Väsimus põletikuliste soolehaiguste korral Reaserch

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSTRAKTNE

Väsimuson koormav, mitmemõõtmeline ja multifaktoriaalne sümptom, mis on seotud paljude krooniliste haigustega, mis esineb konkreetselt peaaegu 50 protsendil põletikulise soolehaigusega (IBD) patsientidest. Kuigi selle subjektiivse iseloomu tõttu on see tavaline, ei tunnusta arstid seda kurnavat sümptomit sageli ja ravivad seda vähem. IBD-ga patsientide väsimust võivad põhjustada mitmed etioloogiad, sealhulgas haiguse aktiivsus, aneemia, ravimid, psühhosomaatilised sümptomid ja soole-aju telje muutused. Theväsimuse juhtimineIBD korral võib see olla keeruline, kuna see on sageli mitmetahuline. Selles ülevaates võtame kokku olemasolevad vahendid väsimuse diagnoosimiseks ja mõõtmiseks, arutame etioloogiaid ja anname soovitusi nende raviks. Tuvastame teadmiste lüngad väsimuse töötlemiseks ja raviks ning pakume välja algoritmi, mis aitab arstidel hinnata ja juhtida väsimust selles ainulaadses populatsioonis. Siiski on vaja tulevasi uuringuid, et käsitleda mitut teadmiste puudujääki ja parandada väsimuse juhtimist IBD-s.

Märksõnad:Aneemia; Crohni tõbi; Haiguste aktiivsus; Väsimus; Põletikuline soolehaigus; Haavandiline jämesoolepõletik

SISSEJUHATUS

Väsimustähendab energiapuudust või füüsilise pingutusega ebaproportsionaalset kurnatust koos igapäevaste tegevuste piiramisega ja mida puhkamine ei leevenda [1]. Väsimus on seotud paljude krooniliste põletikuliste seisunditega, nagu põletikuline soolehaigus (IBD), reumatoidartriit ja hulgiskleroos, ning see avaldab negatiivset mõju elukvaliteedile (QoL). Kuigi väsimus on levinud, jääb IBD populatsioonis sageli alatunnustatud ja ravimata väsimus, mis kahjustab patsientide elukvaliteeti. Tervishoiuteenuse osutajad väljendasid selle kaebuse käsitlemisel pettumust, kuna selle tõhusaks lahendamiseks on puudulikud teadmised [2]. Väsimus esineb IBD-ga patsientidel kaks korda sagedamini kui tervetel kontrollidel [3]. Seda esineb kuni 50 protsendil IBD-ga patsientidest diagnoosimisel ja see on sagedasem Crohni tõve (CD) (48–62 protsenti) kui haavandilise koliidi (UC) korral (42–47 protsenti) [4]. Mitmed uuringud on näidanud, et väsimus on seotud haiguse tõsidusega [5, 6]. Üks ühekeskuseline ristlõikeuuring näitas, et väsimusel on pöördvõrdeline seos kliinilise ja endoskoopilise remissiooniga ning sügaval remissioonil on väsimuskaebuste määr väiksem kui ainult kliinilisel remissioonil [7]. Teises läbilõikeuuringus, milles osales 247 IBD-ga patsienti, oli energiapuudus kõige koormavam sümptom, rohkem kui seedetrakti vaevused, nagu kõhulahtisus [8].Väsimusesineb igas vanuses ja mõlemast soost IBD-ga patsientidel, kuigi mõned uuringud viitavad sellele, et naistel on suurem koormus [9]. Seda seostatakse ka hariduse puudumisega pärast algkooli, osalise tööajaga töögraafiku ja muude kaasnevate haigustega [10]. Lisaks IBD-le on riskifaktoriteks psühholoogiline stress, unehäired ja aneemia [5, 6]. Nagu oodatud, seostatakse väsimust kahjuliku mõjuga elukvaliteedile ja toimimisele, olenemata haiguse aktiivsusest [11–13]. Prospektiivses uuringus, milles osales 440 patsienti, täheldati tööviljakuse langust, st presenteeismi, 62,9 protsendil IBD-ga patsientidest ja 27,3 protsendil kontrollrühmadest (p=0,004). Samuti olid IBD-ga patsientidel suuremad kaudsed ravikulud kui kontrollrühma patsientidel (17 766 dollarit aastas versus 9179 dollarit aastas, p \ 0,03) [14]. Veel üks uuring kinnitas seda väsimuse seost presenteismi ja üldise aktiivsuse halvenemisega IBD, reumatoidartriidi ja hulgiskleroosiga patsientidel pärast sotsiaaldemograafiliste tegurite, kognitiivsete häirete ja puude kontrollimist [15]. See ülevaade võtab kokku praeguse kirjanduse IBD väsimuse kohta, keskendudes IBD väsimuse peamistele etioloogiatele, eriti põletikule, aneemiale, mikrotoitainete puudustele, ravimitele, soolestiku-aju teljele ja psühholoogilistele häiretele (tabel 1). Pakume välja süstemaatilise lähenemise hindamisele javäsimuse juhtimineIBD-ga patsientidel. See artikkel põhineb varem läbi viidud uuringutel ega sisalda ühegi autori poolt läbi viidud uuringuid inimeste või loomadega.

