Astrotsüütide mitokondrid valgeaine vigastuses, 2. osa

Astrotsüütide mitmekesised füsioloogilised funktsioonid ja nende laialdased ühendused astrotsüütide ja muud tüüpi rakkudega, kui astrotsüüdid muutuvad pärast solvamist reaktiivseks, ja see, kuidas nende koostoimed teiste ajurakkudega muutuvad, näitavad nende rakkude tähtsust tervises ja haigustes.

Astrotsüüdid on aju mitteneuronaalsed rakud, mille põhiülesanneteks on toe pakkumine, neuronite tervise ja funktsioneerimise säilitamine, ainevahetuses osalemine ja närvisignaalide reguleerimine. Viimaste uuringute käigus on teadlased avastanud, et astrotsüüdid on samuti tihedalt seotud mäluga.

Uuringud näitavad, et astrotsüüdid võivad eritada ainet, mida nimetatakse neurotroofseks faktoriks, mis võib soodustada neuronite kasvu ja ühendust, parandades seeläbi mälu ja õppimisvõimet. Lisaks võivad astrotsüüdid eemaldada ajust jääkaineid, sealhulgas liigseid neurotransmittereid, tagades seeläbi neuronite normaalse töö ja parandades mälu.

Lisaks osalevad astrotsüüdid ka aju immuunvastuse ja neuropõletiku reguleerimises, kaitstes neuroneid kahjustuste eest, säilitades aju tervist ja elujõudu ning parandades veelgi mälu ja õppimisvõimet.

Kokkuvõtteks võib öelda, et astrotsüüdid on tihedalt seotud mäluga. Nad kaitsevad aju tervist ja parandavad inimeste mälu, soodustades neuronite kasvu ja ühendamist, eemaldades jäätmeid ning reguleerides immuunvastust ja põletikku. Seetõttu peaksime pöörama rohkem tähelepanu astrotsüütide rollile, hoidma tervislikku eluviisi, säilitama positiivset suhtumist ja viivitamatult tegema ajuharjutusi, et edendada astrotsüütide normaalset talitlust, parandada mälu ja võimaldada meil olla terve, aktiivne, ja õnnelikku elu. On näha, et peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seega närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti takistada kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Tõepoolest, nende geeniekspressioon ja transkriptsioonilised muutused näitavad ruumilisi asukoha-, vigastusetüübi-, haiguse-, soo- ja vanusespetsiifilisi muutusi [73], mida ühiselt nimetatakse "astrotsüütide reaktiivsuseks" (joonis 2). Astrotsüütide reaktiivsus on KNS-i kahjustusele reageerimisel molekulaarse ekspressiooni, funktsiooni, hüpertroofia ja proliferatsiooni muutuste spektri summa. Reaktiivsed astrotsüüdid erinevad morfoloogiliselt puhkeastrotsüütidest ja neid iseloomustavad suuremad pikemad ja hargnevad oksad [74–77].

Inastrotsüüdi funktsiooni muutused võivad olla funktsiooni kadumine või funktsiooni suurenemine, mis võib olla ajukoele kasulik või kahjulik, kuigi need muutused ei ole "kõik või mitte ühtegi" vastus [78, 79]. Suurenenud reaktiivsete hapniku liikide ( ROS) ja kemokiini tootmine [80–83] koos Ca2+ [84], glutamaadi [85–87] ja sünaptilise homöostaasiga [88–90] põhjustavad mitmesuguseid kliinilisi tagajärgi, alates neurodegeneratiivsetest haigustest. , epilepsia, insult ja kognitiivne langus [91].

Kasulikud astrotsüüdid vabastavad hulgaliselt tegureid, et kohandada sünapside arengut, parandada ja ühendada need pärast vigastust, aidata mikroglial puhastada rakujääke, reguleerida glükogeenivarusid mälu moodustumise säilitamiseks ja aidata neuronitel ellu jääda glükeemia [92–95].

Astrotsüütide vastuolulisem roll tuleneb nende rollist inskaride moodustumisel, kus nad piiravad vigastuste piire ja varjavad penumbra piirkonda [96–98] kaitsvate rakkudena, samal ajal kui nad võivad muutuda kahjulikuks, moodustades barjääri ja takistades vaksonite taaskasvamist vigastuspiirkonnas. hästi [99–102].

