Endokannabinoidsüsteem ja neerud: neerufüsioloogiast vigastuste ja haigusteni

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Janice T. Chua¹ et al

Abstraktne

Sissejuhatus:Nagu levimusneerudhaigus kasvab kogu maailmas jätkuvalt, on kogunenud tõendeid selle kohtaneerudvigastusjadüsfunktsioonäge või krooniline, on seotud suurte kõrvalmõjudega, sealhulgas suremusega. Vahepeal tõhusad ravivõimalused ägedateneerudvigastus (AKI) ja kroonilineneerudhaigus(CKD) on olnud hõredad. Paljud tõhusad ravimeetodid, mida rutiinselt kasutatakse erinevate patoloogiate korral ilma neeruhaiguseta patsientidel, ei ole näidanud efektiivsust neerufunktsiooni häirega patsientidel. Seetõttu on tungiv vajadus avastada uusi teid, mis võivad olla suunatud neeruhaiguse seisundite uuenduslike ja tõhusate kliiniliste ravimeetodite jaoks.

Arutelu: Praegu on kogunenud tõendeid selle kohta, et endokannabinoidi (EC) süsteem mängib neerude normaalses homöostaasis ja funktsioonis olulist rolli. Lisaks on arvukates hiljutistes uuringutes kirjeldatud mehhanisme, mille kaudu EÜ süsteemi muutused võivad soodustada neerukahjustusi ja -haigusi. Nende hulka kuuluvad kannabinoidiretseptorite potentsiaalne roll tubuloglomerulaarsete kahjustuste ja fibroosi korral, mis on AKI, interstitsiaalse nefriidi, glomerulopaatia ja muude AKI ja kroonilise neeruhaiguse tekkeni viivate seisundite tavalised tunnused.

Järeldus: need leiud viitavad sellele, et EÜ süsteemiga manipuleerimine võib olla tõhus ravistrateegia haiguse raviksneerudhaigusjavigastus. Siiski on vaja täiendavaid mehhaanilisi uuringuid, et täielikult piiritleda selle süsteemi roll erinevates olukordades, mis mõjutavad süsteemineerud. Veelgi enam, kuigi suurem osa praegusest kirjandusest keskendub EÜ süsteemi kui terviku rollile neerupatofüsioloogias, peavad tulevased uuringud selgitama ka selle süsteemi iga komponendi, sealhulgas EÜ vahendajate panust neerupatogeneesis.neerudhaigusja nende potentsiaalne roll terapeutilise strateegia osana.

Märksõnad: ägeneerudVigastus; kroonilineneerudhaigus; endokannabinoid; fibroos;põletik; nefropaatia

Kroonilise neeruhaiguse ennetamine

Sissejuhatus

Neerud mängivad keha normaalses homöostaasis keskset rolli mitmesuguste funktsioonide kaudu, sealhulgas ainevahetuse kõrvalsaaduste eemaldamine, toksiinide puhastamine, kehamahu seisundi reguleerimine, elektrolüütide ja süsteemse hemodünaamika ning hormoonide, nagu erütropoetiini ja aktiivse D-vitamiini tootmine. Seetõttu pole üllatav, et neerukahjustusi seostatakse märkimisväärse haigestumuse ja suremusega. Viimane kehtib olenemata sellest, kas neerufunktsiooni langus on osa ägedatest protsessidest, nagu tubulaarnekroosist tingitud äge neerukahjustus (AKI) või kroonilisem protsess, nagu hüpertensioonist (HTN) või diabeedist põhjustatud krooniline neeruhaigus (CKD). Lisaks on neerukahjustuse eest vastutavad mehhanismid keerulised ja võivad olla erinevad. Kuigi neid mehhanisme liigitatakse regulaarselt vigastuse tüübi (äge või krooniline) ja kahjustatud nefroni anatoomilise osa (sealhulgas glomerulused, torukesed, mesangium, veresoonkond) alusel, on nende kategooriate vahel tähtsusetu kattumist. Näiteks on tõendeid selle kohta, et AKI võib põhjustada kroonilist neeruhaigust. Lisaks kattuvad vigastuse erinevad anatoomilised kohad sageli, kuna nefroni ühe osa kahjustused teatud aja jooksul võivad põhjustada teiste kohtade vigastusi. Näiteks kui diabeetiline neeruhaigus avaldub sageli glomerulaarkahjustuse ja proteinuuriaga, põhjustab see pikema aja jooksul ka tubulointerstitsiaalset kahjustust ja fibroosi, mis põhjustab progresseeruva kroonilise neeruhaiguse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse. Seetõttu võib neeruhaiguste ennetamiseks ja raviks tõhusate ravimeetodite väljatöötamisel olla oluline roll nende aluseks olevate radade mõistmisel, mille muutused võivad põhjustada erinevat tüüpi neerukahjustusi ja -kahjustusi. Sellega seoses on kogunenud tõendeid, mis näitavad, et endokannabinoidi (EC) süsteem mängib normaalses neerufüsioloogias olulist rolli. Lisaks on andmeid, mis näitavad, et selle raja muutused võivad põhjustada nii ägeda kui ka kroonilise neeruhaiguse patogeneesi. Seetõttu võib süsteemi hindamine olla paljutõotav avastamisvaldkond, mille tulemuseks võib olla potentsiaalselt uudsete ravimeetodite loomine, mille eesmärk on ravida neeruhaiguse erinevaid vorme.