Tabel 1: väsimuse etioloogiad

VÄSIMUSE HINDAMINE

Millalväsimuson kahjulik sümptom, teatab patsient sellest tavaliselt arstile. See võib aga varakult tekkida ja jääda äratundmata. Kuigi andmed puuduvad, oleks hindamise oluline esimene samm rutiinne väsimuse tuvastamine, küsides patsiendilt, kas ta tunneb või on hiljuti tundnud väsimust. IBD-ga patsientidele on saadaval mitmed skaalad, mis on välja töötatud krooniliste haiguste väsimuse hindamiseks, nagu on kokku võetud joonisel fig.1. Mitmemõõtmeline väsimuse inventar (MFI), 20-üksuse küsimustik, mõõdab väsimust viies mõõtmes, nimelt üldises, füüsilises, motivatsiooni-, aktiivsus- ja vaimses [16]. Rahaloomeagentuur-20 on eriti olulinekasulik, kuna seda saab kasutada muutustele reageerimise hindamiseks pärast terapeutilisi sekkumisi. Kuigi seda skaalat kasutatakse sageli IBD väsimuse mõõtmiseks, ei ole seda IBD puhul valideeritud [2]. Sarnaselt on reumatoidartriidiga patsientide uurimiseks välja töötatud mitmemõõtmelise väsimuse hindamise skaalal 16 elementi väsimuse mõõtmiseks neljas mõõtmes, nimelt raskusaste, stressi, igapäevaelu häirimise määr ja väsimuse ajastus.17]. Kroonilise haiguse ravi-väsimuse funktsionaalne hindamine (FACIT-F) on kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise (FACIT) mõõtmissüsteemi 13-küsimuste alamskaala, mis keskendub üldisele väsimusele, kuid ei võta arvesse füüsilist , vaimne ja aktiivsus nagu ka rahaloomeagentuur. FACIT-F on aga valideeritud väsimuse mõõtmiseks krooniliste haiguste, sealhulgas IBD korral, hea sisemise konsistentsi, reprodutseeritavuse ja tundlikkusega.18]. Väsimuse küsimustikus (FQ) hindavad patsiendid end vahemikus {{0}} kuni 3; 0 ja 3 näitavad vastavalt tavapärasest paremat ja tavapärasest palju halvemat 11 füüsilist ja vaimset väsimust puudutavat punkti [19]. IBD-väsimuse (IBD-F) patsiendi enesehindamise skaala hindab väsimuse sagedust ja raskust ning patsiendi kogemust. Sellel kaalul on hea töökindlus [2] samuti korrelatsioon MFI ja MAF skaaladega [20]. Puudub üksmeel selle kohta, millist skaalat on IBD populatsiooni väsimuse mõõtmiseks kõige parem kasutada [21]. Nimetatud skaaladest on IBD-F ainus IBD-ga patsientidele spetsiifiline skaala. Uuringud on näidanud, et IBD-F korreleerub MFI ja MAF instrumentidega. IBD-ga patsiendid eelistavad kasutada IBD-F skaalat [2]. Ühtsete väsimusskaalade puudumine IBD uuringutes piirab meie võimet teha võrdlusi ja üldistusi. Lisaks on küsimusi väsimuse kohta mõõdetud valdkondades, mida hinnatakse QoL hindamisvahenditega, nagu IBD küsimustik (IBDQ).22] ja meditsiiniliste tulemuste uuring 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Need patsientide poolt teatatud tulemuste (PRO) instrumendid olid osa FDA juhistest tööstusele, mis käsitleb IBD kliinilistes uuringutes soovitatud tulemuste mõõtmist alates 2016. aastast.24]. Samamoodi on EuroQol-5D (EQ-5D) 5-üksuse tööriist QoL-i määramiseks ja on valideeritud kasutamiseks IBD [25]. Väsimust puudutavad küsimused moodustavad aga IBDQ 32-st küsimusest vaid ühe ja SF-is 36 küsimusest 4 -36 [23]. Kuna uuringud teatavad valdkondade (st elujõulisuse) skooride või tulemuste üldisest paranemisest, mitte konkreetsest väsimusest, on avaldatud andmete põhjal raske teha järeldusi väsimussümptomite lahendamise kohta. Neid tööriistu kasutatakse peamiselt kliinilistes uuringutes elukvaliteedi hindamiseks ja need ei ole tavapärases kliinilises praktikas tavalised.

Joonis 1Valideeritud küsimustikud IBD väsimuse hindamiseks

VÄSIMUS IBD-S: ETIOLOOGIAD JA JUHTIMINE

Põletikuvastane seisund

Väsimus esineb hästi teadaolevalt krooniliste põletikuliste haiguste puhul, nagu hulgiskleroos (MS) ja süsteemne erütematoosluupus (SLE). Samamoodi esineb see vähihaigetel [26, 27]. Väsimust vahendavad oletatavasti põletikulised tsütokiinid [28] ja aktiveeritud Th{3}immuunsüsteem [29], peamiselt aju-soolestiku telje kaudu. Aju-soolestiku telg on kahesuunaline rada kesk- ja enteraalse närvisüsteemi vahel, mida vahendab HPA telg. Põletikueelsed tsütokiinid, reageerides keskkonna- või kliinilisele stressile, aktiveerivad HPA telje hüpotalamusest kortikotropiini vabastava faktori (CRF) sekretsiooni kaudu. Seejärel stimuleerib CRF adrenokortikotroopset hormooni (ACTH) hüpofüüsist, mis seejärel stimuleerib stressihormooni kortisooli vabanemist neerupealistest [30]. Kortisoolil on süsteemne toime ja see võib mõjutada aju, põhjustades väsimust [30].

