Ekstraosseline lupjumine neeruhaiguste korral

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKTNE

Kroonilise ja lõppstaadiumis neeruhaiguse tagajärg on suurem risk kaltsiumi ladestumiseks muudes kohtades peale luude. Selle ülevaate autorid kirjeldavad praegust arusaama selle häirete rühma patogeneesist, esitusviisist, diagnoosimisest ja ravist.

VÕTMEPUNKTID

Ekstraosseline lupjumine on lai mõiste, mis hõlmab veresoonte lupjumist, pehmete kudede lupjumist ja kaltsifülaksiat, mida kõiki täheldatakse lõppstaadiumis patsientidel.neeruhaigus.

Ekstraosse lupjumise patogenees on aktiivne protsess, mis hõlmab ebanormaalsete elektrolüütide tasemete, rakkude diferentseerumise ja paljude biokeemiliste radade düsregulatsiooni keerulist koosmõju.

Vaskulaarne lupjumine diagnoositakse valdavalt juhuslikult, pehmete kudede lupjumine ja kaltsifülaksia aga radiograafilise ja kliinilise pildi põhjal, mis mõnikord nõuavad biopsiat.

Juhtimine põhineb madala kvaliteediga tõenditel ja hõlmab neutraalse kaltsiumi tasakaalu säilitamist, hüperfosfateemia korrigeerimist ja kaasuvate haiguste kontrolli all hoidmist. Kirurgilised ja muud mittemeditsiinilised ravimeetodid võivad kaltsifülaksia ja pehmete kudede ilmingute ohjamisel mõnevõrra aidata.

NROONILINE NEERUHAIGUS, MÄÄRATUD kui hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) alla 60 ml/min/1,73 m² või struktuurne neerukahjustus, mis kestab üle 3 kuu, kasvab kogu maailmas. Hinnanguliselt mõjutab see 2–17 protsenti kõigist täiskasvanutest ja Ameerika Ühendriigid on selle levimusvahemiku tipus.

Kroonilise neeruhaiguse progresseerudes põhjustab see luu mineraalse haiguse, süsteemse häire, mis hõlmab järgmist:

●Seerumi kaltsiumi, fosfaadi, paratüreoidhormooni (PTH) ja D-vitamiini taseme kõrvalekalded

● Luu ainevahetuse häired (neeru osteodüstroofia)

● Kaltsiumi ladestumine nii veresoontes kui ka pehmetes kudedes.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on suur risk tüsistuste tekkeks luu metabolismi häiretest, mis on tugevalt seotud neerude suurenenud esinemissagedusega.südame-veresoonkonnaja igasugune suremus.

■ NIMED JA ESITUSED

Võõrkudede lupjumine võib hõlmata nii vaskulaarseid kudesid (arterid ja südameklapid) kui ka pehmeid kudesid. Selle kirjeldamiseks on kasutatud mitmesuguseid termineid, mis põhinevad kaasatud koe asukohal ja tüübil (tabel 1), kuid selle täpne alamklassifikatsioon ja levimuse uurimine on keeruline, kuna selle esitusviis on heterogeenne.

KALTSIUMI JA FOSFAADI REGULEERIMINE Seerumi kaltsiumi ja fosfaadi taset hoiavad range kontrolli all erinevatest elunditest vabanevad regulatoorsed hormoonid koos keerukate tagasisidemehhanismidega (joonis 1).

Huvitav on see, et nii kaltsiumi kui ka fosfaati reguleerib sama hormoon, st PTH.75 Kui seerumi kaltsiumisisaldus on madal ja seerumi fosfaaditase kõrge, vabastavad kõrvalkilpnäärmed rohkem PTH-d, mis toimib mitmetes organites, et tõsta kaltsiumi ja fosfaaditaseme alandamiseks.