EC-süsteem koosneb endogeensetest rasvhapetest pärinevatest liganditest, nende retseptoritest ja nende biosünteesiks ja lagunemiseks vajalikest ensüümidest.1 Kõige paremini iseloomustatud EC-d on N-arahhidonoüületanoolamiid, tuntud ka kui anandamiid (AEA), ja {{4} }arahhidonoüülsn-glütserool (2-AG).2 Need lipiididest pärinevad molekulid tekivad vajaduse korral membraani fosfolipiidide metabolismi teel vastusena erinevatele stiimulitele, sealhulgas suurenenud rakusisese kaltsiumi või metabotroopse retseptori aktiveerimisele.3 Pärast tootmist nad seonduvad kohalike kannabinoidiretseptoritega autokriinselt või parakriinselt, kuigi nende ligandide mõõdetavaid kontsentratsioone võib leida ka veres, tserebrospinaalvedelikus ja lümfis.4 Kuigi nende vEC-de potentsiaalsed endokriinsed toimed jäävad aktiivse uurimistöö valdkonda, on see On hästi teada, et nad toimivad lokaalselt, seondudes kahe laialdaselt uuritud kannabinoidi retseptoriga, kannabinoidi alatüübiga -1 (CB1) ja alatüübiga -2 (CB2).5 AEA ja 2-AG võivad seejärel olla ta. rakkude poolt kõrge afiinsusega sissevõtumehhanismi 6,7 kaudu ja see laguneb kiiresti ensüümide, rasvhappe amiidhüdrolaasi (FAAH) ja monoatsüülglütseroollipaasi (MGL) toimel.1

Kui algselt on kesknärvisüsteemi ulatuslike uuringute keskmes olnud EK-süsteemi roll, siis viimase kahe aastakümne jooksul on märkimisväärne hulk uuringuid kinnitanud selle olemasolu ja tähtsust perifeersetes elundites, sealhulgas neerudes. Sellega seoses on neerukoes tuvastatud märkimisväärsed EC-de kontsentratsioonid, nende biosünteesiks ja lagunemiseks vajalikud mehhanismid, samuti CB-retseptorid.8,9 Selle süsteemi toimed normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes. Kuid neerud ei ole täielikult piiritletud, arvestades EÜ ligandide tootmise ja lagunemisega seotud keerukust.8–11 Lisaks võib CB1 ja CB2 retseptorite erinev jaotus ja toime neeru erinevates struktuurides ja rakkude alatüüpides. lõppkokkuvõttes põhjustavad signaalimise erinevad tulemused, mille üldist mõju on raske ennustada. Sellest tulenevalt jääb süsteemi füsioloogiliste ja patofüsioloogiliste rollide kindlakstegemine nefroloogia valdkonnas endiselt aktiivseks uurimisvaldkonnaks.

EÜ süsteem ja normaalne neerufüsioloogia

On näidatud, et CB1 ja CB2 kuuluvad seitsme transmembraanse domeeni G-valguga seotud retseptori klassi, mis sõltuvad funktsionaalselt heterotrimeersete Gi/G0 valkude aktiveerimisest.11 Kuigi mõlema retseptori aktiveerimine põhjustab adenülüültsüklaasi ensüümi inhibeerimine ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) aktiivsuse suurenemine, CB1 aktiveerimine stimuleerib ka lämmastikoksiidi süntaasi ja kontrollib otseselt ioonkanalite aktiveerimist. Viimaste hulka kuuluvad sissepoole suunatud ja A-tüüpi väljapoole suunatud kaaliumikanalid, D-tüüpi väljapoole suunatud kaaliumikanalid ning N-tüüpi ja P/Q-tüüpi kaltsiumikanalid.^10,12,13Vaatamata ühisele G-valgu alaühikule, mida jagavad CB1 ja CB2 retseptorid, võib nende aktiveerimine normaalsetes ja haigetes seisundites tekitada vastandlikke bioloogilisi mõjusid, osaliselt nende kannabinoidiretseptorite ja nende EC ligandide arvukuse ja lokaliseerimise tõttu.

Kuigi algselt arvati, et CB1 retseptor paikneb kesk- ja perifeerses närvisüsteemis,^12,14on näidatud, et see esineb perifeersetes elundites, nagu neerud.15,16 Näiteks on tõestatud funktsionaalsete CB1 retseptorite olemasolu inimese neeru proksimaalsetes keerdunud tuubulites, distaalsetes tuubulites ja kogumiskanali interkaleerunud rakkudes13 ( joonis 1). Lisaks on närilistel leitud CB1 retseptori ekspressiooni ka teistes nefroni osades, näiteks aferentsetes ja eferentsetes arterioolides,17 Henle ahela jämedates tõusvates jäsemetes (TAL),18 ja glomerulites,^19–23samuti erinevates neerurakkude alatüüpides, nagu glomerulaarsed podotsüüdid, 24, 25 tubulaarsed epiteelirakud, 13, 15, 20, 21, 24, 26–29 ja kultiveeritud mesangiaalrakud.^30,31Samamoodi on CB2 retseptorite ekspressioon, kuigi varem arvati, et see toimub valdavalt immuunrakkudes,32 on demonstreeritud ka neerukoes.33 Näiteks on CB2 retseptori ekspressioon lokaliseeritud podotsüütides,²⁵proksimaalsed tuubulirakud,^26,33,34ja mesangiaalrakud31 inimese ja roti neerukoore proovides.

Lisaks CB-retseptorite erinevale ekspressioonile erinevates kudedes ja rakkudes aitab nende ligandide mitmekülgsele signaaliefektile kaasa neerude kõrge EC-de biosünteesi ja lagunemise kompleksne reguleerimine allavoolu ensüümide kaudu.^{20,31,35–39}Kui neerukoores oli sarnane AEA ja 2-AG tase, siis tõestati, et AEA on ajukoorega võrreldes rikastatud neeru medullas, samal ajal kui 2-AG tasemed medullas olid sarnased mõlemad EC-d ajukoores.39 Lisaks esineb AEA kultiveeritud neerude endoteeli- ja mesangiaalrakkudes madalal tasemel ning seda saab sünteesida arahhidoonhappest ja etanoolamiinist ning kataboliseerida AEA amidaasi poolt nendes neerurakkude alatüüpides.³¹Näidati, et FAAH ekspressioon suureneb neerukoores (nt glomerulites, torukujulises süsteemis ja kogumiskanalites), võrreldes selle madala ekspressioonitasemega medullas.³⁹

Arvestades EC-de ja nende retseptorite mitmekesist lokaliseerimist, samuti nende sünteesi ja katabolismi keerukust, võib see süsteem neerudes mängida erinevaid rolle.funktsiooni. Normaalsetes tingimustes on EÜ süsteem võimeline reguleerima neerude homöostaasi, mida näitab selle kontroll neerude hemodünaamika, tubulaarse naatriumi reabsorptsiooni ja uriiniga valkude eritumise üle. Need mõjud on suures osas edasi antud CB1 retseptori aktiveerimise kaudu.17,18,31,39–41 Järgmistes osades kirjeldame mõningaid EC-süsteemi aktiveerimise mõjusid neerude füsioloogilisele funktsioonile (joonis 1).