Mitmed uuringud on näidanud, et väsimus on seotud kliiniliselt aktiivse IBD-ga. Ühe keskusega läbilõikeuuringus avastati, et 48,7 protsenti 187-st IBD-ga patsiendist kannatas väsimuse all. Pärast vanuse ja soo järgi kohandamist oli väsimus pöördvõrdeline kliinilise ja endoskoopilise, kuid mitte histoloogilise remissiooniga [7]. Kagu-Norra põletikulise soolehaiguse (IBSEN) kohordis hõlmas 440 IBD-ga patsienti, kellel oli haigus vähemalt 20 aastat ja kes täitsid FQ-d. kliiniliselt aktiivse haigusega patsientidel olid väsimusskoorid kõrgemad kui mitteaktiivse haigusega patsientidel (UC 17,1 versus 12,4, p \ 0,001 ja CD 17,5 versus 13,3, p \ 0,001) [6]. Uuringus kliinilise remissiooniga IBD-ga patsientidega oli mälu T-rakkude ja neutrofiilide arv oluliselt suurem (vastavalt p=0,005 ja 0,033), monotsüütide arv aga väiksem (p=0 0,011) väsimusega patsientidel (n=55) võrreldes väsimuseta patsientidega (n=29), mõõdetuna CIS-väsimuse skaala järgi. Lisaks olid põletikuliste tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor alfa (TNFa), interferoon-c (IFNc), interleukiin-12 (IL-12) ja IL-10, tase oluliselt kõrgem. ja IL-6 madalam, mis viitab erinevustele immunoloogilises aktiivsuses kahe rühma vahel [29]. Lisaks näitasid Mani Toba IBD kohorti (n=312) kahe aasta pikkused pikisuunalised andmed, et väsimus oli tugevalt seotud põletikuga [5]. Uuringus, milles osales 67 IBD-ga last, oli madalaima insuliinitaolise kasvufaktori I (IGF-1) z skoori kvartiiliga patsientidel oluliselt suurem väsimus (p=0,02) ja ka kõrgem tase. IL-10, IL- 17A, IL-6 ja IFNc [31], mis mõjutavad väsimuse patogeneesis põletikulisi radu. Kuid need uuringud ei määranud endoskoopilist ega biokeemilist remissiooni, mistõttu oli IBD-ga seotud põletikulise koormuse täpne määramine raske. Ühes uuringus (n=288), milles hinnati väsimust aktiivse haiguse ja sügava remissiooni ajal, ei olnud sügava remissiooniga inimestel olulist erinevust immuunmarkerite, st kalprotektiini, C-reaktiivse valgu (CRP) ja IL-i osas. -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} ja IL-12, väsinud ja väsimuseta inimeste vahel [9]. Seega ei pruugi vaikse haiguse korral põletikul väsimuse patogeneesis olulist rolli olla. Kuid aktiivne IBD koos kõrgenenud tsütokiinidega, nagu TNFa ja IFNc, samuti kõrgenenud väljaheite kalprotektiini sisaldus, korreleerub väsimuse raskusastmega [5, 6, 9, 29, 32–34].

Põletik on seotud suurema kataboolse oleku ja puhkeoleku energiakulu suurenemisega, mis võib kaasa aidata väsimusele. Uuringus, milles osales 75 täiskasvanud CD-ga patsienti, oli aktiivse haigusega patsientidel suurem puhkeoleku energiakulu (REE) kui remissiooniga patsientidel (28,8 ± 5,4 vs 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0,001) [35 ]. Lisaks võivad põletikueelsed tsütokiinid põhjustada anoreksiat ja kalorite tarbimise vähenemist [36], HPA telje düsregulatsiooni [37] ning soodustada ärevust ja depressiooni sümptomeid soolestiku-aju telje kaudu tundlikel inimestel [38], mis võib tajuda väsimusena.

Kuigi enamik uuringuid märgib seost põletiku ja väsimuse vahel, esineb avaldatud uuringutes heterogeensust. Villoria jt uuringus ei leitud 202 kliinilise remissiooniga IBD-ga patsiendi hulgas korrelatsiooni CRP, IL-5, IL-8 ja IL-12 tasemete ning väsimuse vahel. hinded, kuigi väsimus oli levinud 54 protsendil kohordist. Selles uuringus aga endoskoopilist põletikku ja kalprotektiini ei esitatud. Keskmine CRP kõigis kolmes rühmas (puudub, kerge ja tugev väsimus) oli normaalne ja suure standardhälbega [39]. Teises prospektiivses uuringus, milles osales 544 IBD-ga patsienti, leiti, et väsimus oli seotud ärevuse, depressiooni ja unehäiretega, kuid mitte haiguse aktiivsusega. Selles uuringus määratleti aga CD-haiguse aktiivne haigus Harvey-Bradi shaw indeksi skoorina, mis oli suurem kui 4 punkti. See hindamissüsteem põhineb teguritel, sealhulgas kõhuvalu, kõhu mass ja tüsistused, nagu artralgia. See ei võta arvesse aktiivsete haiguste, nagu CRP, väljaheite kalprotektiin, endoskoopilised markerid, põletiku objektiivseid näitajaid [40].

Põletiku kontroll

IBD ravi ja põletiku kontroll on järjekindlalt seotud väsimuse paranemisega. Erinevate randomiseeritud uuringute post hoc analüüsides seostatakse CD ravi infliksimabi, adalimumabi, tsertolisumabi või ustekinumabiga võrreldes platseeboga väsimuse paranemisega, mõõdetuna IBDQ, SF-36, EQ-5D järgi. , ja FACIT [41–44] ning sarnaselt UC-ga patsientidel, kes said ravi infliksimabi, adalimumabi, golimumabi, vedolizumabi või tofatsitiniibiga [45–49]. Väsimuse paranemist on täheldatud ka UC-ga patsientidel, keda raviti mittebioloogiliste ravimeetoditega, nagu immunomodulaatorid ja 5-aminosalitsülaadid (ASA) [50]. Limaskesta paranemist seostatakse väsimuse paranemisega [51]. Seetõttu võivad selle eesmärgini tiitritud ravist kasu saada ka patsiendid, kellel on kliinilise remissiooni, kuid mitte endoskoopilise remissiooni ajal püsivad väsimussümptomid. Hiljuti on Cannabis sativa kasutamine IBD-ga patsientide seas muutunud levinumaks ka üleriigilise legaliseerimise või dekriminaliseerimise tõttu [52]. On teada vähemalt 70 kannabinoidi, mis on taime aktiivsed koostisosad ja toimivad endokannabinoidsüsteemile (ECS) [53]. ECS-il on roll kogu seedetraktis, reguleerides toidutarbimist, iiveldust ja oksendamist, mao sekretsiooni, motoorikat, soolepõletikku ja rakkude proliferatsiooni [54]. Kanep on parandanud IBD-ga seotud sümptomeid, nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja anoreksia [55, 56]. Ühes uuringus, milles hinnati kannabidiooli kasutamist UC sümptomaatilises ravis, leiti, et väsimus oli tavaline kõrvalnäht [57]. Üheski uuringus ei ole hinnatud kanepi või kanepi derivaatide mõju IBD-ga patsientide väsimusele.

