nende mõjuga inimeste tervisele ja haigustele. kirjanduses on arvustanud erinevad autorid [15-17]. Flavonoidide biosaadavust võivad mõjutada mitmed tegurid, nagu molekulmassid, glükosüülimine ja esterdamine, mis põhjustab teatud ebakindlust nende biosaadavuse ja inimkehas imendumise tegeliku taseme suhtes [17].

Crozier ja tema kolleegid [16] ja Landete [18] on üksikasjaliku kirjelduse flavonoidide metaboolse muundamise kohta pärast toidu tarbimist. Lühidalt öeldes võib flavonoidide metaboolne muundamine toimuda peensooles koos aglükoonide vabanemisega hüdrolaaside tegevuse tulemusena. Sellele etapile järgneb muundamine maksas, kus tekivad konjugeeritud vormid, st flavonoidide O-glükuroniidid, sulfaatestrid ja O-metüülestrid. Keha saab neid metaboliite käsitleda ksenobiootikumidena; seega eemaldades need vereringest [16,18]. Glükuroniidid ja sulfaadi derivaadid erituvad kergemini uriini ja sapiga [18]. Järelikult ei pruugi plasma analüüs anda väärtuslikku teavet nende metaboliitide profiilide kohta, samas kui uriiniga eritumisel on suur individuaalne varieeruvus sõltuvalt flavonoidide klassidest ja metaboliitide imendumise võimalusest kehakudedesse. Veelgi enam, soolestikku imendumata ühendid liiguvad edasi käärsoolde, kus neid struktuurselt modifitseerib käärsoole mikrofloora. Saadud kataboliidid võivad imenduda vereringesse ja lõpuks erituda uriiniga. Lisaks võivad flavonoidid moduleerida soolestiku mikrobiota koostist, suurendades kasulike bakterite (nt Bifidobacterium ja Lactobacillus) populatsiooni ning pärssides erinevate patogeenide kasvu[19]. Selline flavonoidide võime annab olulise poliitikavastase mehhanismi.

1.1. Flavonoidide biosünteetiline patzoay taimedes

Ainevahetusflavonoididhõlmab geene, mis esinesid juba esimestes maismaataimedes, maksarohus ja sammaldes [20]. Biokeemilist rada iseloomustati mitmesugustes taimeliikides esinevate flavonoidide muutunud sünteesiga mutantide uurimisega [21]. Flavonoidide sünteesi peamised prekursorid on fenüülalaniin ja malonüül-CoA, mida toodetakse šikimaadi raja ja TCA tsükli (trikarboksüülhappe tsükkel) kaudu. Shikimaadi raja kaudu toodetakse taimedes, bakterites ja seentes aromaatseid aminohappeid. See rada koosneb seitsmest ensümaatilisest reaktsioonist, alustades fosfoenoolpüruvaadi ja erütroos-4-fosfaadi vahelisest reaktsioonist kuni korismaadi sünteesini, raja lõppsaaduseni, mida katalüüsib koorismaadi süntaas. Korismaadi mutaas korraldab koorismaadi ümber prefenaadiks; viimane on substraat, mida kasutatakse fenüülalaniini sünteesimiseks [22]. Taimedes on fenüülalaniin 4-kumaroüül-CoA eelkäija, millele järgneb fenüülalaniini ammoniaaklüaasi aktiivsus (PAL) ja 4-kumaraat-CoA ligaas. Flavonoidide sünteesi käivitamiseks reageerib 4-kumaroüül-CoA malonüül-CoA-ga [23] (joonis 2). Need ensüümid lokaliseeruvad endoplasmaatilise retikulumi (ER) tsütosoolsel küljel, nagu näitasid immuunsüsteemi lokaliseerimise katsed, ja taastuvad rakuekstraktide lahustuvas fraktsioonis. Lisaks on ensüümid omavahel seotud valgu-valgu interaktsioonide kaudu endoplasmaatilise retikulumi (ER) pinnal; seega moodustades kompleksi [21,24,25]. Andmed mõnede ensüümide samaaegse lokaliseerimise kohta tonoplastis ja tuumas on viidanud biosünteetilise kompleksi dünaamilisele käitumisele. See soodustaks nii lõppsaaduste kanaliseerimist kui ka väljatõrjumist, et rahuldada raku füsioloogilisi vajadusi [24]. Ühendid on suunatud vakuoolidele kui säilitusorganellidele (st antotsüaniinid, flavonool ja flavoonglükosiidid) või rakuseintele [21. Siiski on oluline märkida, et teatud füsioloogilistes tingimustes on taimerakud võimelised flavonoide vakuoolide ladestumisest uuesti mobiliseerima, seega ei ole transport läbi tonoplasti ühesuunaline [25]. Lisaks vakuoolidele ja rakuseintele leidub flavonoide tsütosoolis, ER-s, kloroplastides (st kvertsetiin- ja kaempferoolglükosiidid), tuumas (st isoflavonoidid kumestrool ja 4', 7-dihüdroksüflavoon Medicago truncatulas) ja väikesed vesiikulid, aga ka apoplastiline ruum (st flavoon, flavonoolaglükoonid ja isoflavoonid)[25]. Flavonoidide tõhus transpordisüsteem rakkudes näib olevat nende laialdase leviku aluseks erinevatesse rakuosadesse. Flavonoidide transpordiga näib olevat seotud kaks peamist süsteemi, millest üks põhineb membraani vesiikulitel ja teine ​​membraani transporteril, mis ei näi üksteist välistavat [25].