Neerude hemodünaamika

Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes mängib EÜ süsteem neerude hemodünaamika reguleerimisel kriitilist rolli. Näiteks näidati, et AEA intravenoosne manustamine vähendas glomerulaarfiltratsiooni kiirust ja suurendas närilistel neerude verevoolu, sõltumata vererõhu muutustest.17 In vitro uuringud näitasid, et AEA võib vasodilateerida kõrvuti aferentseid või eferentseid arterioole17,31 CB1-sõltuv protsess, mida tavaliselt inhibeerib lämmastikoksiidi süntaas31, mis reguleerib glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR). AEA signaalisüsteemi toimed viiakse tõenäoliselt läbi mesangiaalsete rakkude kaudu, mis on võimelised tootma ja metaboliseerima AEA-d,31 aga ka silelihasrakkude hüperpolarisatsiooni kaudu kaaliumikanalite aktiveerimise kaudu.42 Tuleb märkida, et on olemas ka mitte-CB1 retseptorist sõltuvad mehhanismid, mille abil EC-d võivad vahendada vasodilatoorset toimet ja seega reguleerida neerude hemodünaamikat.43 Tulevased uuringud peavad täiendavalt selgitama viimaste mehhanismide rolli neerude normaalses füsioloogilises homöostaasis.

Naatriumi torukujuline transport

On näidatud, et AEA-l on regulatiivne mõju naatriumi torukujulisele transpordile. Henle ahela medullaarses TAL-is näidati, et AEA (koostoime kaudu CB1 retseptoriga) stimuleerib lämmastikoksiidi tootmist, mis põhjustab naatriumi transpordi pärssimist apikaalse Na plus /H plus transporteri ja Na plus /K plus /2Clco kaudu. - transportija. Seda seostati ka hapnikutarbimise vähenemisega nefroni TAL-osas.¹⁸See viitab sellele, et CB-retseptorite aktiveerimine AEA kaudu võib reguleerida neerude verevoolu ja lahustunud ainete tubulaarset käitlemist, mis võib lõpuks mõjutada neerude soola ja vee kliirensit.

Valkude eritumine ja moduleerimine uriiniga

Glomerulaarsete CB1 retseptorite rolli uurimiseks uriini valgu eritumise moduleerimisel uurisid Hsu et al. kasutatud CB1 transgeenseid hiiri ja rotte, keda raviti selektiivse CB1 agonistiga.⁴⁰ CB1 retseptori aktiveerimine neerudes ja eriti glomeruli podotsüütides ja mesangiaalrakkudes suurendas valgu eritumist uriiniga.⁴⁰Samuti leiti, et CB1 suurenenud aktiveerimine ja üleekspressioon suurendab veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) ekspressioonitaset ja vähendab seejärel nefriini geeni ja valgu taset, mis viitab potentsiaalsele podotsüütide düsregulatsiooni ja proteinuuria rajale.⁴⁰

EÜ süsteem ja neeruhaigus

EÜ-süsteemi roll neerupatoloogias ja -häiretes on esilekerkiv uurimisvaldkond, mida on uuritud eelkõige CB-retseptorite kontekstis. CB retseptori ekspressiooni ja aktiivsuse muutused on avastatud mitmesuguste neeruhaiguste, näiteks diabeetilise nefropaatia, kroonilise neeruhaiguse ja erinevat tüüpi neerukahjustuste korral (joonis 2). Need neerupatofüsioloogia uuringud viitavad ühiselt sellele, et EÜ-süsteemi sihtimine võib olla diagnostilise ja terapeutilise väärtusega (tabelid 1 ja 2).

Diabeetiline nefropaatia

On hästi teada, et diabeedil on suured neerutüsistused, sealhulgas progresseeruv neeruhaigus ja -patoloogia, mida nimetatakse diabeetilise nefropaatiaks. Diabeetilisele nefropaatiale on iseloomulik glomerulaarne hüpertroofia ja hüperfiltratsioon, mis võib põhjustada albuminuuriat, neerufibroosi, GFR langust ja lõppstaadiumis neeruhaigust.^44,45Mitmed uuringud on uurinud EÜ süsteemi rolli diabeediga seotud podotsüütide, mesangiaalsete ja tubulaarsete rakkude kahjustuses, samuti CB retseptori aktiveerimise funktsiooni diabeetilise nefropaatia kahjulike tagajärgede korral (joonis 2).

Diabeetilise neeruhaiguse ja kaugelearenenud diabeetilise nefropaatiaga inimestelt saadud neerukoe hiiremudelite hindamine on näidanud CB1 retseptori ekspressiooni kõrgenenud taset neerudes ja eriti glomerulaarsetes podotsüütides ja mesangiaalrakkudes.^19,30Lisaks on in vitro uuringud näidanud CB1 retseptori ülesreguleerimist koos suurenenud glükoosi ja albumiini kontsentratsiooniga vastavalt mesangiaalrakkudes30 ja proksimaalsetes tuubulite rakkudes.¹⁵ Lisaks on leitud, et diabeetilise nefropaatiaga eksperimentaalsetel hiirtel on CB1 retseptor glomerulaarsetes podotsüütides üleekspresseeritud.^19,24Viimaste muutuste võimalikke tagajärgi näidati teises uuringus, milles leiti, et diabeetilise nefropaatia põhjustatud hüperlipideemiat võib seostada palmitiinhappe poolt indutseeritud apoptoosiga proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes. Neid toimeid vahendab ülesreguleeritud CB1 retseptori ekspressioon.²⁹

Arvestades tõendeid, mis näitavad CB1 retseptori kahjulikku rolli diabeetilises nefropaatias, on mitmed uuringud uurinud CB1 antagonistide / pöördagonistide kasulikkust diabeetilise neeruhaiguse potentsiaalse ravivõimalusena.^{15,20,24,46,47}

