Microglia sooga seotud erinevuste uurimine võib olla täppismeditsiini mängumuutus, 3. osa

Mikrogliia rollide hindamisel AD mudelites on keskendutud peamiselt amüloidoosi mudelitele. Kuid transkriptoomiline analüüs on tuvastanud sarnased muutused mikroglias APP/PS1 hiirtel ja tauopaatia mudelil AAVTauP301L hiirtel (Kang et al., 2018).

Proteinopaatiad on rühm valkudega seotud haigusi, mis võivad mõjutada inimeste füüsilist tervist, sealhulgas mälu. See aga ei tähenda, et valguhaigus inimeste mälu kahjustaks. Vastupidi, mõned valguhaiguse ravimeetodid ja ennetusmeetmed võivad aidata inimestel paremini mälu säilitada.

Esiteks vaatame mõningaid põhjuseid, miks proteinopaatiad võivad mälu negatiivselt mõjutada. Näiteks võivad sellised haigused nagu Alzheimeri tõbi ja Alzheimeri tõbi põhjustada inimeste mälu järkjärgulist halvenemist. Need haigused on seotud valkude ebanormaalse agregatsiooniga, mis põhjustab ajurakkude järkjärgulist suremist ja kognitiivset düsfunktsiooni. Loomulikult ei ole kõigil valguhaigustel sellist mõju.

Teiseks peaksime õppima proteinopaatiate ennetamist ja ravi. Tänapäeval on välja töötatud palju tehnoloogiaid ja ravimeid, et aeglustada või tagasi pöörata proteinopaatiate progresseerumist, säilitades seeläbi inimeste tervist ja mälu. Alzheimeri tõve ja Alzheimeri tõve puhul on mõned ravimid, nagu AchE inhibiitorid ja neurone kaitsvad ained, saavutanud häid tulemusi, võimaldades patsientidel teatud määral mälu säilitada. Lisaks uurivad teadlased pidevalt uusi ravimeetodeid ja -tehnoloogiaid, lootes veelgi süvendada meie arusaamist nendest haigustest ja nende ravi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et seos valguhaiguste ja mälu vahel ei ole absoluutne ja me peaksime nendega aktiivselt silmitsi seisma. Teadusliku ennetuse ja ravi abil saame paremini säilitada oma mälu, säilitada oma elukvaliteeti ning luua parema tuleviku endale ja oma peredele. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Kuigi tau-patoloogia oli selles mudelis 9-kuuste meeste ja naiste puhul sarnane, näitasid sooga seotud erinevused miRNA-seq-is tau-patoloogiaga kaasnevaid muutusi, mis olid emasloomadega võrreldes oluliselt suuremad (Kodama et al., 2020).

MiRNA mõju mikrogliia transkriptoomile oli märkimisväärne, kuna Diceri väljalangemine suurendas amööboidsete mikrogliaanide arvu ning suurendas põletiku ja fagotsütoosiga seotud geenide (sh Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b ja Cst7) rikastumist ning need muutused olid emasloomadega võrreldes palju sügavamad mikrogliia puhul. . Andmed viitavad miRNA-de olulisele rollile sugu-spetsiifiliste mikrogliia fenotüüpide moduleerimisel, vähemalt selles tauopaatia mudelis.

Mikrogliia ainevahetuse sooga seotud erinevused: tõendid loommudelitelt

Hiljutised uuringud on näidanud, et nihe homöostaatilisest seisundist vastsündinute hiirte mikrogliiakultuurides (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz jt, 2018) ja vananenud hiirtest eraldatud mikrogliia kultuurides (Mela et al., 2020) ja APP/ PS1 hiirtega (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) kaasneb mikrogliia metabolismi nihkumine glükolüütilise fenotüübi suunas.

Metaboolset nihet soodustavad tegurid on raua akumuleerumine mikrogliia (Mcintosh et al., 2019) ja IL-1 - poolt ning glükolüütilise ensüümi 6-fosfofrukto-2-kinaasi/fruktoosi{ raua poolt indutseeritud aktiveerimine {5}}.6-bisfosfataas 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al., 2019; Mela jt, 2020). Need uuringud näitasid ka, et glükolüütilistes rakkudes oli mikrogliia funktsioon, eriti fagotsütoos ja kemotaksis, kahjustatud, võib-olla rakkude vähenenud efektiivsuse tõttu ATP genereerimisel.