1.2. Flavonoidide roll taimedes

Flavonoidide metabolismis osalevate geenide säilimine maismaataimede evolutsiooni käigus näitab selgelt nende põhirolli taime füsioloogias [15]. Flavonoidid vastutavad lillede värvi ja aroomi eest, osalevad paljunemisstrateegiates, kaitsevad rakke kahjuliku UV-kiirguse eest (mis on maismaataimede eluks hädavajalikud) ning mängivad rolli haiguste vastupanuvõimes ja sümbiootilises assotsiatsioonis (st. signaalmolekulidena taime-mikroorganismi sümbioosis). Olles kaasatud stressireaktsioonidesse, kaitsevad nad taime karmide keskkonnatingimuste eest [26-28]. Flavonoidide laialdane levik viitab sellele, et nende antioksüdantne aktiivsus on maismaataimede ellujäämise ja sobivuse jaoks tugev omadus. Tegelikult paraneb nende süntees pärast taime kokkupuudet tugeva stressiga, kuna nende võimas antioksüdantne aktiivsus võib neutraliseerida reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) kahjulikke mõjusid [29, 30].

1.3. Flavonoidid ja biotehnoloogia

Flavonoide on seostatud paljude soodsate agronoomiliste tunnuste ja inimeste tervisega seotud eelistega, seega on nende ainevahetuse konstrueerimine taimede biotehnoloogia oluline eesmärk [25]. Flavonoidide sisaldus taimedes on erinev, olenevalt liigist, kasvutingimustest ja arenguastmest. Tegelikult, isegi kui ravim- ja aromaatsed taimed on nende molekulide tootmisel üsna tõhusad, ei saa põllul kasvatatud taimed alati olla nende metaboliitide heaks allikaks. Selle põhjuseks on raskused taimekasvatuses, tootlikkuse hooajalised kõikumised, koe-/elundispetsiifiline tootmine ja puhastamisega seotud probleemid. Nendel põhjustel oleks polüfenoolide tööstuslikku tootmist raske säilitada, kui põllul kasvatatavad taimed oleksid ainus tooraineallikas. Teisest küljest muudavad flavonoidide väga keerulised struktuurid ja stereospetsiifilisus keemilise sünteesi sageli majanduslikult ebaotstarbekaks [31]. In vitro tehnikad võivad olla vahend flavonoidide biosünteesi ja kättesaadavuse parandamiseks aastaringselt, et nendest probleemidest üle saada. Nende oluliste molekulide [31-35] sünteesi uurimiseks ja parandamiseks on kasutatud erinevaid taimede in vitro kultuure (st kalluseid, rakususpensiooni kultuure, elundi- ja karvajuurekultuure) ja transformatsioonitehnikaid. Arvesse on võetud mitmeid lähenemisviise, nagu suure saagikusega liinide valimine, lähteainete söötmine ja esilekutsujate kasutamine [36]. Viimane hõlmab kultuurisöötmesse kas bioloogilise või keemilise sünteesiga molekulide lisamist, mis on võimelised stimuleerima sekundaarsete metaboliitide kuhjumist taimes kaitsereaktsioonina stressitingimustele [28], mida käivitavad ja aktiveerivad esilekutsujad[{{8} },36]. Erinevate liikide puhul on saadud positiivseid tulemusi [37] ja sellest vaatenurgast võib kaaluda elitsiitoride kasutamist edaspidiseks tööstuslikuks arenguks.

Lisaks võimaldavad paremad teadmised miRNA-de rollist flavonoidide biosünteesiraja reguleerimisel parandada nende molekulide metabolismi. MiRNA tasemete moduleerimine võib olla võimas vahend nii parema saagise saamiseks kui ka soovitud metaboliitide kombinatsioonide sünteesiks [38].

2. Flavonoidide vähktõve ennetav tegevus

Flavonoidide bioloogiliste toimete lai spekter sõltub suuresti nende omadustest, mis on tugevad põletikuvastased ja antioksüdandid, mis neutraliseerivad vabu radikaale, mis on olulisel viisil seotud paljude krooniliste degeneratiivsete haigustega (joonis 3). Patoloogilistes tingimustes kahjustab vabade radikaalide suurenemine erinevat tüüpi molekule, nagu nukleiinhapped, valgud ja lipiidid, ning põhjustab rakkude vananemist ja surma, aga ka kantserogeneesi soodustamist [39].