Streptosototsiini (STZ) indutseeritud diabeetilise nefropaatia hiiremudelis vähenes albuminuuria CB1 retseptori blokaadi tõttu selektiivse CB1 retseptori antagonisti kaudu.19 Sarnaseid leide teatati ka diabeetilise nefropaatia geneetiliste hiiremudelite puhul.^23,24Leiti, et proteinuuria märkimisväärne vähenemine toimus tänu glomerulaarsete podotsüütide säilimisele ja podotsüütide valkude nefriini, podotsiini ja zonula occludens-1 ekspressiooni taastamisele.19,24 Lisaks leiti, et CB1 antagonism on seotud glomerulaarse ja proksimaalse tubulaarse apoptoosiga, mis viib lõpuks neerufunktsiooni paranemiseni.^19,21,29

Zucker diabeetiliste rasvhapete (ZDF) rottidel, kellel arenes 2. tüüpi diabeet düsfunktsionaalse leptiini retseptori põhjustatud rasvumise tõttu, taastas CB1 retseptori pöördagonisti krooniline manustamine GFR-i, vähendas proteinuuria ja parandas podotsüütide tervise markereid reniini moduleerimise kaudu. -angiotensiini süsteem ja apoptoosi pärssimine.²⁴

Kuigi diabeetiline neeruhaigus on seotud CB1 retseptori suurenenud ekspressiooniga nefroni erinevates osades, on ka tõendeid selle kohta, et CB2 retseptori ekspressioon on oluliselt vähenenud. Näiteks STZ-indutseeritud diabeetiline nefropaatia hiirtel on seotud glomerulaarse podotsüütide CB2 retseptori ekspressiooni vähenemisega.48 Sarnaselt väheneb CB2 retseptori ekspressioon proksimaalsetes tuubulite rakkudes pärast kokkupuudet kõrgendatud albumiini ja glükoosi kontsentratsioonidega.34 Lisaks CB2 On näidatud, et retseptori aktiveerimine parandab albuminuuriat, taastab podotsüütide valgu ekspressiooni, vähendab monotsüütide infiltratsiooni ja vähendab neerude profibrootiliste markerite ekspressiooni 25, 33 rasvumisega seotud nefropaatiaga rottidel. CB2 agonism rasvunud diabeetilise nefropaatia korral BTBR ob/ob hiire tüvi vähendas ka albuminuuriat, leevendas düsfunktsionaalset nefriini ekspressiooni podotsüütides ja vähendas mesangiaalse maatriksi laienemist, fibronektiini akumulatsiooni ja sklerootilist kahjustust.⁴⁹

Need uuringud näitavad, et diabeetilise nefropaatia geneetilistes ja eksperimentaalsetes mudelites on CB1 retseptorite antagonism ja CB2 retseptorite aktiveerimine selektiivsete farmakoloogiliste ligandite abil seotud neerude struktuuri ja funktsiooni taastamisega, eriti albuminuuriaga ja põletikumarkerite ekspressiooniga.

Rasvumisega seotud neeruhaigus

rasvumine on seotud diabeetilise nefropaatia tekke riskiteguriga50, kusjuures rasvunud isikutel on suurem risk progresseeruda lõppstaadiumis neeruhaiguseks.⁵¹Jenkini jt uuring33 näitas CB2 retseptori aktiveerimise rolli rasvumisega seotud neerufunktsiooni häirete progresseerumise vähendamisel proteinuuria, kreatiniini kliirensi ja neerufibroosi markerite vähendamise kaudu. Seevastu CB1 pöördagonistiga ravitud ZDF rottidel paranes neerude struktuur ja funktsioon.²⁴Üllataval kombel suurenes nendel rottidel ka märgatav kehakaal võrreldes kontrollhiirte kaalustabiilsusega, mis arvati olevat tingitud äärmusliku hüperglükeemia tekkest vehiikliga ravitud kontrollidel.24 Eraldi uuringus ilmnes CB1 antagonism. albumiinuuria vähendamiseks, mesangiaalse laienemise vähendamiseks ja profibrootiliste ja põletikueelsete neeruvalkude ekspressiooni parandamiseks kõhnade ja rasvunud diabeetiliste hiirte mudelites.²³Need leiud viitavad sellele, et CB1 modulatsiooni tagajärjed diabeedi korral võivad eksperimentaalse mudeli, rasvumise ja hüperglükeemia olemasolu põhjal erineda.

Teistes uuringutes, kus kasutati dieedist põhjustatud rasvumisega rotte, on CB1 retseptori ekspressioon neerudes märkimisväärselt ülesreguleeritud ja ravi CB1 retseptori antagonistiga vähendas kehakaalu, süstoolset vererõhku, plasma leptiini, albuminuuriat ja plasma kreatiniini taset. Seda seostatakse glomerulopaatia paranemisega.16 Lisaks näitasid rasvunud Zuckeri rottidega tehtud uuringud, et CB1 pöördagonist rimonabant leevendas rasvumisest põhjustatud nefropaatia loommudelis proteinuuriat.²¹Ravi rimonabandiga taastas osaliselt kreatiniini kliirensi, vähendas glomeruloskleroosi ja tubulaar-interstitsiaalset fibroosi ning alandas tubulite kahjustusi ja neerude hüpertroofiat.²¹Samuti tuleb märkida, et need leiud võisid olla vahendatud rimonabandi toimest ega olnud seotud EÜ süsteemiga. Kui fa/fa Zuckeri rottide rasvumine on põhjustatud leptiini retseptori mutatsioonist, siis rimonabant suurendab leptiini omastamist neerudes, mis on näidanud, et see vähendab proksimaalsete tuubulite metaboolset aktiivsust.⁵²Seetõttu võis nende määrade korral neerufunktsiooni paranemine toimuda mehhanismide tõttu, mis on seotud leptiini rolliga proksimaalsete tuubulite rakkude metabolismis,^52–54erinevalt otsesest hagist EÜ süsteemi vastu.