Aneemia

Aneemiat esineb kuni 20 protsendil ambulatoorsetest patsientidest ja kuni 68 protsendil IBD-ga hospitaliseeritud patsientidest [34, 58] ning see on oluline väsimuse põhjus. Rauavaegusaneemia (IDA) on IBD kõige levinum aneemia ja selle põhjuseks võib olla krooniline seedetrakti verejooks ja vähenenud toitainete tarbimine [59]. Jätkuv põletik, limaskesta haavandid ja limaskestalt haprad pseudopolüübid võivad põhjustada IDA-d. Manitoba 280 patsiendist koosnevas kohordis ei seostatud rauapuudust ilma ilmse aneemiata väsimusega [60]. B12-vitamiini ja folaadi puudust võib seostada ka nõrkuse ja väsimusega [59]. Metotreksaadi (MTX) kasutamise või malabsorptsiooni taustal võib tekkida folaadi defitsiit ja sellest tulenev makrotsüütiline aneemia [61]. B12 defitsiit ja sellest tulenev makrotsüütiline aneemia võib tekkida ileiidi, niudesoole resektsiooni [62] või peensoole bakteriaalse ülekasvuga (SIBO) [63] patsientidel. Kroonilise põletiku aneemia võib tekkida neil, kellel on pidev põletik ning raua imendumine ja metabolism on häiritud. Hemolüüs võib esineda IBD harvaesineva tüsistusena, samuti seoses IBD-raviga, nagu sulfasalasiin ja 5-aminosalitsülaadid [64, 65]. Lisaks seostatakse aneemiat luuüdi supressiooni komponendina asatiopriini (AZA) ja 6-merkaptopuriini (6-MP) kasutamisega, eriti neil, kellel on tiopuriini S-metüültransferaasi (TPMT) puudulikkus või keskmine tase [66].

Aneemia juhtimine

Aktiivse haigusega patsientidel soovitatakse rutiinset täielikku vererakkude arvu (CBC), ferritiini ja CRP mõõtmist iga 3 kuu järel ja remissiooniga patsientidel iga 6–12 kuu järel. Euroopa Crohni ja Koliidi Organisatsiooni andmetel soovitatakse folaadi ja B12-vitamiini mõõtmist igal aastal või makrotsütoosi taustal [67]. Soovitatav on ka TPMT aktiivsuse hindamine enne immunomoduleerivat ravi ja rutiinne rakkude arvu mõõtmine selle ajal [68]. Aneemia põhianalüüs hõlmab punaste vereliblede indekseid, retikulotsüütide arvu, seerumi ferritiini, transferriini küllastumist ja CRP mõõtmist [67]. Kui aneemia etioloogiaga seoses on segadust, tehakse edasine uuring tavaliselt konsulteerides hematoloogiga. IBD tulemuste parandamiseks on soovitatav rauapuuduse varajane ja agressiivne ravi parenteraalse või suukaudse rauaga. Esimest soovitatakse aktiivse IBD-ga patsientidele, et maksimeerida süsteemset biosaadavust ja vältida suukaudse raua kasutamisel seedetrakti toksilisuse ohtu [69]. Uuringus, milles osales 543 patsienti, avastati, et saadaolevatest erinevatest parenteraalsetest rauapreparaatidest on raud(III)karboksümaltoos kõige tõhusam ja ohutum, ravivastuse määr on 79 protsenti ja kõrvalnähtude määr 12.0 protsenti. ja üks tõsine kõrvaltoime (kopsuemboolia) [70]. Inaktiivse haigusega motiveeritud patsientidel eelistatakse suukaudset rauda. Ravi sihtmärgiks võib olla kasulik rauavaeguse pikaajaliseks raviks, mis tähendab, et rauaravi tuleks jätkata eesmärgiga normaliseerida ettemääratud markereid, nagu ferritiin ja raua küllastus [71]. B12-vitamiini ja folaate tuleks täiendada, kui avastatakse allpool olevaid varusid. Soovitatav annus on folaadi lisamine 1 mg päevas. Folaati soovitatakse kasutada ka patsientidel, kes võtavad metotreksaati või sulfasalasiini ja prenataalsete vitamiinide tavalist komponenti, kuigi annus on väiksem 400 lg/päevas [72, 73]. Soovitatav B12 annus puudulikkuse korral on suukaudselt üle 1000 lg päevas [72]. Siiski on vitamiini B12 lisamise optimaalne meetod parenteraalne süstimine neile, kellel on resekteeritud üle 60 cm niudesoolt või kellel on CD-ga seotud niudepõletik, mille tulemuseks on niudesoole B12 imendumise häire; Profülaktikaks on soovitatav võtta B12 1000 lg IM kord kuus [74].

Muud mikroelementide puudused

Makro- ja mikrotoitainete vaegus võib IBD-ga patsientidel tekkida mitme teguri, sealhulgas imendumishäire, kõhulahtisuse, enda kehtestatud toitumispiirangute või kataboolse seisundi tõttu, ning see võib põhjustada väsimust [75]. Piiravate dieedidega kaasneb toiteväärtuse puudujääkide oht [76], nt gluteenivabas toidus võib kaltsiumi-, raua-, niatsiini- ja tiamiinipuudus olla, kui neid ei rikastata [77]. IBD-ga patsiendid tarbivad ebapiisavalt kaltsiumi, folaate ja rauda sisaldavaid toite [78]. B6-vitamiini, B12-vitamiini, folaadi, ferritiini ja tsingi puudusi on seostatud haiguse suurenenud aktiivsusega, samas kui D-vitamiini puudust on leitud nii haigusaktiivsetel kui ka kliinilise remissiooniga patsientidel [32, 78]. Siiski on näidatud, et väsimusega patsientidel ei ole D-vitamiini vaegusel olulist seost IBD-ga [79]. Puuduliku toitaine testimine ja asendamine ning toitainerikka dieedi tagamine, tavaliselt koostöös kogenud dietoloogiga, võivad sümptomeid parandada, kuigi andmed on piiratud [32].