2.1. Flavonoidid ja krooniline põletik

Vähkpeetakse krooniliseks haigusekspõletik[41]. Erinevate põletikuliste haiguste korral põhjustab tulemus kantserogeneesi. Sapiteedes tekitab kolangiokartsinoom Clonorchis Sinensis'e infektsiooni tõttu kroonilise põletikulise infiltraadi [42]. Helicobacter pylori on üks peamisi adenokartsinoomi ja mao limaskestaga seotud lümfoidkoe lümfoomi põhjuseid [43]. Krooniline B- ja C-hepatiidi viirusinfektsioon võib põhjustada hepatotsellulaarset kartsinoomi, mis on kolmas peamine vähisurma põhjus [44]. Lõpuks on papilloomiviiruse infektsioon inimestel peenise ja anogenitaalvähi peamine põhjus. Lisaks võib põievähi tekkerisk suurendada järgmist skistosomiaasi, nagu ka Kaposi sarkoomi nakatumise oht pärast inimese 8. tüüpi herpesviiruse infektsiooni. Kroonilise põletiku muud vormid võivad lisaks mikroobsete infektsioonide poolt tekitatud vormidele kaasa aidata kantserogeneesile. Suurenenud kõhunäärme-, söögitoru- ja sapipõievähi riski on kirjeldatud põletikuliste haiguste, nagu Barretti metaplaasia, ösofagiit ja krooniline pankreatiit, tagajärg [45, A46]. Võimalikud seosed on leitud ka Marjolini haavandi ja nahavähi [47], asbesti ja mesotelioomi [48], sigaretisuitsu ja bronhiaalvähi [48], kroonilise astma ja kopsuvähi [49], haavandilise samblike ja lamerakk-kartsinoomi vahel. 50], eesnahapõletik/fimoos ja peenise vähk [51] ning vaagna-/munasarjapõletiku ja munasarjavähi vahel [52]. Eesnäärmevähki on seostatud kroonilise prostatiidiga, mis on põhjustatud püsivast bakteriaalsest infektsioonist või mitteinfektsioossetest mehhanismidest [53]. Seetõttu näib, et kroonilise põletiku ja vähi arengu vahelist seost toetab üha suurem hulk tõendeid.

Sellega seoses on flavonoidid näidanud kahekordset võimet vähendada põletikku ja kasvajarakkude proliferatsiooni. Taksifoliin, okaspuudes leiduv flavanonool, omab kas põletiku- või proliferatsioonivastast toimet. Šveitsi albiinohiirtel nakatati bensopüreeni, mutageeni, mida esineb sageli sigaretisuitsus ja autode heitgaasides. see pärssis põletikku, stimuleerides Nrf2 (tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktor 2) signaalirada, mis mängib keskset rolli oksüdatiivse stressi ja põletiku vastu resistentsuse tagamisel, inhibeerides NF-kB [54,55]. Krüsiin on aglükooni flavonoid, millel on põletikuvastased funktsioonid. Krüsiini manustamine LPS-iga (lipopolüsahhariid) nakatatud hiirtele vähendas kopsuvigastuste teket, pärssides inositooli vajava ensüümi l/tioredoksiini interaktsioonivalgu/nukleotiidi siduva oligomerisatsioonidomeenitaolise retseptorvalgu 3 rada [56]. Rottidel hoidis see ära hüperkolesteroleemiast põhjustatud oksüdatiivse stressi müokardi tüsistused endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi ja Nrf2 sihtgeenide, nagu SOD (superoksiidi dismutaas) ja katalaas, aktiveerimise kaudu [57]. Lisaks pärssis krüsiin märkimisväärselt inimese emakakaelavähi rakkude [58] ja kolorektaalse vähi rakkude [59] proliferatsiooni ja indutseeris apoptoosi, moduleerides erinevaid apoptootilisi geene ja AKT/MAPK raja geene. Need tulemused toovad esile kaks erinevat mehhanismi, mille kaudu flavonoidid määravad mõju põletikule ja rakkude proliferatsioonile: ühelt poolt aktiveerivad nad Nrf2 raja, et inhibeerida NF-kB ja vallandada põletikuvastane toime; teisest küljest mõjutavad nad rakkude proliferatsiooni, moduleerides apoptoosis osalevaid geene ja AKT/MAPK (valgukinaas B/mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas) rada.

2.2. Flavonoidid ja oksüdatiivne stress

Vähirakkude intratsellulaarses keskkonnas on antioksüdantide süsteemi tõttu, mis ei ole enam efektiivne, kõrgem ROS-i tase kui normaalses rakus, peamiselt vesinikperoksiidis. Normaalsetes rakkudes muudab piisav glutatiooni (GSH/GSSG) suhe vesinikperoksiidi veeks. Kui glutatiooni suhe väheneb, muundatakse vesinikperoksiid hüdroksüülradikaaliks (OH'), mis on väga reaktiivne radikaal, mis põhjustab DNA kahjustusi ja mutatsioone kasvaja supressorgeenides, mis on esialgne kriitiline sündmus, mis käivitab kantserogeneesi [60]. Vähi arengut iseloomustavad vähemalt kolm etappi: initsiatsioon, edendamine ja progresseerumine.Oksüdatiivne stressosaleb selle protsessi kõigis faasides (joonis 4). Initsiatsioonifaasis võib ROS kahjustada DNA-d, viies sisse geenimutatsioonid ja DNA struktuurimuutused. Promotsioonifaasis on ROS-il põhiline roll rakkude proliferatsiooni suurendamisel või raku apoptoosi vähendamisel geeniekspressiooni, rakkudevahelise suhtluse ja rakusiseste signaaliradade muutmise tagajärjel [61]. Lõpuks aitab oksüdatiivne stress kaasa kasvajaprotsessi progresseerumisele algatatud rakupopulatsiooni edasise mutageneesi kaudu [62]. Paljude vähivastaste ravimite terapeutiline eesmärk on tõsta kasvajarakkudes juba niigi kõrget ROS-i taset, et käivitada apoptoosikaskaadi [63]. Isegi flavonoididel, kuigi neid tunnustatakse oma antioksüdantse aktiivsuse poolest, võib olla prooksüdantne toime ja seega vallandada vähirakkudes apoptoosi.