Kuna astrotsüütide reaktsioon vigastustele reguleerib põhjalikult ajufunktsiooni, kujundab vigastuse ulatust ning soodustab või takistab paranemist, on astrotsüütide alalhoidmiseks vajalik energia nende toimimise jaoks ülioluline. Astrotsüüdid sõltuvad energia saamiseks suuresti glükolüüsist; aga nad tarbivad ~20% aju hapnikust oksüdatiivse fosforüülimise käigus, et toota astrotsüütilistes mitokondrites adenosiintrifosfaati (ATP) [103].

Kuigi mitokondriaalseid neuroneid on põhjalikult uuritud, alles hakatakse uurima astrotsüütide mitokondrite inastrogliaalse funktsiooni ja vigastustele reageerimise spetsiifilisi rolle. Osa sellest viivitusest astrotsüütide mitokondrite rolli hindamisel on tingitud väärarusaamast, et astrotsüütide protsessid on mitokondrite säilitamiseks liiga väikesed.

Astrotsüütidel on peaaegu sama palju mitokondreid kui neuronitel [104] ja hiljutised uuringud on andnud kuhjuvaid in vivo ja invitro tõendeid selle kohta, et mitokondreid leidub isegi distaalsetes astrotsüütide protsessides, tekitades täiendavat huvi astrotsüütide mitokondriaalse funktsiooni vastu [105–111]. Selle suurenenud huvi teine ​​põhjus põhineb esialgsetel uuringutel, mis on näidanud, et astrotsüütide mitokondrid võivad isheemiale reageerimisel mängida ainulaadset rolli.

Astrotsüüdid on järjekindlalt näidanud, et nad on isheemia suhtes vastupidavad ning astrotsüütide mitokondrite jaotus ja spetsiifilised ülesanded on selle kohanemisvõime aluseks hapniku- ega glükoosivaba keskkonnaga. Selles ülevaates tutvustatakse esmalt astrotsüütide mitmekesist struktuuri ja funktsiooni, et kirjeldada erinevates kohtades paiknevate astrotsüütide bioenergeetikat.

Teiseks kirjeldame astrotsüütide mitokondrite rakkudevahelist domeeni, et määratleda nende roll astrotsüütide-neuronite ja astrotsüütide-aju veresoonte interaktsioonide ja isheemiavastase ellujäämise toetamisel ja reguleerimisel.

Lõpuks vaatame läbi kirjanduse, mis dokumenteerib astrotsüütide mitokondrite heterogeensust ja seda, kuidas astrotsüütide mitokondrite alampopulatsioonid kohanduvad, et suhelda teiste gliadega ja reguleerida aksonite funktsiooni valgeaines. Üldiselt hinnatakse selles ülevaates astrotsüütide mitokondrite väärtust terapeutilise sihtmärgina kesknärvisüsteemi ägedate ja krooniliste vigastuste leevendamiseks.

Astrotsüütide mitokondriaalne dünaamika

Astrotsüütide erinevate struktuursete ja funktsionaalsete aspektide ulatus mõjutab eeldatavasti mitokondrite asukohta, suurust ja arvu astrotsüütides. Seetõttu on mitokondrid astrotsüütides strateegiliselt hajutatud, et tajuda energiatarbimist ja Ca{0}} signaaliülekannet.

Näiteks juhib suurenenud sünaptiline aktiivsus mitokondrid terminaalsetesse peenematesse hargnemispiirkondadesse [112] ja immobiliseerib need, et kujundada Ca2+ laineid ja reguleerida Ca2+ kõikumisi [105, 113], et reguleerida glioülekannet [72, 110]. . Tõendid näitavad, et astrotsüütilised mitokondrid immobiliseeritakse glutamaadi transporterite ja sünapside läheduses vastusena glutamaadi omastamisele [108] ja peamiselt rakusisese Ca2+ suurenemise tõttu Na+/Ca2+vahetaja ümberpööramise kaudu [114–116].

Mitokondrite dokkimine glutamaadi transporterite lähedusse soovitatakse hõlbustada glutamaadi metabolismi ja ATP teket, et rahuldada suurenenud energeetikat, puhverdades samal ajal glutamaadi omastamise vahendatud ioonmuutusi [117].