Kasutades uudset hiiretüve, millel puuduvad CB1 retseptorid neerude proksimaalsetes tuubulite rakkudes, Udi et al.⁵⁵leidis, et CB1 retseptori deletsioon ei kaitsnud hiiri rasvumisega seotud kahjulike metaboolsete mõjude eest, kuid vähendas oluliselt rasvumisest põhjustatud lipiidide akumulatsiooni neerudes. Lisaks leiti, et CB1 retseptorite stimuleerimine neerude proksimaalsetes tuubulite rakkudes on seotud maksa kinaasi B1 aktivatsiooni ja AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi aktiivsuse vähenemisega, samuti rasvhapete beeta-oksüdatsiooni vähenemisega.⁵⁵Need leiud näitavad potentsiaalset seost neeru proksimaalse tubulaarse epiteelirakkude CB1 retseptori ja rasvumisest põhjustatud neeru lipotoksilisuse ja nefropaatia patoloogiliste mõjude vahel.

Kokkuvõttes rõhutavad CB1 retseptoriga seotud leiud selle osalist potentsiaali toimida rasvumisest põhjustatud neeruhaiguse terapeutilise sihtmärgina. Täiendavad uuringud on vajalikud, et teha kindlaks CB1 moduleerimise efektiivsus neerudes, et parandada neerufunktsiooni häireid, sõltumata selle mõjust kehakaalule.

Neerude interstitsiaalne haigus ja fibroos

On näidatud, et CB1 retseptor on ülesreguleeritud teiste neeruhaiguste korral, mida iseloomustab interstitsiaalne põletik ja fibroos, sealhulgas äge interstitsiaalne nefriit.²⁰Kasutades ühepoolset kusejuha obstruktsiooni (UUO) neerufibroosi eksperimentaalse mudelina hiirtel, Lecruet al.²⁰näitas, et CB1 retseptori ekspressioon oli UUO loomadel võrreldes kontrollidega ülesreguleeritud. Seda seostatakse ka 2-AG tegeliku sisu märgatava suurenemisega. UUO hiirte ravi rimonabandiga vähendas monotsüütide kemoatraktandi valgu -1sünteesi ja makrofaagide infiltratsiooni.²⁰Samuti näidati, et CB1 retseptori aktiveerimine viis VEGF-i taseme tõusule, mis seejärel vähendas nefriini ekspressiooni ja valgu taset.⁴⁰

Äge neerukahjustus

Koguneb tõendeid, mis näitavad CB1 ja CB2 retseptorite ja nende modulatsiooni olulist rolli AKI erinevate vormide patogeneesis. Seoses isheemilise AKI-ga leiti, et selektiivsetel CB1 ja CB2 retseptori agonistidel on annusest sõltuv toime tubulaarsete kahjustuste ärahoidmisel pärast neeruisheemiat/reperfusioonikahjustust hiire neerudes.⁵⁶Eraldi uuringus aga põhjustas halvasti määratletud farmakoloogiliste omadustega kanepi mittepsühhoaktiivse koostisosa kannabidiooli manustamine kahepoolse neeruisheemia/reperfusiooni järgselt neerutuubulite kahjustuse vähenemist rottidel.⁵⁷Kannabidiool vähendas märkimisväärselt selle seisundiga seotud seerumi kreatiniini ja neerude malondialdehüüdi ja lämmastikoksiidi taseme tõusu.⁵⁷ Hiljutises uuringus näidati, et triasooli pürimidiinist tuletatud CB2 retseptori agonist mängib kaitsvat rolli põletikulise neerukahjustuse korral pärast kahepoolset neeruisheemiat/reperfusiooni.⁵⁸

Mitmed uuringud on näidanud CB1 kahjulikku rolli ja CB2 aktivatsiooni kaitsvat mõju AKI nefrotoksilisele mudelile tsisplatiinist põhjustatud neerukahjustuse korral.35,59–61 CB1 retseptori35 inhibeerimine või CB2 retseptori aktiveerimine59,60 piiras oksüdatiivset stressi ja põletikku. ja vähendas tsisplatiinist põhjustatud AKI-ga loomade neerude tubulaarseid kahjustusi. Lisaks kaitseb β-karüofüleen, CB2-retseptori loomulik agonist, annusest sõltuvalt tsisplatiinist põhjustatud nefrotoksilisuse kahjulike mõjude eest.⁶¹

Teine oluline AKI-sse kaasaaitaja, mida seostatakse olulise haigestumuse ja suremusega, on sepsisega seotud neerukahjustus (SA-AKI).62,63 Uuringus, milles kasutati sepsise umbsoole ligeerimise ja punktsiooni (CLP) hiiremudelit, ilmnes CB2 retseptori väljalülitamine. hiirtel ilmnes suurenenud suremus, kopsukahjustus, baktereemia, neutrofiilide värbamine ja p38 MAPK aktiivsuse vähenemine nakkuskohas.⁶⁴Ravi selektiivse CB2 retseptori agonistiga vähendas CLP põhjustatud mõjusid, nagu põletik, kopsukahjustus ja neutrofiilide värbamine, ning lõpuks parandas ellujäämist.⁶⁴Need leiud on kooskõlas tõenditega, mis näitavad, et pärast CB2 lokaliseerimist leukotsüütideks on nende aktiveerimine leevendanud leukotsüütide kasvaja nekroosifaktori a-indutseeritud endoteelirakkude aktivatsiooni, adhesiooni ja leukotsüütide migratsiooni, samuti põletikueelseid modulaatoreid.^65–68Seetõttu võib CB2 retseptori modulatsioon olla SA-AKI ravis uus terapeutiline sihtmärk.^5,69,70

Mehhanism(id), mille abil kannabinoidiretseptorid moduleerivad või taastavad tubulaarsete rakkude ellujäämist pärast ägedat kahjustust, ei ole praegu täpselt määratletud. Kuid molekulaarsed erinevused kannabinoidi retseptori mRNA ja valgu tasemetes20, 35, 71, samuti erinevused retseptori aktiveerimise füsioloogilises tulemuses on tõenäoliselt seotud AKI tüübi ning retseptorite arvukuse ja lokaliseerimisega.