Naringeniin on flavanoon, mida leidub kõige rohkem greibis, mandariinis, apelsinis, toores sidrunikoores ja toores laimikoores. See peatas rakutsükli ja indutseeris apoptoosi mitmetes inimese kasvajarakkudes [64, 65] ning pärssis ka maovähirakkude ja hepatotsellulaarsete kartsinoomirakkude invasiivsust ja metastaatilise potentsiaali [66, 67]. Naringeniinil oli prooksüdantne toime, kuna see vähendas glutatioonreduktaasi, glutatioon-S-transferaasi ja glüoksalaasi aktiivsust kasvajarakkudes, mis omakorda vähendas vesinikperoksiidi detoksifitseerimise mehhanisme, mis on nõus akumuleerumisega ja lipiidide peroksüdatsiooni suurendamisega ning sellest tuleneva rakumembraani kahjustusega. [68]. Huvitaval kombel on hiljuti lõppenud 1. faasi kliiniline uuring rõhutanud naringeniini ohutust ja farmakokineetikat [69]. Naringeniin, 4 tundi pärast Citrus sinensise ekstrakti (magusa apelsini) ühekordse annuse manustamist, oli plasmas tuvastatav kontsentratsioonil 43 μuM.

2.3. Flavonoidid ja apoptoos/autofagia

Vähivastaste ravimeetodite otsimine on praegu keskendunud vähirakkude apoptoosi esilekutsumisele [70]. Kahjuks suudavad vähirakud vältida apoptootilise kaskaadi aktiveerumist, kaitstes end rakusurma eest. Lisaks soodustab kasvaja arengut ravimiresistentsuse esilekutsumine [71]. Bcl-2 ja teiste valkude moduleerimine võimaldab traditsioonilises hiina meditsiinis põletikuvastase ainena laialdaselt kasutatavast Vitex agnus-castus liigist eraldatud flavonoididel, nagu näiteks casting, käivitada apoptoosi, moduleerides Bcl{{ 5}} ja muud ellujäämise pooldajad. See molekul käivitab apoptoosi sisemise raja, vähendades Bcl-2, Bcl-xL, surviviini ja ülesreguleerides Baxi, nagu on tõestatud paljudes sapipõievähi, söögitoruvähi, käärsoolevähi, leukeemia ja glioblastoomi kasvajaliinides [72]. . Samamoodi on viteksiin looduslikult saadud flavonoidühend, mis on ekstraheeritud hiina ürdist Crataegus pinnatifida, mis on näidanud, et see vähendab Bcl-2/Bax suhet, tsütokroom c vabanemist mitokondritest ja inimese mitteväikerakk-kopsuvähi A549 korral. rakud, kaspaas{13}} lõhustamine [73].

Antiapoptootiliste molekulide, nagu Bcl-2 ja Bcl-xL, ekspressiooni vähenemine ja proapoptootiliste molekulide, nagu kaspaas-3 ja kaspaas-9, ekspressiooni ülesreguleerimine täheldati inimese metastaatilise munasarjavähi (PA-1) proliferatsiooni pärssimine, mida avaldab kvertsetiin [74], mis on üks sibulas ja spargelkapsas leiduvaid flavonoide.

Autofagia on väga konserveerunud stressist põhjustatud kataboolne protsess, mis reguleerib positiivselt rakusurma protsessi. Mitmed vähivastased ravimid vallandasid autofagia ja seetõttu kujutab selle esilekutsumine endast potentsiaalset vähiravi strateegiat J751. Pipra vesiekstrakt on rikas erinevat tüüpi flavonoidide poolest. Rinnavähirakkudes aktiveeris see autofagiat in vitro ja in vivo ning indutseeris rakusurma, pärssides rapamütsiini (mTOR) raja Akt/imetaja sihtmärki [76]. Samamoodi indutseeris kaempferool inimese maksavähirakkudes SK-HEP-1 autofagiat Akt signaaliülekande ja adenosiinmonofosfaadiga aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) kaudu ning CDK1/tsükliin B alareguleerimise kaudu G2/M seiskumiseni [77 ]. Lisaks näib genisteiini autofagia indutseerimine mitut tüüpi vähi, nagu rinna-, eesnäärme- ja emakavähi korral, olevat selle kasvajavastase toime aluseks [78].