Eeldatavasti katkestab mitokondriaalse jaotuse ebakõla astrotsüütides neuronite ja astrotsüütide sünkroniseerimise ja ainevahetuse, ohustades neuronite elujõudu [118]. Praeguseks on hästi tõestatud, et astrotsüütide arv püsib pärast isheemiat stabiilsena; seetõttu näib astrotsüütide mitokondrite jaotumise ja dünaamika ebakõla astrotsüütide-neuroni ühenduskohas põhjustavat pöördumatut vigastust.

Valdav idee on olnud, et mitokondriaalse membraani potentsiaali kokkuvarisemine põhjustab astrotsüütide surma [119]; vaatamata sügavale mitokondriaalse membraani depolarisatsioonile on astrotsüüdid siiski isheemia suhtes vastupidavad.

Näiteks säilitasid astrotsüüdid oma mitokondriaalse membraani potentsiaali 2 tundi pärast osaliselt konkureeriva mitokondriaalse inhibiitori fluorotsitraadi (FC) manustamist [120, 121]. Isegi pärast FC pikaajalist kasutamist, mis lõpuks ammendas mitokondriaalse potentsiaali, oli astrotsüütide vigastus või surm minimaalne [120]. Samamoodi depolariseerisid hapniku-glükoosi deprivatsiooni (OGD) kasutavad in vitro katsed astrotsütemitokondrite membraani potentsiaali ilma järgneva rakusurmata [122].

Keskmise ajuarteri oklusiooni (MCAO) kasutavad in vivo mudelid kinnitasid veelgi, et astrotsüütide energiametabolism on pärast isheemiat kahjustatud, kuid ei põhjustanud astrotsüütide surma ega korrelatsioonis infarktipiirkonnaga [123] (Baltani avaldamata andmed, joonis 2).

Teisest küljest näitavad neuronid OGD-ga kokkupuutel massilist rakusurma (60 minutit) [124, 125] ja kui neuroneid kultiveeritakse FC-ga töödeldud astrotsüütidega, vallandub astrotsüütide mitokondriaalse düsfunktsiooni ja sellele järgnenud glutamaadi ümberpööramise tõttu tugev kahesuunaline vigastus. transporterid ja sellest tulenev eksitotoksilisus [126, 127].

Sarnast laialt levinud neuronite surma täheldatakse ka siis, kui astrotsüütide elektronide transpordiahel on konkreetselt sihitud [128]. See on vastuolus tavapäraste tähelepanekutega, et kui astrotsüüte (ravimata, kontrolltingimused) kasvatatakse koos neuronitega, muutuvad neuronid vastupidavaks, kuna astrotsüütide mitokondrid nihkuvad aeroobselt ainevahetuselt glükolüüsile, et käivitada astrotsüütide-neuronite laktaadisüstik ja toimetada laktaadi neuronitesse, et nõrgendada neuronite kadu [49, 9 122, 129].

Seda tugisüsteemi piirab astrotsüütide glükogeeni säilitamise sisaldus ja see võib ammenduda, kui glükoosi ei tarnita õigel ajal [9, 10, 93, 129]. Need tähelepanekud näitavad koos, et esiteks sõltub kolmepoolse sünapsi metaboolne sidumine suuresti astrotsüütide mitokondrite jõudlusest. Teiseks viitavad nad sellele, et astrotsüütide vastupanuvõimet isheemia suhtes toetab osaliselt mitokondritest tulenev energiavarustus.

Pange tähele, et mõningaid in vitro leide on raske ekstrapoleerida in vivo tingimustele, kuna astrotsüütidel ja nende mitokondrite kasvatamisel võivad olla erinevad funktsioonid, kuna puudub mitmekihiline võrk ilma kolmepoolsete sünapside ja/või geenimuutusteta ja retseptori ekspressioonita.

Hiljutised uuringud on näidanud, et mitokondrid ei piirdu ainult astrotsüütide rakukehadega, vaid esinevad ka kõige peenemates okstes ja otstes, mida traditsiooniliselt peeti nende organellide mahutamiseks liiga väikese kaliibriga (joonis 3). Mitokondrid võivad moodustada kompleksse ühendatud võrgustiku agregeeritud sõlmedest, mis hajuvad üheks üksikuks struktuuriks [105, 109, 130, 131].