EÜ ligandid neerude tervises ja haigustes. Kuigi paljud uuringud, milles hinnati EC-süsteemi rolli neerude homöostaasis ja patofüsioloogias, keskendusid CB-retseptoritele ja nende modulatsioonile, on oluline meeles pidada, et EC-süsteemi aktiveerimise ja inhibeerimise üldine mõju sõltub erinevatest teguritest, millest ainult osa on seotud CB retseptorite aktiivsusega. Näiteks CB-retseptorite peamised endogeensed aktivaatorid, AEA ja 2-AG, esinevad olulistes kontsentratsioonides neerudes8,9; Siiski ei ole nende ligandide poolt normaalsetes või patoloogilistes tingimustes esile kutsutud füsioloogilisi reaktsioone täielikult välja selgitatud. Lisaks on vähe üksikasjalikke uuringuid selle kohta, kuidas nende ligandide kõrgenenud või vähenenud tase võib mõjutada neerufunktsiooni ja patoloogiat. Näiteks on hästi teada, et AEA mängib rolli neerude hemodünaamika moduleerimisel.17,31 Leiti, et selle ligandi infusioon on seotud in vitro külgnevate aferentsete arterioolide vasorelaksatsiooniga,31 närilistel järgneb neeruvere suurenemine17 ja tuubulaarse naatriumi transpordi muutumine.18 Kuigi need mõjud võivad olla osaliselt vahendatud CB1 ja CB2 retseptorite aktiveerimise kaudu, on oluline rõhutada, et need leiud näitavad selle ligandi kogumõju ja on raske täpselt kindlaks teha, millised retseptorid igas retseptoris aktiveeruvad. nefroni segment. Lisaks on CB-retseptoritest sõltumatuid mõjusid, mida ei võeta arvesse, kui nende ligandide rolli hinnati ainult CB-retseptorite kontekstis.

Hiljutised uuringud on hakanud seda olulist punkti käsitlema, püüdes määratleda nende ligandide mõju neeruhaiguse seisunditele. Biernacki jt 72 kirjeldasid muutusi EÜ süsteemis primaarses ja sekundaarses HTN-is, märkides, et need seisundid põhjustasid neerude oksüdatiivse stressi suurenenud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ja antioksüdantsete ensüümide taseme languse kaudu. Vaatamata FAAH ja MGL suurenenud aktiivsusele primaarse ja sekundaarse hüpertensiooniga rottidel, suurenesid AEA ja 2-AG tasemed neerudes märkimisväärselt.72 AEA endogeense taseme tõstmine, inhibeerides farmakoloogiliselt selle lagundavat ensüümi FAAH. leiti, et selektiivne FAAH inhibiitor URB597 põhjustas ROS-i tekke pärssimise mõlemat tüüpi hüpertensiivsetel rottidel. Neid toimeid vahendas antioksüdantide kaitse paranemine primaarse spontaanselt hüpertensiivse roti (SHR) neerus Nrf2 raja kaudu, samuti põletikueelsete reaktsioonide vähenemine sekundaarse hüpertensiooniga (DOCA-sool) rottidel.72 Lisaks suurendas URB597 ROS-i. sõltuvad fosfolipiidide peroksüdatsiooniproduktid ja EC-de tasemed mõlemat tüüpi hüpertensiivsetes neerudes, mille tulemusel paranes CB retseptori ekspressioon SHR rottidel ning CB2 ja TRPV1 retseptorite ekspressioon DOCA-soolades.72 Wistari normotensiivsete kontrollrottide krooniline ravi URB597-ga paranes samamoodi. fosfolipiidide oksüdatsioon neerudes, mis on võrreldav DOCA-soola rottide manustamisega.72 Seega, kuigi EC-süsteem näib mängivat HTN-i puhul kaitsvat rolli, ei muutnud aFAAH inhibiitori manustamine oluliselt primaarse HTN-i põhjustatud põletikueelseid või oksüdatiivseid seisundeid. ja tekitas sekundaarses HTN-is ainult tasakaalustamatuse EC-de, oksüdeerijate ja põletikueelsete tegurite vahel. mis viib peamiselt neerufunktsiooni häirete tekkeni.

Seoses teiste neeruhaigustega, nagu AKI, on uuringud näidanud erinevat reaktsiooni neerukahjustusele EC ekspressioonitasemetes. Moradi et al.73 näitasid, et neeruisheemia/reperfusioonikahjustus on seotud neerude 2-AG sisalduse olulise suurenemisega, kasutades AKI kahepoolset isheemia/reperfusiooni hiiremudelit. Leiti, et neerude 2-AG kontsentratsiooni suurenemine pärast MGL-i inhibiitori manustamist parandas seerumi BUN-i, kreatiniini- ja tubulaarkahjustuste skoori; neerupõletiku ja oksüdatiivse stressi markerite mRNA geeniekspressioon aga ei muutunud. Vastupidi, tsisplatiini poolt indutseeritud AKI nefrotoksilise mudeli korral suurendas tsisplatiin AEA, kuid mitte 2-AG taset neerukoes.35

Praeguseks ei ole täielikult kirjeldatud mehhanisme ja tingimusi, mille korral EC-d neerudes aktiveerivad CB-retseptoreid – ja seejärel sellest aktiveerimisest tulenevaid signaalikaskaade. Uuringud on näidanud vastuolulisi tulemusi, mis kirjeldavad AEA ja CB1 retseptori aktiveerimise rolli glomerulaarse podotsüütide kahjustuse vahendamisel. Jourdan et al.74 näitasid, et inimese kultiveeritud podotsüütide krooniline kokkupuude kõrge glükoosisisaldusega põhjustas CB1 retseptori geeniekspressiooni olulise ülesreguleerimise, mis on samuti seotud raku AEA ja 2-AG suurenemisega. Seda seostatakse põletiku ja podotsüütide kahjustuse tunnustega, mis väljenduvad podotsiini ja nefriini vähenemises ning desmiini geeni ekspressiooni suurenemises.74 Seevastu Li jt75 teatasid AEA kaitsefunktsioonidest pärast L-homotsüsteiini (Hcys) indutseeritud podotsüütide kahjustust. AEA blokeeris Hcysindutseeritud NLRP3 põletikulise aktivatsiooni kultiveeritud podotsüütides ja leevendas podotsüütide düsfunktsiooni, välistades lõpuks glomerulaarkahjustuse.75 Seega, kuigi eelmine uuring näitas, et CB1 retseptori geeniekspressiooni suurenemine, millega kaasneb AEA ja 2-AG ülesreguleerimine, on seotud podotsüütide vigastusega, viitab viimane uuring, et AEA avaldab podotsüütides kaitsvat ja põletikuvastast toimet. Tulevased uuringud on vajalikud, et uurida EC ligandide rolli CB retseptori aktiveerimisel erinevates tingimustes neerude tervise ja haiguste korral.