Märkimisväärne on see, et APP/PS1 hiirte mikrogliia puhul täheldati sooga seotud erinevuste nihet glükolüüsi suunas, samuti glükolüütilisi ensüüme kodeerivate geenide ekspressiooni ning muutused olid emastel APP/PS1 hiirtel isastega võrreldes oluliselt suuremad (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Märkimisväärset sooga seotud erinevust mikrogliia morfoloogias täheldati nii APP/PS1 hiirtel kui ka AD-patsientidelt saadud surmajärgsetes proovides; mõlemal juhul olid isastelt pärit mikroglia amööbsed, suurema fagotsüütilise võimega, võrreldes emaste pulgakujulise mikrogliia ülekaaluga. fagotsüütiline võime oli kahjustatud (Guillot-Sestier et al., 2021).

Huvitaval kombel tuvastati [18F]fluorodeoksüglükoosimikropositronemissioontomograafia (FDG mikro-PET) abil emastel metsiktüüpi ja 3xTg AD hiirtel vanusega seotud glükoosi omastamise vähenemine, kuna arvati, et see ei ole tingitud mikrogliia metabolismist ja neuronite omastamise vähenemisest. glükoosi transporter 3 (GLUT3) ja glükoosi kasutamise vähenemine, mida näitab heksokinaasi II ekspressiooni ja aktiivsuse vähenemine (Ding et al., 2013).

On hästi teada, et AD-s on glükoosi metabolism muutunud ja täpsemalt, et mitmete trikarboksüülhappe tsüklis osalevate mitokondriaalsete ensüümide aktiivsus väheneb (Gibson et al., 2012), sealhulgas -ketoglutaraatdehüdrogenaas, kuid sooga seotud erinevusi pole veel hinnatud. .

TREM2 mõjutab ka mikrogliia metabolismi; rakuväline hapestumise määr (ECAR) vähenes Trem2-puudulike mikrogliia korral, samas kui mitokondriaalne mass vähenes Trem2-puudulike 5XFAD hiirte rakkudes, mis viitab sellele, et selle kadu moduleerib nii glükolüüsi kui ka mitokondriaalset metabolismi (Ulland). et al., 2017), kuid jällegi pole tõendeid sooga seotud erinevuste kohta teatatud.

Kas Microglia vanuse/haigusega seotud tundlikkust saab muuta?

Mikrogliia tundlikkus põletikuliste stiimulite suhtes sõltub vanusest ja soost. Sala Frigerio jt. (2019) teatasid, et emaste hiirte mikroglia reageerib rohkem A akumuleerumisele AD AppNL-G-F hiiremudelis, mis näitab amüloidi ladestumist 3 kuu vanuselt, samas kui ARM-idena kirjeldatud mikrogliidide populatsioon suurenes emastel hiirtel võrreldes isastega.

Need muutused viitavad erksusele emaste mikrogliia põletikuliste stiimulite suhtes, kuna nad vananevad, andes võimaliku selgituse selliste haiguste nagu AD suurenenud riskile naistel. Seda riski on mõttekas vähendada, eriti naiste puhul. Dieet ja treening, mis vähendavad mikrogliia aktivatsiooni ja neuropõletikku (Lynch jt, 2007; Minogue jt, 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela jt, 2020) ning näivad avaldavat naistele suuremat mõju (Barha ja LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) kujutavad endast potentsiaalset võimalust teatud riski muutmiseks.

Huvitav on see, et kõrge rasvasisaldusega dieet põhjustas 6-kuuste emaste, kuid mitte isaste, APP/PS1 × APOE4+/+ hiirte immuunvastust kodeerivate geenide ülesreguleerimise ja mikrogliia põletikku (Nam et al. ., 2018) ja vähendas neurogeneesi ka emastel hiirtel, võib-olla mikrogliia muutuste tõttu (Robison et al., 2020). Võtmesõnum on see, et vähemalt mõned elustiili muutused, mis võivad vähendada haigusriski, eriti vananemise kontekstis, on seotud seksiga.

Kas on tõendeid selle kohta, et ravi võib toimida soopõhiselt?