Samaaegsed ravimid

Harvem võib väsimus olla otsene ravimitega seotud kõrvaltoime, nt AZA, 6-MP või MTX tõttu, mitte luuüdi supressiooni sekundaarse mehhanismina [32]. Viiest patsiendist koosnev juhtum. IBD-ga seostati 6-MP katkestamist väsimuse paranemisega [80]. Lisaks sisaldavad vedolizumab ja infliksimab potentsiaalse kõrvaltoimena väsimust, mis esineb vastavalt 6 protsendil ja 9 protsendil patsientidest. Kuigi steroidid kontrollivad kiiresti põletikku ja neid seostatakse energia suurenemise ja isegi unetusega, võib pikaajaline kasutamine põhjustada müopaatiat ja väsimust. Seevastu neerupealiste puudulikkus, mis väljendub tugevas väsimuses, võib tekkida steroidide kiire vähenemise korral [81] ja see nõuab kinnitust varahommikuse kortisooli ja ACTH mõõtmisega. Minderhoud et al. ei leidnud 80 hästi kirjeldatud IBD-ga patsiendi rühmas väsimuse seost kliiniliselt tuvastatava neerupealiste puudulikkusega [82]. Selle populatsiooni väsimuse ja neerupealiste puudulikkuse vahelise seose väljaselgitamiseks on vaja suurema võimsusega uuringuid, mis viitab sellele, et see uurimistee peaks piirduma nendega, kellel on suur annus ja pikaajaline kokkupuude steroididega. Teisi ravimeid, nagu antidepressandid ja narkootikumid, mida IBD-ga patsientidele määratakse sagedamini kui tavapopulatsioonile, võib seostada letargia ja unisusega [83]. Tegelikult seostati narkootiliste ainete kasutamist IBD-ga patsientidel oluliselt suurema väsimuskoormusega [84]. Kanepi tarbimine, eriti noorte IBD-ga patsientide puhul, on seotud depressiivsete sümptomitega [85] ja ka motivatsioonisündroomiga, mida võib tõlgendada kui väsimust.

Ravimite leppimine

Muutunud soolestiku mikrobioom ja selle mõju soolestiku-aju teljele

IBD-d seostatakse düsbioosi ja soolestiku mikrobioomi mitmekesisuse vähenemisega võrreldes tervete kontrollidega. IBD-ga patsientidel on paljude muude a/b mitmekesisuse muutuste hulgas vähenenud funktsionaalne bakteroidide ja Faecalibacterium prausnitzii koostis ning suurenenud enteroagregatiivse Escherichia coli (EAEC) arvukus. Põletiku tõttu suurenenud soole läbilaskvus võimaldab sellistel sisudel nagu bakterid ja bakteriaalsed metaboliidid läbida epiteeli barjääride süsteemsesse vereringesse [86]. Need võivad stimuleerida peremeesorganismi immuunsüsteemi, mille tulemuseks on süsteemne põletik. Põletikulised tsütokiinid suurendavad vere-aju telje läbilaskvust, mis võib mängida rolli väsimussümptomite tajumises. Tõendid selle hüpoteesi toetuseks pärinevad kroonilise väsimussündroomi (CFS) patsientidega läbiviidud uuringutest. CFS-iga patsientidel on väljaheite bakterite mitmekesisus vähenenud, sarnaselt IBD-ga patsientidele [87]. Hiljuti on Borren et al. korreleeris Faecalibacterium spp. vähenenud arvukuse. IBD-ga patsientidele, kellel on suur väsimus ja oletati, et see mõjutab signaalide kahesuunalist voogu soolestiku ja kesknärvisüsteemi vahel, mille tulemuseks on väsimus [87]. Huvitaval kombel näitas hiljutine süstemaatiline ülevaade, et bioloogilistele ainetele, sealhulgas infliksimabile, adalimumabile, vedolizumabile ja ustekinumabile reageerinud patsientide mikrobioomis toimusid järjekindlad muutused. Escherichia ja Enterococcus spp. arvukus vähenes. ja lühikese ahelaga rasvhappeid tootvate liikide arvukuse suurenemine [88]. Meie praegused mikroobse manipuleerimise strateegiad hõlmavad antimikroobseid aineid, fekaalset bakterioteraapiat ja probiootikume. Antimikroobikumide ohutuse, spetsiifilisuse ja vastupidavuse kohta on küsimusi [89]. Probiootikumide randomiseeritud kontrolluuringute süstemaatiline ülevaade leidis toetust ainult ühele ravimvormile (VSL#3), mis on kitsas näidustus UC retsidiivi vältimisel. Kuid seda algselt uuritud koostist selle kaubanime all enam ei eksisteeri, vaid see on ümber kaubamärgiks Visibiome [90]. Praegu on haiguse aktiivsuse ja väsimusega seotud mikroobsed muutused, kuid praegu ei ole kitsalt sihitud strateegiat mikrobioomi manipuleerimiseks väsimuse juhtimiseks.

Unehäired ja väsimus

Unehäireid on seostatud krooniliste põletikuliste haiguste süvenevate sümptomite, sealhulgas valu ja väsimuse, põhjusena. Kehv uni on muutunud suureks uurimisvaldkonnaks, kuna arvatakse, et see on keskkonnategur, mis on tihedalt seotud IBD sümptomite süvenemisega, täpsemalt väsimusega [91, 92]. On näidatud, et märkimisväärne väsimus on tugevas korrelatsioonis halva unekvaliteedi ja päevase unisusega [93]. Rahvastikupõhiste unekvaliteedi uuringute kohaselt teatab 32 protsenti täiskasvanutest kehvast unest. Unepuudus on IBD-ga patsientide seas veelgi levinum probleem paljude autorite, sealhulgas Graff jt. mis viitab sellele, et nii aktiivse kui ka mitteaktiivse IBD-ga inimeste probleemse une määr on suurem kui 50 protsenti [5, 32, 84, 93–96].