2.4. Flavonoidid, mis on suunatud vähi tüvirakkudele

Vähi tüvirakud (CSC-d) on kasvaja rakkude väike alampopulatsioon, mis uuenevad ise ja on võimelised algatama ja toetama kasvaja kasvu. Veelgi enam, vähi CSC-d mängivad olulist rolli tekkes, säilimises, progresseerumises, ravimiresistentsuses ja kordumises või metastaasides [79]. Koguvad tõendid viitavad sellele, et toidust saadavad fütokemikaalid, sealhulgas flavonoidid, on paljulubavad ained CSC-de vastu võitlemiseks [80]. Näiteks on näidatud, et naringeniin pärsib rinnavähi tüvirakke, suurendades p53 ja östrogeeni retseptorit sarnaselt hesperidiiniga [81].

Apigeniin on tavaline flavoon, mida leidub peamiselt kummelis, selleris ja petersellis. Apigeniini vähivastast toimet on täheldatud glioblastoomi (kõige tavalisema primaarse ja agressiivse ajukasvaja) korral. Tegelikult näitasid Kim ja tema kolleegid [82], et apigeniin (ja kvertsetiin) on võimeline häirima glioblastoomi tüvirakkude iseeneslikku uuenemisvõimet ja invasiivsust c-Met signaaliraja alareguleerimise kaudu. Apigeniin suurendab tsisplatiini antineoplastilist aktiivsust CD44 ja eesnäärmevähi tüvirakkude populatsioonides [83] ning pärsib kolmiknegatiivsete rinnavähirakkude [84] tüvirakulaadseid omadusi ja tuumorigeenset potentsiaali. Luteoliini [85], flavooni, mida leidub paljudes erinevates toiduallikates, sealhulgas selleris, porgandis, paprikas, oliiviõlis, rosmariinis, suuvähi tüvirakkudes on demonstreeritud eneseuuenemisvõime pärssimist ja raadiotundlikkuse taastumist. ja pune. Flavonoolkvertsetiin on meditsiiniliselt huvipakkuv molekul, kuna sellel on vähivastane potentsiaal [86]. Tegelikult on kvertsetiin suunatud mitut tüüpi CSC-dele, sealhulgas pankrease [87], rinna [88] ja mao [89] tüvirakkudele.

2.5. Flavonoidide angiogeneesivastased ja metastaatilised omadused

Flavonoidid mängivad angiogeneesi inhibiitoritena huvitavat rolli. Angiogenees seisneb uute veresoonte arengus, mis on kudede kasvu, haavade paranemise ja embrüonaalse arengu jaoks põhiline protsess, kuid see kujutab endast negatiivset omadust kasvaja esinemisel, kuna rohkem veresooni kannab vähirakkudesse rohkem toitaineid et nad saaksid paremini elada ja paljuneda. See on protsess, mida kontrollivad tihedalt paljud indutseerijad, nagu vaskulaarse endoteeli kasvufaktor (VEGF) ja adhesioonimolekulid, aga ka erinevad inhibiitorid, sealhulgas angiostatiin ja trombospondiin, ning mida stimuleerivad paljud põletikku ja vähki soodustavad tegurid, mis viitab seega et angiogenees, põletik ja vähk on omavahel tihedalt seotud protsessid [90]. Viimastel aastatel on angiogeneesi inhibiitorite väljatöötamine olnud vähivastaste uuringute kuum koht, kuna see kontrollimatu protsess on vähktõve kasvu, invasiooni ja metastaaside oluline samm. Pärast seda jõupingutust kiitis FDA heaks arvukate angiogeneesivastaste ravimite kasutamise vähiravis [91]. Katsetatakse uusi molekule, mis on võimelised inhibeerima kasvaja angiogeneesi. Wogoniin, O-metüülitud flavoon, flavonoiditaoline keemiline ühend, mida sünteesib Scutellaria baicalensis, inhibeerib LPS-i indutseeritud angiogeneesi nii in vitro kui ka in vivo [92]. Genisteiin inhibeerib angiogeneesi, moduleerides VEGF-i, metalloproteaaside (MMP) ja epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooni [93]. Inimese nabaveeni endoteelirakkudes, mida stimuleerib VEGF (HUVEC), inhibeerib Kaempferol angiogeneesi, toimides VEGF-i retseptorile 2. See protsess viiakse läbi ka tänu P13kt/Akt allareguleerimisele koos mitogeeniga aktiveeritud ainetega. proteiinkinaasi (MEK) ja ERK radade suhtes [94].