Järeldus

On leitud, et EÜ süsteem reguleerib mitmesuguseid funktsioone neerude tervise ja haigusseisundite korral. EÜ süsteemi mitmesugused komponendid, nimelt CB1 ja CB2 retseptorid ja nende peamised füsioloogilised aktivaatorid (AEA ja 2- AG), on lokaliseeritud erinevatesse liikidesse erinevatesse neerurakkude alatüüpidesse. Järelikult võib CB1 ja CB2 aktiveerimine või inhibeerimine oluliselt mõjutada neerufunktsiooni, avaldades kasulikke või kahjulikke mõjusid. Muutunud CB retseptori ekspressiooni on demonstreeritud mitmete neeruhaiguste, sealhulgas nefropaatia, kroonilise neeruhaiguse ja AKI puhul. Need leiud viisid CB-retseptori manipuleerimise uurimiseni, kasutades farmakoloogilisi aineid, mis on osaliselt osutanud CB-retseptoritele kui potentsiaalsetele terapeutilistele sihtmärkidele neerufunktsiooni häirete korral. Nende uuringute oluline tulemus oli demonstratsioon, et CB1 ja CB2 retseptorid toimivad erinevate radade kaudu ja moduleerivad neerudes erinevaid allavoolu sihtmärke, hoolimata neerusüsteemis suuresti homogeensest jaotumisest.

Hiljuti on EÜ süsteemi uuritud selle seose osas mitmesuguste neeruhaiguse seisunditega. Need uuringud viitavad ühiselt sellele, et aktiivsust tuleks uurida eraldi nende interaktsioonidest CB-retseptoritega, kuna EC-de poolt esile kutsutud bioloogilistes reaktsioonides ja nende retseptorite aktiveerimisel ilmnesid vastuolulised tulemused.

Kokkuvõttes on tähelepanu pööratud CB-retseptorite rolli hindamisele neerufunktsioonis, homöostaasis ja patofüsioloogias. Kuigi need püüdlused on oluliselt kaasa aidanud meie arusaamisele EÜ-süsteemi rollist neerudes, jäävad tulevaste uuringute jaoks olulised võimalused, eriti EÜ ligandide roll EÜ-süsteemi aktiivsuse vahendajatena. Praegu on nende roll neerufüsioloogias ja patofüsioloogias veel täielikult välja selgitamata. Lisaks tuleb täiendavalt hinnata EÜ süsteemi muutuste kliinilisi tagajärgi ja olulisust.76 Seega, kuigi praegused andmed viitavad sellele, et EÜ süsteemi funktsiooni ja aktiivsuse moduleerimine võib pakkuda elujõulist terapeutilist sekkumist neerufunktsiooni häirete korral, on tulevased uuringud hädavajalikud, et selgitada välja EÜ süsteemi funktsioonid. mehhanismid, mille kaudu EC-d ja CB-retseptorid osalevad neerufüsioloogias ja -haigustes, samuti kliiniline kontekst, milles nende stimuleerimine või pärssimine võib põhjustada kasulikke või kahjulikke mõjusid neerudele.

Tänuavaldused

Selle artikli sisu eest vastutavad ainuisikuliselt autorid ja seda ei tohiks mingil juhul pidada USA veteranide ministeeriumi või USA valitsuse ametlikuks poliitikaks või tõlgenduseks. HM-i toetab veteranide asjade osakonna teadus- ja arendusbüroo karjääri arendamise auhind, 1 IK CX 001043-01A2.

Autori avalikustamisavaldus

Konkureerivaid finantshuve ei ole.

Viited

1. Howlett AC. Kannabinoidi retseptorid. Prostaglandiinid Muud lipiidid Mediat. 2002;68–69:619–631.

2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Säästlikud lipiidid: endokannabinoidid ja energiasäästu neuraalne kontroll. Trends Neurosci. 2012;35:403–411.

3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Endokannabinoidsüsteem kui farmakoteraapia esilekerkiv sihtmärk. Pharmacol Rev. 2006;58:389–462.

4. Hillard CJ. Ringlevad endokannabinoidid: kust nad tulevad ja kuhu lähevad? Neuropsühhofarmakoloogia. 2018;43:155–172.

5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Kannabinoidide perifeerse retseptori molekulaarne iseloomustus. Loodus. 1993;365:61–65.

6. Fowler CJ. Kannabinoidsüsteemi farmakoloogia – tõhususe ja selektiivsuse küsimus. Mol Neurobiol. 2007;36:15–25.

7. Beltramo M, Stella N, Calignano A jt. Kõrge afiinsusega anandamiidi transpordi funktsionaalne roll, nagu selgus selektiivsest inhibeerimisest. Teadus. 1997; 277:1094–1097.

8. Kondo S, Kondo H, Nakane S jt. 2-Arahhidonoüülglütserool, endogeense kannabinoidi retseptori agonist: identifitseerimine ühe peamise monoatsüülglütserooli liigina erinevates roti kudedes ja tõendid selle tekke kohta CA2 plussist sõltuvate ja sõltumatute mehhanismide kaudu. FEBS Lett. 1998;429:152–156.

9. Ritter JK, Li G, Xia M jt. Anandamiid ja selle metaboliidid: milline on nende roll neerudes? Front Biosci (kooli toim). 2016;8:264–277.

10. Hryciw DH, McAinch AJ. Kannabinoidi retseptorid neerudes. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25:459–464.