IBD-ga patsiendid teatavad ebapiisavast unest

Uuringud kinnitavad uneprobleemide olemasolu IBD-ga patsientidel. Enamik neist uuringutest kasutas subjektiivse unekvaliteedi hindamiseks valideeritud küsimustikke, sealhulgas Pittsburghi unekvaliteedi indeksi (PQSI), patsientide poolt teatatud tulemuste mõõtmise teabesüsteemi (PROMIS), modifitseeritud väsimuse mõju skaalat (MFIS) või Epworthi unisuse skaalat. ESS). Nende uuringute andmed olid järjekindlad ja IBD-ga patsiendid, olenemata sellest, kas haigus oli vaikne või aktiivne, teatasid kehvemast unest kui tervetel kontrollidel [5, 91, 97–104]. Subjektiivsed unehinnangud näitavad, et IBD ja une vahel on tugev seos. IBD-ga patsiendid teatavad halvemast unest kui tervetel kontrollidel ja aktiivse IBD-ga patsiendid teatasid kehvemast unest kui remissiooniga patsiendid. Lisaks on IBD-ga patsientide elukvaliteedi näitajad halvemad. Juhtumikontrolli uuringus leidsid Ranjbaran et al. leidsid, et IBD-ga isikud tuvastasid une pikenemise, suurenenud killustatuse, uinumisvahendite kasutamise ja energia vähenemise kui tegurid, mis on seotud kehvema üldise unega [91]. Teine prospektiivne kohortuuring kinnitas uneravimite suuremat kasutamist IBD-ga patsientidel [100]. Nendes uuringutes uuritavate poolt tuvastatud taastavat und piiravad tegurid hõlmavad valu pidevast aktiivsest haigusest ja öiseid sümptomeid. Teised IBD-ga patsientide halva unega seotud tegurid hõlmavad steroidide, narkootikumide, TNF-vastase ravi, suitsetamise, naissugu ja depressiooni kasutamist [102, 105, 106]. IBD-ga patsiendid on haavatavad suureneva ülekaalulisuse epideemia suhtes ja neil on ka oht obstruktiivse uneapnoe (OSA) tekkeks [107]. Huvitav on Keeferi jt polüsomnograafia uuring. leidis, et 13 protsendil IBD-ga patsientidest oli OSA [108]. OSA levimus on hinnanguliselt ligikaudu 20 protsenti kogu elanikkonnast [109].

Polüsomnograafia uuringud

Praegu on objektiivsete parameetrite kaudu piiratud andmed IBD-ga patsientide une kohta. Kirjanduses on kaks polüsomnograafiat ja kaks randme aktigraafiat kasutavat uuringut. Aktigraafia hõlmab andmete kogumist andurilt, mida kantakse une ajal mittedomineerival randmel. Arvutipõhised algoritmid aitavad analüüsida une omadusi [110]. Kuigi polüsomnograafia jääb uneuuringute kuldstandardiks, on randme aktigraafial mõned eelised, kuna seda saab teha patsiendi koduses keskkonnas, see on kulutõhus, mitteinvasiivne ja vähem koormav, seega saab andmeid koguda pikema aja jooksul [110 ]. Keefer ja tema kolleegid viisid esimestena läbi väikese prospektiivse uuringu, milles kasutati nii subjektiivseid (PSQI) kui ka objektiivseid (PSG) unehäirete mõõtmisi tervetel täiskasvanutel, IBS-ga patsientidel ja IBD-ga patsientidel [108]. Võrreldes PSQI-d PSG-ga, olid enda poolt teatatud unetunnid olulises korrelatsioonis PSG kogu uneajaga. IBD-ga isikutel oli PQSI-uuringu ja polüsomnograafia põhjal halvem unekvaliteet võrreldes tervete kontrollidega. Huvitaval kombel ei paistnud IBD-ga patsiendid objektiivsete või subjektiivsete uneparameetrite osas erinevat tulemust kui IBS-iga patsientidel. Huvitav on see, et kõigil neil patsientidel oli vaikne haigus, mis viitab sellele, et kehvema une kogemuse põhjuseks võib olla mõni muu tegur.

Bar-Gil Shitrit et al. Samuti leiti polüsomnograafia uuringus sarnaseid erinevusi inaktiivse haigusega IBD-ga patsientide ja tervete kontrollide vahel [111]. Nad tegid üleöö polüsomnograafiat 36 inaktiivse IBD-ga patsiendil ja 27 tervel kontrollil. Tulemused näitasid IBD-ga isikutel madalamat kiire silma liikumise (REM) une protsenti võrreldes tervete kontrollidega ja rohkem hapniku desaturatsiooni juhtumeid, mis ei olnud seotud OSA-ga. Hiljuti viidi läbi väike uuring, milles kasutati kaubanduslikult saadavat unemonitori Fitbit Charge HR [106]. IBD-ga patsientide randme aktigraafia uuringute ja IBD-ga patsientide polüsomnograafia uuringute andmetel on pikem une latentsusaeg ja madalam une efektiivsus [97]. Lisaks oli IBD-ga patsientidel rohkem öiseid ärkamisi [95]. Fitbiti laengu HR-i kasutavas uuringus leidsid Sofia jt. leidis, et une killustatus oli seotud kliiniliselt aktiivse haiguse suurema tõenäosusega [104].

Teadus IBD ja unehäirete taga

Uni ning une ja IBD vahelised keerulised seosed pakuvad suurt uurimistöö valdkonda, sest praegu peetakse neid oluliseks keskkonnateguriks, mis võib aidata kaasa haiguste ägenemisele. Unepuuduse ja immuunsüsteemi aktiveerumise ning immuunvastuse tekitamise vahelise seose kohta on häid tõendeid [112]. Eksperimentaalsete unepuuduse uuringute metaanalüüsis seostati unehäireid CRP ja IL-6 suurenemisega [113]. Suurimad uuringud, mis näitavad seost muutunud unemustrite ja põletikuliste häirete vahel, on vahetustega töötajatel. Ühes uuringus oli meeselektrikutel (OR 1,7) ja meessoost toidu- ja joogitööstuse töötajatel (OR 1,6) statistiliselt oluline suurenenud kalduvus UC ja CD tekkeks, mis arvati olevat seotud ebaregulaarsete tundide ja katkenud unerežiimidega [114]. Halva unega IBD-ga patsientidel on haiguse retsidiivide esinemissagedus suurenenud ning madalamad unekvaliteedi skoorid ennustavad subkliinilist histoloogilist põletikku ja haiguse retsidiivi 6 kuu pärast [101]. Teises uuringus oli remissiooniga CD-ga patsientidel haiguse kordumise risk 6 kuu pärast kaks korda suurem; seda aga UC-ga patsientidel ei täheldatud [102]. Anan Radhakrishnan jt. Samuti leiti UC suuremat esinemissagedust inimestel, kes magavad vähem kui 6 tundi või magavad rohkem kui 9 tundi [105]. Teaduslikud alusandmed toetavad täheldatud seost unepuuduse ja suurenenud põletikuliste seisundite vahel. Koliidi ja unepuudusega näriliste eksperimentaalsetes mudelites halvendas unepuudus loomadel dekstraansulfaadist (DSS) põhjustatud koliidi taset [92]. Lisaks on loom- ja inimmudelites täheldatud põletikueelsete markerite (IL-6, TNFa ja CRP) une tõusu vastusena unepuudusele [113, 115–118]. Huvitaval kombel põhjustas IL-6 ja TNFa manustamine loomadele REM-i supressiooni [119]. Inimestel suurendas endotoksiinide manustamine TNFa, IL-6 taset ning mitte-REM-une ja ärkvelolekut [120].