Luteoliin (8-C- -D-glükopüranosiid), glükosüültoiduline flavonoid, vähendab kasvaja invasiooni 12-O-tetradekanoüülforbool-13-atsetaadiga (TPA) töödeldud MCF-ks{{ 7}} rinnavähirakud, mis blokeerivad MMP-9 metalloproteinaasi ja interleukiini-8(IL-8)[95] ekspressiooni. Maovähirakkudes ilmnes kvertsetiinil antimetastaatiline toime urokinaasi plasminogeeni aktivaatori (uPA)/uPA retseptori (uPAR) funktsiooni lagunemise kaudu, moduleerides NF-kB, PKC-6, ERK1/2 ja AMPK [96]. Hiljuti Yao et al. teatas, et A375 inimese melanoomirakkudes inhibeerib luteoliin proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiooni, kutsudes esile annusest sõltuva apoptoosi. Samas rakumudelis täheldati ka Akt ja PI3K fosforüülimise inhibeerimist. Samad autorid on kogunud eksperimentaalseid tõendeid selle kohta, et luteoliin võimaldab metalloproteinaaside (TIMP)-1 ja TIMP-2 kudede inhibiitorite üleekspressiooni ning vähendab MMP-2 ja MMP{{23} ekspressiooni. }]. Täiendavad katsetulemused tõid esile, et luteoliin vähendas oluliselt A375 rakkude kasvaja kasvu hiire ksenotransplantaadi mudelis, kinnitades, et kasvajavastane toime tuleneb MMP-2 ja MMP-9 ekspressiooni allareguleerimisest PI3K/Akt kaudu. rada [97].

2.6. Flavonoidid ja vähirakkude diferentseerumine

Diferentseerimisteraapia eesmärk on esile kutsuda vähirakkude diferentseerumist; seega vähendades nende levikut [68]. Diferentseeriva ravi eeliseks võrreldes tavapärase keemiaraviga on see vähem toksiline ja seetõttu põhjustab see patsiendile vähem kõrvaltoimeid [98]. Kvertsetiin ja pelargonidiin indutseerivad 2. tüüpi transglutaminaasi hõlmava mehhanismi abil diferentseerumist kõrge metastaatilise B16-F10 melanoomi hiirerakkudes [99]. All-trans-retinoehappel (ATRA) on laialdane kliiniline kasutus diferentseerimisravis ägeda promüelotsüütilise leukeemiaga (APL) patsientidel. Pikaajaline ravi põhjustab aga ravimiresistentsust ja nõuab üha suuremat annust [100]. Ravimiresistentsuse nähtuste ilmnemine nõuab uute, suurema diferentseerumist esilekutsuva toimega ainete väljatöötamist. Flavonoididel on selles mõttes huvitavad omadused. Tegelikult on nad võimelised indutseerima APL-rakkude rakkude diferentseerumist. Siiski võib flavooni struktuur olla rakkude diferentseerumise esilekutsumisel otsustava tähtsusega. Tõepoolest, APL-rakkudes indutseerib kvertsetiin nende diferentseerumist monotsüütideks ning apigeniin ja luteoliin indutseerivad nende diferentseerumist granulotsüütideks. Vastupidi, galangiin, kaempferool ja naringeniin ei kutsunud esile APL-rakkudes mingit diferentseerumist [100].

Hiljuti Moradzadeh et al. [101] teatas, et epigallokatehhiingallaadil (EGCG), rohelise tee polüfenoolil, on APL HL-60 ja NB4 rakkude granulotsüütide diferentseerumisel sarnane toime ATRA-ga. Mõlemas rakuliinis vähendas EGCG histooni deatsetülaasi 1 ekspressiooni. Lisaks vähendas EGCG NB4 rakkudes ka asjakohase kliinilise markeri PML-RARo ekspressiooni. Rakkude diferentseerumist kutsus esile wogoniin K562 rakuliinis, mis on primaarne kroonilise müeloidse leukeemia (CML) rakumudel. Sama tulemust täheldati ka patsientidelt pärineva primaarse KML-i puhul, mis oli imatiniibi suhtes tundlik ja resistentne. Nendes rakkudes täheldati ka transkriptsioonifaktori GATA-1 ülesreguleerimist ning suurenenud seondumist GATA-1 ja transkriptsiooni koaktivaatori FOG-1 vahel [102]. Mitmed tähelepanekud annavad tõendeid, mis toetavad flavonoidide võimalikku kasutamist erinevat tüüpi vähiga patsientide ravis. Erinevatest tahketest kasvajatest, nagu pahaloomuline melanoom, rinnavähk, glioom ja hepatoom, eraldatud kasvajarakkudes on näidatud flavonoidravist tingitud diferentseerumist [103]. Täpsemalt, rinnavähi tüvirakkudes on täheldatud genisteiini [78, 93] ja lagritsast eraldatud flavonoidi (Glycyrrhiza sp.) isoliquiritigeniini poolt indutseeritud rakkude diferentseerumist [104].