Neerudes suurendab PTH otseselt kaltsiumi reabsorptsiooni Henle distaalses tuubulis ja lingus ning suurendab fosfaadi eritumist, inhibeerides selle reabsorptsiooni proksimaalses tuubulis. Ka neerudes reguleerib PTH üles 1 alfa-hüdroksülaasi tootmist. mille tulemuseks on aktiivse D-vitamiini (1,25-dihüdroksükolekaltsiferool) suurenenud muundumine selle prekursorist 25-hüdroksükolekaltsiferoolist. Soolestikus suurendab aktiivne D-vitamiin kaltsiumi ja vähemal määral fosfaadi imendumist ning luudes avaldab see otsest toimet nii osteoblastidele kui ka osteotsüütidele, soodustades küpsemist ja skeletihormoonide, näiteks fibroblastide kasvufaktori 23 ekspressiooni. (FGF-23) ja õige mineralisatsioon.

FGF{0}} on oluline skeletihormoon, mis alandab fosfaatide taset, soodustades selle raiskamist (st pärssides selle tagasiimendumist) neerudes, pärssides selle imendumist soolestikus ja negatiivse tagasiside ahelana alandades nii PTH kui ka 1, 25-dihüdroksükool-kaltsiferooli tootmine. 3Klotho, valk, millel on mitmekülgne toime paljudes kudedes, hõlbustab FGF-23 seondumist FGF-i retseptoriga 1 neerudes, mille tulemuseks on proksimaalsetes keerdunud tuubulites vähem fosfaadiretseptoreid, rohkem fosfaate eritub uriiniga ja seerumi fosfaatide tase väheneb. Nende koostoimete netomõju on seerumi kaltsiumi ja fosfaadi taseme homöostaatiline tasakaal.

KALTSIUM-FOSFAATI TELJE HÄIGE

sissekrooniline neeruhaigus, nefronid kaovad järk-järgult. Kahjulike mõjude hulka kuulub kõrgem fosfaaditase, mis omakorda reguleerib üles FGF-23 tootmist osteotsüütide ja osteoblastide poolt ning põhjustab luu mineraalide haigust (joonis 1). Luu mineraalne haigus võib alata kroonilise neeruhaiguse varajases staadiumis, kui eGFR võib endiselt olla kuni 69 ml/min/l1,73 m. Samal ajal on kloto tootmine alareguleeritud, nii et vähem FGF.23 seondub oma retseptoriga neerudes, vähem toodetakse 1 alfa-hüdroksülaasi ja aktiivset Dare-vitamiini ning proksimaalses keerdunud tuubulis reabsorbeerub rohkem fosfaati.

Kroonilise neeruhaiguse edenedes lõppstaadiumisse tõuseb FGF-23 tase pidevalt ja tõusuga kaasnevad muud kaltsium-fosfaadi telje häired, nagu liigne PTH vabanemine, vähenenud 1,25-dishy-hydroxy kolekaltsiferool ja suurenenud sklerostiini (luu moodustumise inhibiitor). Need kõrvalekalded koos põhjustavad allpool kirjeldatud kliinilisi ilminguid.

Vaskulaarne lupjumine

Vaskulaarne lupjumine on aktiivne protsess, mis hõlmab veresoonte silelihasrakkude dediferentseerumist. See algab kaltsiumfosfaadi nanokristallide amorfse arenguga koos teiste kaltsiumi reguleerivate valkudega arteri seinas.2 Nende nanokristallide ladestumine võib alata arteri sisekestas kolesterooli kogunemiskohtade läheduses, liikudes edasi keskkonda või alustades meediast endast, millest viimane on kõige spetsiifilisem neeruhaigusele.

Lõppstaadiumis neeruhaiguse korral toimub veresoonte lupjumise progresseerumine varem kui normaalse vananemise korral ja see on tõenäoliselt tingitud hüperfosfateemiast, positiivsest kaltsiumi tasakaalust.põletikja kaltsifikatsiooni soodustavate ja kaltsifikatsioonivastaste regulatoorsete tegurite vahelised regulatsioonihäired. Veresoonte lupjumise patogeneesi põhjalik arutelu ei kuulu käesoleva artikli raamidesse ja seda võib leida mujalt.