Ausad sooga seotud erinevused mikrogliia aktivatsioonis, ainevahetuses ja funktsioonis, mis iseloomustavad amüloidpatoloogiat AD mudelites, viitavad soopõhise ravi võimalusele. Siiani on AD mudelite muutuste modulaatorite mõju analüüs harva hinnanud seksi mõju, kuigi mõned hiljutised uuringud on selle tähtsust rõhutanud.

Näiteks vähendas antibiootikumravi 7-nädala vanustel APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) isastel, kuid mitte emastel hiirtel naastude ja mikrogliia soma suurust ning mikrogliia keerukust (Dodiya et al., 2019) ja transkriptoomiline analüüs näitas, et antibiootikumid suurendasid mikrogliia klastreid, mis sisaldasid homöostaatilisi geene, nagu Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, samal ajal vähendades klastreid, mis sisaldasid neurodegeneratiivseid geene (nt Lgals3, C1qa, C1qb, CD63, mida on kirjeldanud Krasemann et al., ja Lagmann . (2017).

Võib-olla on homöostaatilise mikrogliia signatuuri säilitamisega kooskõlas järeldus, et antibiootikumravi taastas isaste hiirte ajukoores TGF-i signaaliülekande (Dodiyaet al., 2019). Eraldi uuringus teatati, et mGluR5 inhibeerimine avaldas kasulikku mõju eranditult isastele APP/PS1 hiirtele, vähendades amüloidoosi ja parandades tunnetust, samas kui emastel muutusi ei täheldatud (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Seevastu angiotensiini retseptori blokaator kandesartaantsileksetiil parandas uudse objekti tuvastamise testi jõudlust ja vähendas gliia aktivatsiooni emastel 5xFAD hiirtel, kes olid ristatud hiirtega, kes olid homosügootsed inimese APOE4 geeni suhtes, kuid millel ei olnud olulist mõju isastele (Scheinman et al., 2021). .

Edasises uuringus teatati, et {{0}}kuuste 3xTg-AD hiirte toidulisand 6 kuu jooksul flavonoidi diosmiiniga (0,0005%) vähendas A-oligomeere emaste hiirte, kuid mitte isaste ajus (Sawmiller et al. ., 2016). Samuti vähendas see patoloogiat, inhibeerides GSK-3 / aktiivsust, kuid sooga seotud erinevust ei teatatud, mis viitab sellele, et see on suunatud spetsiifiliselt samüloidi akumulatsioonile naistel.

Paljude vanusega seotud muutuste hulgas rakusiseste signaaliradade hulgas on rapamütsiini (mTOR) signaaliülekande imetajate sihtmärgi suurenemine mikrogliiades (Keane et al., 2021), mis on kooskõlas järeldusega, et mTOR-i moduleeriva TSC2 poolt reguleeritud geenide arv vähenes vanuses ja huvitaval kombel suuremal määral naistel kui meestel (Mangoldet al., 2017).

Vanusega seotud mTOR signaaliülekande suurenemisega kaasnes selliste geenide nagu Axl, Tlr2, Cst7 ja Spp1 (Keane et al., 2021) ülesreguleerimine, mis leidsime ülesreguleeritud ka APP/PS1 hiirtel, eriti emastel (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Mitmed mTOR signaali modulaatorid nõrgendavad mikrogliia aktivatsiooni. Metformiin ja rapamütsiin inhibeerivad mõlemad mTOR-signaali ja mõlemad nõrgendavad mikrogliia aktivatsiooni, näiteks pärast TBI-d (Song et al., 2015) ja koos vanusega (Kodali jt, 2021). Erilist huvi pakuvad sooga seotud erinevused, mida metformiinravi mudelis näitab. närvikahjustusest, kus efekton-mikroglia piirdus isaste hiirtega (Inyang et al., 2019).

Akarboos ja 17 -östradiool inhibeerivad ka mTOR-i signaaliülekanderada meestel (Shen et al., 2021), kuid mitte naistel ning mõlemad moduleerivad mikrogliia aktivatsiooni (Sadagurski et al., 2017) ning mõlemad avaldasid meeste omaga võrreldes suuremat mõju mikrogliia proliferatsioonile. .