APL NB4 rakkude ravimisel dihüdromütsetiiniga (DMY), mis on Ampelopsis sp.-st ekstraheeritud dihüdroflavonool, täheldati, et see sünergiseerub ATRA-ga, et soodustada rakkude diferentseerumist [105]. ATRA-indutseeritud p38 MAPK-de fosforüülimine aktiveerib STAT1 ja STAT1 mängib võtmerolli müeloidrakkude terminaalses diferentseerumises rakutsükli valkude ja spetsiifiliste müeloidsete transkriptsioonifaktorite reguleerimise kaudu. DMY-ga täiustatud diferentseerumine koos ATRA-ga sõltus p38MAPK / STAT1 signaaliraja suurenenud aktiveerimisest. Huvitaval kombel ei suutnud DMY üksi diferentseerumist aktiveerida ja vähendas p38 MAPK fosforüülimist, mille tagajärjel vähenes STAT1 aktiivsus [105]. See ootamatult erinev käitumine raja aktiveerimisel viitab sellele, et geneerilise flavonoidi ja konventsionaalse ravimi kombinatsioonist tulenevat bioloogilist toimet ei ole võimalik ennustada lihtsalt nende toimemehhanismi teadmiste põhjal, mida on uuritud üksikute ravimeetoditega. kuna see ei pruugi olla sama. Seetõttu võivad kõik flavonoidid olla võimalikud diferentseerumise soodustajad kombinatsioonis tavapäraste ravimitega.

2.7. Flavonoidid keemiaravi tundlikkuse parandamiseks

Mitme molekuliga kombineeritud ravi võib parandada praeguste vähivastaste ravimite üldist kliinilist efektiivsust [68, 106]. Mitme ravimiresistentsuse ja kasvaja kordumise tõttu on endiselt kiireloomuline uute strateegiate väljatöötamine keemiaravi tundlikkuse parandamiseks ja kahjulike kõrvaltoimete minimeerimiseks. Sellega seoses on flavonoide peetud paljutõotavateks kandidaatideks nende vähivastase toime tõttu (joonis 5). Yuan jt.[107] andis tõendeid arseniidi ja delfinidiini (viimane on üks antotsüaniiniühenditest) kombinatsiooni antiproliferatiivsest efektiivsusest inimese NB4 ja HL-60 APL rakkudele. Delfinidiin sensibiliseeris arseniidiresistentseid leukeemiarakke apoptoosi suhtes, moduleerides glutatiooni kogust ja vähendades NF-kB aktiivsust. Samuti näitasid nad, et kombineeritud ravi oli selektiivne, kuna see suurendas arseniidi tsütotoksilisust vähirakkude suhtes, kuid mitte inimese perifeerse vere mononukleaarsete rakkude suhtes [107].

Lisaks avaldas kombineeritud ravi flavonoididega soodsat mõju mitmesugustele tahketest kasvajatest stabiliseeritud rakutüüpidele. On näidatud, et kvertsetiin sensibiliseerib inimese glioblastoomi U87 ja U251 rakke suukaudse alküüliva kemoterapeutilise aine temosolomiidi suhtes in vitro, inhibeerides kuumašokivalgu 27 [108]. Flavonoidid on võimelised ajju sisenema [109]. Isoflavooni biochaniin A kombinatsiooni vähivastane potentsiaal

ja temosolomiidi glioblastoomi U87 ja T98G rakkude vastu seostati p-p53 suurenenud ekspressiooniga, rakkude elujõulisuse pärssimisega ja rakkude ellujäämisvalkude EGFR, p-Akt, p-ERK, membraanitüüpi-MMP1 ja c-myc ekspressiooniga. 110]. Kombineeritud ravi vähirakkudes kutsus esile rakutsükli seiskumise G1 faasis ja olulise muutuse energia metabolismis anaeroobsest aeroobseks [95]. Käärsoolevähi rakkudes võimendas casting TNF-iga seotud apoptoosi indutseeriva ligandi (TRAIL) poolt indutseeritud apoptoosi surmaretseptori 5 ülesreguleerimise ja ellujäämisvalkude (nt surviviini, Bdl-xL, Bcl-2, raku FLICE) allareguleerimise kaudu. sarnane inhibeeriv valk (cFLIP) ja X-seotud apoptoosivalgu inhibiitor (XIAP)[95]. Inimese kolorektaalse adenokartsinoomi LoVo rakkudes Palko-Labuzet al. näitas hiljuti, et flavonoid-baicaleiin võimendab statiinide antiproliferatiivset ja pro-apoptootilist toimet, muutes doksorubitsiiniravi tõhusaks muidu resistentses rakuliinis [111]. Lisaks pärsib rohelise tee EGCG katehhiin kasvaja kasvu ja suurendab ravimite terapeutilist efektiivsust erinevate vähivormide puhul, nagu 5-fluorouratsiili (5-FU) käärsoolevähi rakkudel, inhibeerides glükoosisisaldusega reguleeritud valku 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 rada [112].