Pehmete kudede lupjumine

Pehmete kudede lupjumine on kroonilise ja lõppstaadiumis neeruhaiguse korral üsna tavaline, kuid ainult väikesel arvul patsientidel tekib kasvajaline kaltsinoos, mida iseloomustab massiline kaltsiumfosfaadi ladestumine periartikulaarsetes kohtades, mis on eelsoodumus mikrotraumade tekkeks.

Kasvaja kaltsinoosi on perekondades hästi kirjeldatud, kusjuures autosoom-retsessiivne pärand tuleneb mitmest geenist, sealhulgas FGF23 funktsiooni kadumise mutatsioonist ja alfa-Klotho missense mutatsioonist, mis aitab kaasa hüperfosfateemiale. Hüperfosfateemia on tõenäoliselt nende tuumori kaltsinoosi perekondlike vormide vajalik soodustaja, kuid see võib selgitada ka nende esinemist kroonilise ja lõppstaadiumis neeruhaiguse korral, mis tuleneb lokaalsest koeproduktsioonist või eksogeensest fosfaadi retentsioonist.

ESITUS JA DIAGNOOS Kaltsifülaksia on erinevalt teistest esitusviisidest tugevalt valulik (joonis 2).27 Seda täheldatakse kõige sagedamini rasvkoes, kuid see võib areneda tsentraalselt ja apendikulaarsetes piirkondades, sealhulgas suguelundite piirkonnas. Nahakahjustused võivad varieeruda, alates induratsioonist kuni haavanditeni koos kihi moodustumisega. Selle diagnoos on valdavalt kliiniline. Naha biopsia nahaaluse koe sügavusele võib aidata diagnoosimisel, kuid sellega kaasnevad märkimisväärsed protseduurilised riskid, sealhulgas valu tugevnemine, halb paranemine ja sekundaarne infektsioon.

Seevastu pehmete kudede lupjumine on tavaliselt valutu, välja arvatud juhul, kui radikulaarsed sümptomid tekivad massiefektist. Selle asemel on tüüpiliselt kahjustatud liigeste liikumisulatuse vähenemine, millest 30 (sageduse kahanevas järjekorras) on kõige sagedamini kahjustatud puusa, küünarnuki, õla, labajala ja randme piirkonnas (joonis 3),3 Pehmed koed. kaltsifikatsioone diagnoositakse tavaliselt formaalselt kaltsiumi ladestumise asukoha alusel, lisaks morfoloogilistele kirjeldustele, et välistadavähkmatkijad.

Vaskulaarne lupjumine. Traditsioonilised riskitegurid, mis ennustavad aterosklerootilist lupjumist, ei seleta täielikult veresoonte lupjumise suurt esinemissagedust kroonilise ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. On näidatud, et neeruhaiguse või selle raviga seotud täiendavad potentsiaalselt muudetavad riskitegurid kiirendavad lupjumist (tabel 2)

MEDITSIINILINE TERAAPIA

Enamik uuringuid on keskendunud veresoonte lupjumisele suunatud ravidele, arvestades selle kliinilist mõju kardiovaskulaarsetele haigustele. neeruhaiguse lõppstaadiumis kergendamine. Fosfaatide piiramine toidus, fosfaadi sidujad.

Arvestades kõrgenenud fosfaadi ja FGF-23 keskset rolli luuvälise lupjumise patogeneesis, on seerumi fosfaaditaseme kontrollimine, esmalt toidust saadava fosfaadi piiramise ja seejärel soolestiku fosfaate siduvate ainetega, loogiline ja odav valik vaskulaarsete haiguste ennetamisel. lupjumine.

Kõige sagedamini kasutatavad soolestiku fosfaatsideained on kaltsiumipõhised (nt kaltsiumkarbonaat, kaltsiumatsetaat) ja neid kasutatakse laialdaselt kroonilise ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel paljude näidustuste korral.