Suguerinevused mikrogliias pärast ägedat põletikulist stressi

LPS-i mõju Microgliale mõjutavad vanus ja sugu

Mikrogliia puhul on teatatud sooga seotud erinevustest põletikulise fenotüübi ja põletikulistele stiimulitele reageerimise osas. LPS vallandas P0/P1 isaste rottide ajust eraldatud mikrogliiast suurema põletikuliste tsütokiinide, sealhulgas IL-1 vabanemise kui emastel (Loram et al., 2012).

Kui LPS indutseeris sarnaseid muutusi paljudes mõlemast soost pärinevates geenitranskriptsiini rakkudes, suurendas see immuunvastusega seotud valke kodeerivate geenide ekspressiooni ja üldiselt vallandas muutused, mis kiirendasid mikrogliia arengut isasloomadel, mis olid juba esinenud naistel (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). Mikrogliia tundlikkus P0-lt P2-hiirtele IFN-i suhtes näitas ka sooga seotud erinevust isaste hiirte rakkudega, mis toodavad rohkem põletikulisi tsütokiine; rakufunktsiooni muutusid ka meeste rakkude suurenenud migratsioon ja emaste rakkude fagotsütoos (Yanguas-Casas et al., 2018).

Nende põletikuliste stiimulite poolt esile kutsutud soospetsiifiliste muutuste alused ei ole teada, kuid retseptorite ER ja ER kaudu toimivad östrogeenid, mida ekspresseeritakse mikroglial (Johann ja Beyer, 2013), on võimelised moduleerima teatud mikrogliia vastuseid. Uuringud on näidanud, et östrogeen nõrgendab LPS-i poolt indutseeritud superoksiidi ja iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) MHCII, CD40 ja CD80 ekspressiooni ning põletikuliste vahendajate tootmist (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005). ).

Siiski on huvitav, et mõned mikrogliia aktiveerimise modulaatorid avaldavad ka soospetsiifilisi toimeid. Näiteks 17 -östradiool nõrgendas P0/P1 isaste rottide rakkudes LPS-i indutseeritud vastust ja avaldas emaste rakkudes vastupidist toimet, tõstes veelgi esile sooga seotud erinevused mikrogliia osas (Loram et al., 2). 012).Mis puudutab IFN-i indutseeritud muutusi, siis palmitiinhape vähendas IL-i suurenemist-1, kuid see piirdus mikrogliiaga P0-lt P2-le isasrottidel, samas kui see nõrgendas IFN-i poolt indutseeritud fagotsütoosi suurenemist isaste ja isaste rakkudes. emased (Yanguas-Casas et al., 2018).

Need märgatavad soolised erinevused mikrogliato põletikuliste stiimulite reageerimisvõimes on tähelepanu keskpunktis, kuna need erinevused võivad avaldada mõju neuroarenguhäiretele.

Seda on põhjalikult läbi vaadatud (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin jt, 2020). Kuigi vanemate hiirte põletikuliste stiimulite mikrogliale mõju käsitlevad uuringud on piiratud, on näidatud, et tundlikkus LPS-ile on suurem 2-kuuste isaste mikrogliia kui emaste hiirte puhul (Hanamsagar et al., 2017, 2018). Sarnaselt suurendas LPS Iba1+ rakkude arvu ja pindala 3-kuuste isastel, kuid mitte emastel hiirtel (Wu et al., 2016), kuigi polü I: C manustamine tiinetele emadele suurendas mikrogliia aktivatsiooni 2. –3-kuused emased järglased ja ei avaldanud isastele mingit mõju (Hui et al., 2020).

Seevastu suurendas LPS põletikuliste tsütokiinide mRNA ekspressiooni suuremal määral vanemate naiste kudedes võrreldes isasloomadega, kuid pole selge, kas see muutus on mikrogliia-spetsiifiline, kuna LPS-i indutseeritud astrogliia aktivatsioon oli suurem ka naistel (Murtaj et al., 2019). .

Need andmed kinnitavad kindlalt, et mikrogliato põletikuliste stiimulite reageerimisvõimes on märkimisväärsed vanuse ja sooga seotud erinevused ja rõhutavad mõlema teguri ühemõttelise aruandluse tähtsust.

Lisainfo:1950477648