See on meie toode väsimuse vastu! Lisateabe saamiseks klõpsake pildil!

Unehäirete ravi

Halb unekvaliteet ja sellest tulenev väsimus IBD populatsioonis avaldavad mõju praktikutele. Unepuudus on muudetav riskitegur ja seetõttu peame oma IBD-ga patsientide hooldamiseks rutiinsemalt kaasama uneanalüüsi. Siin kirjeldame andmetega toetatud strateegiat selle probleemi lahendamiseks meie patsientidel. Remissiooni esilekutsumisega saavad gastroenteroloogid une kvaliteeti oluliselt parandada. Arvestades põletiku mõju unele, on intuitiivne, et haiguse aktiivsuse vähendamisega on võimalik saavutada une oluline paranemine. Patsientidel, keda raviti vedolizumabi ja TNF-i vastaste ravimitega, paranesid uneuuringu skoorid märkimisväärselt, vähenes öine kõhulahtisus ja vähenes kõhuvalu [121]. Samuti on arstide jaoks oluline tuvastada unehäirete iatrogeensed riskifaktorid ja muuta raviskeeme. Tõhusad sekkumised hõlmavad steroidide ja narkootiliste ainete kasutamise lõpetamist. Lisaks, võttes arvesse seost unekvaliteedi ja psühhiaatriliste kaasuvate haiguste vahel, on vaja neid haigusseisundeid skriinida ja suunata ravile [91].

Kui une kvaliteet on murettekitav, on une kognitiivne käitumuslik teraapia osutunud tõhusaks esmavaliku sekkumisena ja sellel võib olla oluline roll IBD-ga patsientide ravis [98]. Samuti on oluline koolitus sobiva unehügieeni kohta [122]. Viimasel ajal on kanep tekitanud palju huvi IBD sümptomite kontrollimise võimalusena. Lisaks kasutavad paljud IBD-ga patsiendid kanepit täiendava ravina sümptomite kontrolli all hoidmiseks [52]. IBD-ga patsiendid väidavad, et kanepitarbimisega paranes uni, kuigi see järeldus põhineb mõnel väikesel uuringul. IBD-ga noorte täiskasvanutega läbiviidud uuringus olid kanepitarbijate haigusaktiivsuse skoorid sarnased mittekasutajatega; IBD-ga patsiendid teatasid siiski positiivsest mõjust une kvaliteedile [123]. Teises platseebokontrollitud uuringus teatasid IBD kanepikasutajad une märgatavalt paranemisest [56]. Melatoniin, loomulik hormoon, mida käbinääre vabaneb vastusena pimedale, näitab mõningast lubadust. Loommudelid näitavad põletikumarkerite mõningast vähenemist [124]. Rottidel, kellel oli esile kutsutud koliit, raviti seejärel melatoniiniga, ilmnes koliidi paranemine [125, 126]. Arvestades piiratud inimuuringute andmeid, ei soovita me seda siiski oma patsientidele regulaarselt.

KOKKUVÕTE

Kokkuvõtteks võib öelda, et väsimus on IBD-ga patsientide tavaline ja vähetuntud sümptom, mis mõjutab negatiivselt elukvaliteeti ja võib olla kliiniliselt keeruline kaebus, mida tuleb täielikult lahendada. Oleme kokku võtnud andmed, et näidata selget seost väsimuse ja haiguse aktiivsuse vahel ning et esimene samm selle kaebuse lahendamisel on meditsiinilise ravi kasutamine sügava remissiooni saavutamiseks. Lisaks on selge, et isegi hästi kontrollitud haigusaktiivsusega elanikkonnas on väsimus sagedaseks kaebuseks. Oleme pakkunud kliinilisel kogemusel (joonis 2) põhinevat algoritmilist lähenemisviisi ühest kolmanda taseme suunamiskeskusest väsimuse süstemaatiliseks uurimiseks ja IBD-ga patsientide raviks. Väsimuse mõõtmiseks on palju erinevaid hindamisvahendeid, kuid enamik skaalasid töötati välja patsientidel, kellel pole IBD-d. Väsimuse määratlus varieerub mõnes neist skaaladest, mõned viitavad sellele kui "madalale elujõulisusele", "madala energiatarbimisele" ja seetõttu on ebaselge, kas need uuringud mõõdavad sama lõpp-punkti. Vaatamata sügava remissiooniga patsientide põhjalikule hinnangule selgituse puudumisel usume, et väsimust võib pidada IBD sooleväliseks ilminguks. Praegu võib patsientide teatatud tulemuste (PRO-de) aruandlusmetoodika varjata väsimuse püsimist, hoolimata skooride üldisest paranemisest konkreetsete ravimeetoditega. Loetletud sekkumiste mõju uurimiseks on vaja sügava remissiooniga IBD-ga ja väsimuskaebustega patsiente, et pakkuda IBD-ga patsientide väsimuse juhtimiseks ranget strateegiat.