Varasemad uuringud näitasid aga seost suurema kaltsiumi tarbimise ja veresoonte suurema kaltsifikatsiooni vahel ning järgnevad uuringud juhtisid sellele seosele tähelepanu, mille tulemusel tehti soovitusi kasutada mittekaltsiumipõhiseid soolestiku fosfaadi sidujaid, et taastada normaalne fosfaaditase, piirates samal ajal kaltsiumi tarbimist. säilitada normaalne seerumi kaltsiumisisaldus.

Viimase 20 aasta jooksul on läbi viidud mitmed randomiseeritud uuringud, mis on püüdnud lahendada arutelu kaltsiumipõhiste ja mittekaltsiumipõhiste fosfaadi sidujate ja südame-veresoonkonna haiguste üle, paljud neist kasutavad asendus-tulemuspunktina veresoonte lupjumist.

IMPROVE-CKD uuringus36 (fosfaatide vähendamise mõju vaskulaarsetele lõpp-punktidele kroonilise neeruhaiguse korral) testiti lantaani kasutamist kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega (eGFR) patsientidel.< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Uuringus Treat-to-Goal7, milles osalesid hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid, leiti sevelameeriga randomiseeritud patsientidel vähem koronaararterite ja aordi lupjumist ning madalam hüperkaltseemia esinemissagedus võrreldes kaltsiumatsetaadiga. Need tulemused võivad olla korrelatsioonis äsja hemodialüüsi saanud patsientide paranenud kõigi põhjuste elulemuse määraga, vaatamata väiksemale normofosfateemia esinemissagedusele sevelameeri kasutamisel.5,3s Hilisemad uuringud, milles võrreldi lantaankarbonaati kaltsiumkarbonaadiga patsientidel, kes said äsja hemodialüüsi, ei leidnud statistiliselt olulist erinevused kaltsifikatsiooniskoorides südame väärtustes.

LANDMARK uuring" (Uuring lantaankarbonaadist võrreldes kaltsiumkarbonaadiga südame-veresoonkonna suremuse ja haigestumuse kohta hemodialüüsi ajal kroonilise neeruhaigusega patsientidel), mis avaldati 2021. aastal, vaatles Jaapanis lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente, kellel olid veresoonte riskifaktorid. kaltsifikatsioon, kes randomiseeriti saama lantaani või kaltsiumkarbonaati. See ei leidnud statistiliselt olulisi erinevusi

kõigist põhjustest põhjustatud suremuse või kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissageduses kahe rühma vahel, kuigi sündmuste esinemissagedus oli madal. Lisaks on Jaapanis võrreldes Ameerika Ühendriikidega madalam kaltsiumi tarbimine toiduga, arteriovenoossete fistulite kasutamine dialüüsi jaoks on suurem ja erinevad kardiovaskulaarsed sõeluuringud, mis võivad piirata tulemuste laialdast rakendatavust. Kokkuvõttes võib öelda, et andmete vastuolu selle kohta, kas mitte-kaltsiumipõhised soolestiku fosfaadi sidujad on veresoonte lupjumise ja kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel paremad kui kaltsiumipõhised sideained.

Luu resorptsioonivastased ained

Pürofosfaadid (bisfosfonaadid), luu resorptsiooni ennetamiseks kõige sagedamini kasutatav ravimite klass, pärsivad osteoklastide aktiivsust ja mõned neist ravimitest kutsuvad esile ka apoptoosi. Bisfosfonaadid jäävad kas luusse või eemaldatakse neerude kaudu.