Kasutades erinevaid mitofluorestsentshiire (CFP, GFP) koos indutseeritava reporteriga, on näidatud, et omavahel ühendatud mitokondriaalse võrgu heterogeenne populatsioon hõivab olulise osa spetsialiseeritud ots-jalgade struktuuridest (joonised 1, 3). Kui rakukehadele on tüüpiline tihe piklike mitokondrite võrk, siis õhemad ja lühemad mitokondrid pikkusega 0,2 kuni 0,6 μm asustavad distaalseid oksi ja otsajalgasid [106–108, 110, 132 ].

Kuna mitokondrid on väga dünaamilised organellid, mis on võimelised oma dünaamikat kiiresti muutma, reageerides metaboolsetele vajadustele, lähevad nad oma võrku sisse ja välja ning muudavad asukohta raku keha ja astrotsüütides asuvate harude vahel. Tõepoolest, lõhustumise ja fusiooni suhtelised kiirused määravad mitokondrite kuju, suuruse ja jaotuse.

Mitokondreid kujundavad valgud, nagu mitofusioon-1, (MFN-1), mitofusioon-2 (MFN-2) ja optiline atroofia-1 (OPA{{5) }}) ühendavad mitokondrite välis- ja sisemembraanid liitmise ajal, samas kui dünamiinreaktiivne valk -1(Drp-1) ja lõhustumisvalk-1 (Fis1) vahendavad lõhustumist. Fusioon ja lõhustumine võimaldavad vahetada mitokondriaalseid komponente, nagu mitokondriaalne DNA (mtDNA), lipiidid ja valgud.

Lõhustumine võimaldab siseneda kõrge aktiivsusega piiratud kohtadesse, nagu astrotsüütide distaalsed peenharud. Väiksemad mitokondrid suurema pinna ja mahu suhtega on tõhusamad ja tekitavad vastusena suurenenud aktiivsusele rohkem ATP-d [133]. Kooskõlas selle kontseptsiooniga reguleerib neuronaalne aktiivsus mitokondriaalset lõhustumist, et soodustada väiksemate mitokondrite moodustumist, mida saab suunata neuronaalsetele selgroodele ja filopoodiatele.

Seejärel vähendab Drp{0}} ammendumine väikese mitokondriaalse jaotuse insünaptilisi terminale, rõhutades, kui tähtis on tasakaal lõhustumise ja sulandumise vahel, et mitokondrid saaksid oma asukoha ja funktsiooni jaoks õige struktuuri.

Loomulikult, kui see täpne tasakaal on häiritud, võib patoloogiliste tulemuste aluseks olla mitokondrite puudumine vajalikes kohtades.

Lisaks põhjustab suurenenud Drp-1 aktiivsus, mis põhjustab ulatuslikku lõhustumist, mitokondriaalse membraani depolarisatsiooni, tsütokroom c vabanemise ja vabade radikaalide suurenenud tootmise, mis põhjustab mitokondriaalset düsfunktsiooni.

Mitokondriaalne kaubitsemine on mitokondriaalse dünaamika teine ​​aspekt, mida toetavad peamiselt Miro1/2 ja TRAK-id, mis seovad mitokondrid pöörduvalt kinesiini ja düneiini külge, et hõlbustada vastavalt anterograadset ja retrograadset motoorikat.

Sarnaselt neuronite puhul kirjeldatule on umbes 15–30% astrotsüütide mitokondritest liikuvad, samas kui ülejäänud on paigal. Neuronaalse aktiivsuse blokeerimine tetrodotoksiiniga suurendab mitokondriaalset aktiivsust, samas kui elektriline või glutamaadi kasutamine peatab mitokondriaalse liikumise inastrotsüütide protsessid, mis on rikastatud glutamaadi transporteritega ja harudega, mis on osa kolmepoolsest sünapsist.

Seega tajuvad astrotsüüdid neuronaalset aktiivsust ja reageerivad sellele, muutes nende mitokondriaalset dünaamikat. Seetõttu pole üllatav, et astrotsüütide mitokondriaalne dünaamika läbib suuri modifikatsioone ja mängib olulist rolli erinevates patoloogilistes protsessides (vt allpool).

For more information:1950477648nn@gmail.com