VIITED

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Väsimus on IBD patsientidel pöördvõrdeline endoskoopilise, kuid mitte histoloogilise remissiooniga. ACG iga-aastane teaduskoosolek ja kraadiõppe kursus. PO511. 2019 27. oktoober.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Põletikulise soolehaigusega inimeste enesest teatatud sümptomite koormus. J Crohni koliit. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Psühholoogiline distress, rauapuudus, aktiivne haigus ja naissoost sugu on haavandilise koliidiga patsientide väsimuse sõltumatud riskitegurid. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Põletikulise soolehaiguse väsimusskaala – IBD-F – populatsioonipõhised normandmed. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Kroonilist väsimust seostatakse põletikulise soolehaiguse halvenenud tervisega seotud elukvaliteediga. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC jt. Väsimus ja tervisega seotud elukvaliteet põletikulise soolehaiguse korral: tulemused populatsioonipõhisest uuringust Hollandis: IBD-South Limburgi kohort. Soolepõletik. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA jt. Väsimus on äsja diagnoositud põletikulise soolehaigusega patsientidel väga seotud halva tervisega seotud elukvaliteedi, puude ja depressiooniga, sõltumata haiguse aktiivsusest. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK jt. Põletikuliste soolehaiguste esinemine: varjatud probleem, millel on märkimisväärne majanduslik mõju. Soolepõletik. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K jt. Väsimuse, valu, depressiooni ja ärevuse seos töö- ja aktiivsushäiretega immuunvahendatud põletikuliste haiguste korral. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Väsimuse hindamise instrumendi mitmemõõtmeline väsimusinventuur (MFI) psühhomeetrilised omadused. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Väsimuse korrelatsioonid reumatoidartriidiga vanematel täiskasvanutel. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Kroonilise haiguse raviväsimuse (FACIT-F) funktsionaalse hindamise valideerimine põletikulise soolehaigusega patsientidel. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T jt. Väsimusskaala kujunemine. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P jt. Põletikulise soolehaiguse väsimuse hindamine: kolme väsimusskaala võrdlus. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Süstemaatiline ülevaade: väsimus põletikulise soolehaiguse korral. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J jt. Elukvaliteet: kehtiv ja usaldusväärne terapeutilise efektiivsuse mõõt põletikulise soolehaiguse ravis. Kanada Crohni retsidiivide ennetamise uuringurühm. Gastroenteroloogia. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Areng. SF-36v2 terviseuuringu kasutusjuhend. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.USA tervishoiu- ja inimteenuste osakonna toidu- ja ravimiameti ravimite hindamise ja uurimise keskus (CDER). Haavandiline koliit: kliinilise uuringu tulemusnäitajate juhend tööstusele.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Kasutatud 12. august 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M jt. EuroQoli küsimustiku valideerimine põletikulise soolehaigusega patsientidel. Eur J Gastroenterool Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S jt. Kroonilise väsimussündroomi neuroendokriinsed aspektid. Neuroimmunomodulatsioon. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Väsimus ja põletikueelne tsütokiini aktiivsus rinnavähi ellujäänutel. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Tsütokiinid ja kroonilise väsimuse sündroom. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR jt. Põletikulise soolehaigusega patsientide väsimus on seotud immuunparameetrite selgete erinevustega. Clin Exp Gastroenterool. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Soole-aju telg: enteraalse mikrobiota, kesk- ja enteraalse närvisüsteemi vahelised interaktsioonid. Ann Gastroenterool. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopuriinid, varem tundmatu põletikulise soolehaigusega patsientide väsimuse põhjus. J Crohni koliit. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T jt. Kliiniline kulg pärast glükokortikoidravi põletikulise soolehaigusega patsientidel on seotud hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje pärssimisega: retrospektiivne vaatlusuuring. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Väsimuse kõrge esinemissagedus rahutu põletikulise soolehaiguse korral ei ole seotud neerupealiste koore puudulikkusega. Olen J Gastroenterool. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Põletikulise soolehaiguse valu juhtimine. Gastroenterool Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A jt. Unekvaliteet ja samaaegne psühhopatoloogia mõjutavad oluliselt põletikulise soolehaigusega patsientide väsimuskoormust. J Clin Gastroenterool. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Kanepitarbimise sageduse ja häirete vanusest sõltuv mõju psühhoosi, depressiooni ja ärevuse sümptomitele noorukitel ja täiskasvanutel. Sõltuvus. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Soolestiku mikrobiota mõju vaimsele tervisele: soolestiku-aju telg. Clini praktika. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Väsimus IBD-s: epidemioloogia, patofüsioloogia ja juhtimine. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L jt. Fekaalsete ja käärsoole mikrobioomide omadused on seotud vastustega põletikuliste soolehaiguste bioloogilistele ravimeetoditele: süstemaatiline ülevaade. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Mikroobne manipuleerimine kui Crohni tõve esmane ravi. Maailma J Gastroenterool. 2013;19(10):1513–6.

90. P&T kogukond. ExeGi võidab kohtuotsuse VSL#3 * vastu, püsiv ettekirjutus blokeerib arstidele ja tarbijatele suunatud valereklaami. 2019 juuni.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Unehäirete olulisus krooniliste põletikuliste seisundite suhtes. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Unepuudus halvendab põletikku ja viivitab taastumist koliidi hiiremudelis. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR jt. Rahvastikupõhine uuring väsimuse ja unehäirete kohta põletikulise soolehaiguse korral. Soolepõletik. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Seosed kronotüübi, unehäirete ja hooajalisuse vahel väsimuse ja põletikulise soolehaiguse sümptomitega. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Crohni tõve korral kiirendusmõõturiga mõõdetud uni ja füüsiline aktiivsus. Aliment Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Unehäired ja põletikuline soolehaigus: potentsiaalne vallandaja haiguse ägenemiseks? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Endogeensed melatoniiniprofiilid asümptomaatilise põletikulise soolehaiguse korral. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Väsimus ja une kvaliteet immuunvahendatud põletikulise haigusega patsientidel. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Ärritatud soole sündroomi ja põletikuliste soolehaiguste ekstraintestinaalsed sümptomid: olemus, raskusaste ja seos seedetrakti sümptomitega. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S jt. Une kvaliteedi halvenemine Crohni tõve korral sõltub haiguse aktiivsusest. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Unekvaliteedi ja haiguse aktiivsuse vahelise seose hindamine põletikulise soolehaigusega patsientidel. Soolepõletik. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Unehäired ja aktiivse haiguse risk Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY jt. Kõrge C-re aktiivne valk on põletikulise soolehaigusega patsientidel seotud halva unekvaliteediga, sõltumata öistest sümptomitest. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.