Selle ravimiklassi kasutamise kohta kroonilise neeruhaiguse varajases staadiumis (eGFR > 35 ml] min/1,73 m) luuhaiguste korral on olemas kindlad andmed, kuid 4. või 5. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientide kohta on andmed oluliselt piiratud. -staadiumis neeruhaigus ja on teoreetilised ohutusprobleemid. Bisfosfonaate kirjutatakse viimastele populatsioonidele harvemini välja, tõenäoliselt toksilisuse tõttu, kuna need ravimid erituvad neerude kaudu. Enamiku bisfosfonaatide klassi ravimite puhul on teateid neeruhaiguse või neerukahjustuse süvenemisest, kuid suuremad vaatlusuuringud on näidanud, et suukaudsed bisfosfonaadid on kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral piisavalt ohutud, kuigi bisfosfonaatide kasutajatel oli kroonilise neeruhaiguse progresseerumise risk 14 protsenti suurem. .

Kui eGFR on alla 30 ml/min/1,73 m², tuleks zoledroonhapet, tugevat intravenoosset preparaati, vältida, arvestades tugevamat seost otsese torukujulise vigastusega,äge neerukahjustusja halvenenud eGFR.s Pamidronaat on kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidele üldiselt eelistatud intravenoosne ravimvorm, mida manustatakse tavaliselt väiksemas annuses või infundeeritakse pikema aja jooksul. Harva võib tekkida kollaps fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos.

On näidatud, et bisfosfonaadid vähendavad teatud rühmades (nt osteoporoosi või vähiga patsiendid) nii üldist veresoonte lupjumist kui ka kõigist põhjustest põhjustatud suremust, kuid mitte kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust.* Etidronaat, esimese põlvkonna bisfosfonaat, on nüüd kõrgete määrade tõttu lõpetatud osteomalaatsia, kasutati pehmete kudede lupjumiste raviks,f-9 Eti annetajad vähendasid ka veresoonte lupjumist kroonilise neeruhaiguse rotimudelites, samas kui inimuuringud näitasid pärgarterite lupjumise vähenemist kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega ja lõppstaadiumis patsientidel. neeruhaigus.{4}}i Uuematel bisfosfonaatidel on piiratud andmed nende mõju kohta veresoonte lupjumise katioonile lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Üks alendronaadi uuring ei näidanud koronaararterite lupjumise skoori paranemist.

Denosumabi, RANK ligandi inhibiitorit (RANK tähistab tuumafaktori kappa B retseptori aktivaatorit), mis takistab osteoklastide küpsemist, ei ole pehmete kudede lupjumise korral uuritud. Väikesed pilootuuringud on vaadelnud denosumabi mõju veresoonte lupjumisele inimestel ja on näidanud, et see võib aeglustada koronaararterite lupjumist, kuid see on vaidlustatud teistes uuringutes. Nende leidude kliinilise tähtsuse kindlakstegemiseks on vaja rohkem uuringuid. Me ei ole teadlikud ühestki uuringust, mis oleks uurinud denosumabi pehmete kudede lupjumise või kaltsifülaksia korral.

Teriparatiid on PTH sünteetiline preparaat. Ainsad tõendid selle kasutamise kohta kasvajalise kaltsinoosi ravis pärinevad juhtumite aruannetest ja üheski suuremas uuringus ei ole uuritud selle kasutamist lõppstaadiumis neeruhaiguse korral veresoonte lupjumise vältimiseks.

Kaltsimimeetikumid

Kaltsimimeetikumid on ravimid, mis seonduvad allosteeriliselt kõrvalkilpnäärme rakkude kaltsiumi tundva retseptoriga, et pärssida PTH vabanemist antud seerumi kaltsiumitaseme jaoks.

Tsinakaltseedi, selle klassi kõige levinumat ravimit, on sekundaarse hüperparatüreoidismi korral põhjalikult uuritud kahes uuringus: EVOLVEs (tsinakaltseedi hüdrokloriidravi hindamine kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamiseks) ja ADVANCE (juhuslik uuring tsinakaltseedi pluss madala mõju hindamiseks) -D-vitamiini manustamine vaskulaarse lupjumise korral hemodialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega isikutel). Vaatamata seerumi PTH taseme paranemisele ei näidanud see aordi lupjumise paranemist ega kardiovaskulaarsete tulemuste vähenemist ega igasugust suremust. Seevastu hiljutises metaanalüüsis tsinakaltseedi kasutamise kohta neeruhaiguse lõppstaadiumis leiti kasu kõigi põhjuste suremuse ja kardiovaskulaarse suremuse madalama määra osas. Teisi kaltsimimeetikume on uuritud ainult loommudelitel ja seega on nende kliiniline toime inimesele määramata.