On oletatud, et tees sisalduv EGCG polüfenool võib olla terapeutiline abiaine inimese metastaatilise rinnavähi vastu [113]. Kliiniline uuring näitas, et rinnavähiga patsientidel, kellele tehti kiiritusravi ja EGCG suukaudset manustamist, vähenes MMP-9/MMP-2 aktivatsioon, millega kaasnes VEGF-i ja hepatotsüütide kasvufaktori (HGF) seerumi madal tase[113]. MDA-MB-231 inimese rinnavähi rakuliinis suurendab luteoliin doksorubitsiini ja paklitakseeli toimet, pärssides Nrf{6}} vahendatud signaaliülekannet ja blokeerides STAT3 [95,114]. Sarnast aktiivsust täheldati flavonoidglabridiini puhul rinnavähi rakuliinides, MDA-MB-231/MDR1 resistentsetes (P-GP üleekspressiooniga) ja MCF-7/ADR rakkudes (P üleekspressiooniga). -GP ja MRP2). Glabridiini sensibiliseeriv toime võib olla tingitud selle võimest suurendada doksorubitsiini akumulatsiooni MDA-MB-231/MDR1 rakkudes, pärssides P-GP ekspressiooni ja inhibeerides konkureerivalt P-GP väljavoolupumpa, suurendades seeläbi doksorubitsiini apoptootilist aktiivsust. [115]. Kundur jt. on näidanud, et kvertsetiinil ja kurkumiinil koosmanustamisel on sünergistlik kasvajavastane toime kolmiknegatiivse rinnavähi (TNBC) rakkudele, sealhulgas MDA-MB-231 liinile, suurendades 1. tüüpi rinnavähi tundlikkuse valgu ekspressiooni [116].

Hiljuti teatasid Moon ja tema kolleegid, et ravi nobiletiiniga suurendas rakusisese adriamütsiini (ADR) kuhjumist inimese NSCLC A549/ADR rakuliinis, soodustades ravi efektiivsust mehhanismi kaudu, millega kaasneb neuroblastoomist pärineva MYC (MYCN) Akt ekspressiooni allareguleerimine. ), GSK-3, MRP1 ja -kateniin [117]. Veelgi enam, EGFR mutantresistentsetes NSCLC rakkudes inhibeeris apigeniin koos EGFR türosiinkinaasi inhibiitori gefitiniibiga olulisi onkogeenseid tegureid, nagu c-Myc, hüpoksiaga indutseeritav faktor 1 alfa (HIF-1a) ja EGFR ning ka EGFR. vähendas glükoosi kasutamist, pärssides selle transporteri ekspressiooni, mis viitab nende kahe molekuli kombinatsiooni võimalikule kasutamisele kliinilises praktikas [118]. Sisemise apoptoosi raja aktiveerimine G1 faasi peatamise ja fosfataasi ekspressiooniga suurendas paklitakseeli tsütotoksilisust eesnäärmevähi rakkudes, mida raviti tsitrusviljadest pärineva polüfenoolse flavonoidi naringeniiniga. Sellesse mehhanismi on kaasatud ka PI3K/Akt signaaliraja üks peamisi negatiivseid regulaatoreid, kromosoomist 10 (PTEN) kustutatud tensiini homoloog, samuti NF-kB, Snail, Twist ja c-Myc allareguleerimine. mRNA ekspressioon ja rakkude migratsiooni pärssimine [119]. Need tulemused kahe molekuli kombineeritud kasutamisel in vitro tõstavad esile nende terapeutilise potentsiaali eesnäärmevähi korral, kuigi ilmselgelt on vajalik ka kombineeritud toime aluseks oleva mehhanismi üksikasjalik hindamine in vivo.

3. Järeldused

Flavonoidid on näidanud eriti tõhusaid omadusi kasvaja kasvu tõkestamisel ja vähirakkude resistentseks muutmisel tavapäraste ravimeetodite suhtes. Praeguse kirjanduse teabe kogumisega on püütud rõhutada flavonoidide potentsiaali vähiravis, kas neid kasutatakse üksi või kombinatsioonis kemoterapeutiliste ainetega. Kuigi flavonoidide potentsiaalset efektiivsust kasvaja kasvu tõkestamisel on esile tõstetud, võtab toimemehhanismide otsimine veel kaua aega.

Autori kaastööd: CFand SB mõtlesid selle arvustuse kirjutamise ideele. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM ja SB aitasid kaasa kirjanduse otsimisele ja kirjutamisele. CF, SB, CM ja CT vaatasid paberi läbi. CTredigeeris paberit. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: See uurimus ei saanud välist rahastamist.

Tänuavaldused: MRand GPare doktorikraadi saajad. Evolutsioonibioloogia ja ökoloogia programm, Rooma Tor Vergata ülikooli bioloogiaosakond, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rooma, Itaalia). CT-d toetas Fondazione Umberto Veronesi, mida täname.

Huvide konfliktid: Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

1. Steck, SE; Murphy, EA Toitumisharjumused ja vähirisk. Nat. Rev. Vähk. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. Flavonoidide stereokeemia. In The Science of Flavonoids; Springer: New York, NY, USA, 2007; lk 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoidid: ülevaade. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Flavonoidid. Trends Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Deoksüantotsüanidiini värvaine: loodus, tervis, süntees ja toidurakendused. Compr. Rev. Food Sci. Toit Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Antotsüanidiinid ja antotsüaniinid: värvilised pigmendid toiduna, farmatseutilised koostisosad ja võimalik kasu tervisele. Toit Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavoonid: toiduallikad, biosaadavus, ainevahetus ja bioaktiivsus. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Toiduflavonoolid: keemia, toidusisaldus ja ainevahetus. Toitumine 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isoflflavonoidid ja lignaanid kaunviljades: inimeste toitumis- ja terviseaspektid. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Protsüanidiini sisaldus ja varieeruvus mõnes sagedamini tarbitavas toidus. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]