11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. CB(1) kannabinoidiretseptorid ja nendega seotud valgud. Curr Med Chem. 2010;17:1382–1393.

12. Pertwee RG. Kannabinoidiretseptorite ja nende ligandide farmakoloogia: ülevaade. Int J Obes (Lond). 2006;30 Suppl 1:S13–S18.

13. Larrinaga G, Varona A, Perez I jt. Kannabinoidi retseptorite ekspressioon inimese neerudes. Histool Histopatool. 2010;25:1133–1138.

14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P jt. Endokannabinoidi aktiveerimine maksa CB1 retseptoritel stimuleerib rasvhapete sünteesi ja aitab kaasa dieedist põhjustatud rasvumisele. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305.

15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y jt. Kõrgenenud kannabinoidi retseptori 1 ja G-valguga seotud retseptori 55 ekspressioon proksimaalsetes tuubulite rakkudes ja kogu neerus, mis on avatud diabeetilisele seisundile. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.

16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC jt. AM251 krooniline manustamine parandab rasvunud rottidel albuminuuriat ja neerutuubulite struktuuri. J Endokrinool. 2015;225:113–124.

17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y jt. Anandamiid vähendab glomerulaarfiltratsiooni kiirust efferentsete arterioolide valdava vasodilatatsiooni kaudu roti neerudes. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1488–1494.

18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI jt. Anandamiid pärsib transpordiga seotud hapnikutarbimist Henle ahelas, aktiveerides CB1 retseptoreid. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F376–F381.

19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R jt. Kannabinoidi retseptori 1 blokaad leevendab albuminuuriat eksperimentaalse diabeetilise nefropaatia korral. Diabeet. 2010;59:1046–1054.

20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S et al. Kannabinoidi retseptor 1 on peamine neerufibroosi vahendaja. Kidney Int. 2015;88:72–84.

21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP jt. Kannabinoidi CB1 retseptorite blokeerimine parandab rasvunud Zuckeri rottide neerufunktsiooni, metaboolset profiili ja elulemust. Kidney Int. 2007;72:1345–1357.

22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH jt. PPARgamma2 kannabinoidiretseptori 1 häire suurendab mesangiaalse põletiku ja fibroosi hüperglükeemia esilekutsumist neeruglomerulites. J Mol Med (Berl). 2014; 92:779–792.

23. Nam DH, Lee MH, Kim JE jt. Kannabinoidi retseptori 1 blokaad parandab db/db hiirtel insuliiniresistentsust, lipiidide metabolismi ja diabeetilist nefropaatiat. Endokrinoloogia. 2012;153:1387–1396.

24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ jt. Ülaktiivne kannabinoidi 1 retseptor podotsüütides põhjustab II tüüpi diabeetilist nefropaatiat. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.

25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S jt. 2. tüüpi kannabinoidiretseptori kaitsev roll diabeetilise nefropaatia hiiremudelis. Diabeet. 2011; 60:2386–2396.

26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E jt. Kannabinoidiretseptorite roll inimese proksimaalses tubulaarses hüpertroofias. Cell Physiol Biochem. 2010; 26:879–886.

27. Tam J, Cinar R, Liu J jt. Perifeerse kannabinoidi-1 retseptori pöördagonism vähendab rasvumist, muutes leptiiniresistentsuse. Lahtri metab. 2012; 16:167–179.

28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D jt. Endokannabinoidsüsteem neerurakkudes: Na(pluss) transpordi reguleerimine CB1 retseptorite poolt läbi erinevate rakkude signaaliülekanderadade. Br J Pharmacol. 2015;172:4615–4625.

29. Lim JC, Lim SK, Han HJ jt. Kannabinoidi retseptor 1 vahendab palmitiinhappe poolt indutseeritud apoptoosi endoplasmaatilise retikulumi stressi kaudu inimese neerude proksimaalsetes tubulaarrakkudes. J Cell Physiol. 2010;225:654–663.

30. Lim JC, Lim SK, Park MJ jt. Kannabinoidi retseptor 1 vahendab kõrge glükoosisisaldusega indutseeritud apoptoosi endoplasmaatilise retikulumi stressi kaudu primaarsetes kultiveeritud roti mesangiaalrakkudes. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F179–F188.

31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC jt. Anandamiidi tootmine ja füsioloogilised toimed roti neeru veresoontes. J Clin Invest. 1997;100:1538–1546.

32. Lee SF, Newton C, Widen R jt. Kannabinoidi CB (2) retseptori mRNA diferentsiaalne ekspressioon hiire immuunrakkude alampopulatsioonides ja pärast B-rakkude stimuleerimist. Eur J Pharmacol. 2001;423:235–241.

33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC jt. CB2 retseptorite kroonilise farmakoloogilise manipuleerimise mõju neerudele dieedist põhjustatud rasvumisega rottidel. Br J Pharmacol. 2016;173:1128–1142.

34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF jt. Kannabinoidi retseptori 2 ekspressiooni inimese proksimaalsetes tuubulite rakkudes reguleerib albumiin sõltumatult ERK1/2 signaaliülekandest. Cell Physiol Biochem. 2013;32:1309–1319.

35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M jt. CB1 kannabinoidi retseptorid soodustavad hiire nefropaatia mudelis oksüdatiivset/nitroseerivat stressi, põletikku ja rakusurma. Br J Pharmacol. 2010;160:657–668.

36. Koga D, Santa T, Fukushima T jt. Anandamiidi ja selle analoogide vedelikkromatograafilise-atmosfäärirõhu keemilise ionisatsiooni massispektromeetriline määramine roti ajus ja perifeersetes kudedes. J Kromotor B Biomed Sci Appl. 1997;690:7–13.

37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A jt. Perifeersete endokannabinoidide tasemete düsregulatsioon hüperglükeemia ja rasvumise korral: kõrge rasvasisaldusega dieedi mõju. Mol Cell Endokrinool. 2008;286 (1–2 lisa 1): S66–S78.

38. Long JZ, LaCava M, Jin X jt. Rasvhappeamiidi hüdrolaasi füsioloogiliste substraatide anatoomiline ja ajaline portree. J Lipid Res. 2011; 52:337–344.