Naatriumtiosulfaat

Naatriumtiosulfaat on vanem ravimantioksüdantomadused, mida on aastaid kaltsiumihäirete korral kasutatud märgistuseta. veresoonte lupjumine ja kaltsifülaksia. Hiljuti vaadati seda kaltsifülaksia ravis süstemaatiliselt läbi ja tulemused olid vastuolulised.

Hiljuti näitas randomiseeritud kliiniline uuring kaltsifülaksia korral niudearteri lupjumise ja arterite jäikuse vähenemist naatriumtiosulfaadiga võrreldes platseeboga. Käimasolevad prospektiivsed ja randomiseeritud uuringud annavad loodetavasti selgust naatriumtiosulfaadi kasulikkusest veresoonte lupjumise ja kaltsifülaksia korral. Väikeste juhtumite seerias on ravim näidanud õla ja puusa pehmete kudede lupjumise sümptomite koormuse paranemist koos suuruse osalise regressiooniga.

K-vitamiin

K-vitamiin on oluline kofaktor paljude valkude karboksüülimisel, sealhulgas mõned, mis pärsivad veresoonte lupjumist, nagu maatriks Gla valk.82 Tõendid selle kohta, et K-vitamiini puudus võib olla seotud veresoonte lupjumisega, hõlmavad K-vitamiini puuduse suurt levimust selles populatsioonis ja karboksüülimise asendusmarkerite paranemine toidulisanditega.

Varfariin, K-vitamiini antagonist, kiirendab mediaalset arteriaalset lupjumist, eriti lõppstaadiumis neeruhaiguse korral.65 Lisaks on varfariin tuvastatud iooniliselt kaltsifülaksia riskifaktorina ja maatriksi Gla valgu madal karboksüülimise tase on seotud kaltsifülaksia lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Arvatav mehhanism, mille abil varfariin võib kaasa aidata kaltsifülaksiale, pärsib K-vitamiinist sõltuvat maatriksi Gla valgu karboksüülimist. See on mineraale siduv rakuvälise maatriksvalk, mis takistab kaltsiumi ladestumist arterites.

K-vitamiini lisamise eeliste kindlakstegemiseks veresoonte lupjumise ja kaltsifülaksia korral viiakse läbi mitmeid 3. faasi uuringuid, kuigi hiljutine uuring 4. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei näidanud K-vitamiini lisamisega veresoonte jäikuse paranemist. Praegused uuringud kasvajalise kaltsinoosi ja K-vitamiini lisamise kohta puuduvad.

Uued ravimeetodid, mittemeditsiiniline juhtimine SNF472, müoinositoolheksafosfaat, mis inhibeerib hüdroksüapatiidi kasvu, on näidanud varajastes kliinilistes uuringutes paljutõotavat koronaararteri kaltsiumi mahu vähendamisel, samas kui koe mittespetsiifilised aluselise fosfataasi inhibiitorid on varasemas arengujärgus.

Magneesiumi ja D-vitamiini lisamine kroonilise ja lõppstaadiumis neeruhaiguse korral on olnud erineva eduga vaskulaarse lupjumise ärahoidmisel, kuigi selle kliinilise kasulikkuse kinnitamiseks on vaja rohkem uuringuid.70,7i Eriti oluline on pehmete kudede lupjumine, kirurgiline puhastamine. , ja hüperbaarilised hapnikuteraapiad on ülalmainitud meditsiiniliste ravimeetodite täiendavate ravimeetoditena olulised.