Glioomide mikrokeskkonna esilekerkiv tunnus immuunsuse vältimisel: põhikontseptsioon, 2. osa

T-rakkude anergia

On näidatud, et GBM kahandab T-rakke ja desensibiliseerib neid kasvaja esinemise suhtes [103]. See teooria põhines kroonilise lümfotsütaarse kooriomeningiidi viiruse (LCMV) nakkuse juhtude leidudel [104, 105], kuid nüüd on näidatud, et see esineb ka vähi korral [106]. Paljud inhibeerivad retseptorid olid pärast kroonilist antigeeniga kokkupuudet ülesreguleeritud [107]. Kontrollpunkti inhibiitorid blokeerivad inhibeerivaid signaale, mis reguleerivad lümfotsüüte; ülesreguleeritud immuunkontrollpunkti inhibeerivate retseptorite hulgas on tsütotoksiline T-lümfotsüütidega seotud valk 4 (CTLA-4), PD-1 ja PD-L1 (joonis 2), mille on heaks kiitnud FDA kui T-rakupõhine vähiravi [108].

Esiteks on immuunsus üks meie keha peamisi kaitsesüsteeme nakkuste ja haiguste vastu. Kui meie immuunsüsteem töötab korralikult, suudab see tõhusalt tuvastada ja hävitada viirused ja bakterid, kaitstes meie keha nende eest. Kuid kui meie immuunsüsteem on nõrgenenud, muutume haavatavaks mitmesuguste haiguste, sealhulgas kooriomeningiidi suhtes.

Seetõttu on kooriomeningiidi vältimiseks väga oluline säilitada piisav immuunsus. Immuunsuse parandamiseks on mõned viisid, näiteks head toitumisharjumused, piisav puhkus, mõõdukas liikumine, stressi vähendamine, suitsetamisest loobumine jne. Lisaks saame vaktsineerimisega ennetada ka teatud haigusi, sealhulgas kooriomeningiiti.

Muidugi, kui teil on juba kooriomeningiit, on ka varajane ravi väga oluline. Õigeaegsete ravimeetmete võtmine võib lühendada haiguse kestust ja vähendada tagajärgede esinemist. Samal ajal pöörake tähelepanu puhkamisele, õigele toitumisele ja dieedile, et aidata kehal kiiresti taastuda.

Kokkuvõtteks võib öelda, et kooriomeningiit on tihedalt seotud immuunsusega. Piisava immuunsuse säilitamine ja ennetavad meetmed on kooriomeningiidi ennetamise olulised vahendid. Samal ajal on juba haigete patsientide jaoks ülioluline ka varajane ravi. Pöörakem tähelepanu tervisele, hoidkem head elustiili, ennetagem ja ravigem haigusi ning tervitagem helget tulevikku. Sellest vaatenurgast võib meie Xu Ya parandada immuunsust ja cistanche oluliselt parandada immuunsust, sest lihapastal on ka viiruse- ja vähivastane toime, mis võib tugevdada immuunsüsteemi võitlusvõimet ja parandada organismi immuunsust.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

PD-1 on pinna retseptor, mis toimib immunoloogilise kontrollpunktina. Seda retseptorit ekspresseeritakse aktiveeritud T-rakkude, NK-rakkude, B-lümfotsüütide, makrofaagide, DC-de ja monotsüütide pinnal [109]. PD-1 pärsib immuunrakkude põletikulist aktiivsust, kui see on seotud selle ligandiga PD-L1 [110]. Nduom ja tema kolleegid uurisid PD-L1 ekspressiooni 94 patsiendil ja avastasid, et see oli GBM-i jaoks halb ennustav tegur [111]. Siiski kasutasid Wang ja tema kolleegid transkriptsiooniandmeid 976 glioomiproovi hindamiseks ja avastasid, et PD-L1 ekspressioon oli positiivselt seotud kõrgema WHO glioomi klassifikatsiooniga (joonis 3) [112].

Fosfoinositiidi 3-kinaas (PI3K), AKT [113] ja imetajate rapamütsiini (mTOR) sihtmärk näivad mõjutavat PD-L1 ekspressiooni (PI3K/AKT/mTOR rada) [114]. Lisaks sellele moduleerib see rada teadaolevalt mitmesuguseid muid vähi omadusi, et optimeerida kasvaja ellujäämist [115]. Nagu näitas gastrointestinaalsete stroomakasvajate uuring, arvatakse, et PD-1/PD-L1 soodustab CD8 pluss apoptoosi [116]. MAPK signaalirada on signaalimehhanism, mis aitab kaasa glioomi immunosupressiivsetele omadustele. Hiljutised uuringud on pööranud rohkem tähelepanu PD-1/PD-L1 telje ja MAPK raja vahelisele seosele. Stutvoet ja tema kolleegid näitasid, et MAPK raja inhibeerimine vähendas PD-L1 valgu indutseerimist kopsuvähirakkudes epidermaalse kasvufaktori (EGF) ja interferooni (IFN) poolt [117]. Tõepoolest, kasvajat paisuvate lümfotsüütide (TIL) poolt vabanev IFN on võimas PD-L1 ekspressiooni aktivaator glioomi korral [108].

Immunosupressiivne T-rakkude värbamine kemokiinide abil

CXCR2 ja CXCL8 on kaks kõige levinumat kemokiini glioomi mikrokeskkonnas [118]. Leiti, et mõlema kemokiini retseptori ülesreguleerimine on seotud halva tulemusega [118]. GBM-id ekspresseerivad kõrgel tasemel CXCR2, mis on tuntud peamiselt selle rolli poolest angiogeneesis [119]. CXCL8 seevastu põhjustab lokaalset ja süsteemset immunosupressiooni [120], mis võimaldab GBM-il vältida peremeesorganismi immuunseiret. GBM-iga seotud süsteemne immunosupressioon on seotud immunosupressiivsete T-rakkude, näiteks Tregide ja müeloidist pärinevate supressorrakkude (MDSC) suurenemisega [121, 122]. MDSC-d avaldavad oma toimet T-rakkude proliferatsiooni ja aktivatsiooni pärssimise teel. MDSC-d reguleerivad põletikulisi reaktsioone normaalses populatsioonis, vältides seega autoimmuunhaigusi [123, 124]. On näidatud, et GBM-i CXCL8 ekspressioon reguleerib MDSC-de sisenemist kasvajakeskkonda CXCR2 retseptori kaudu [125].

Reguleerivad T-rakud (Tregid) ja T-rakkude apoptoos

Paljud uuringud paljude vähivormide kohta on näidanud, et Tregid on seotud immunosupressiooniga [126, 127]. Tregid on füsioloogiline fraktsioon CD4 pluss T-rakkudest, mis pärsivad T- ja B-rakkude [128, 129], kuue erineva DC-d [130–132], monotsüütide või makrofaagide [132] ja NK-rakkude [133, 134] funktsiooni. Funktsionaalsed Tregid ekspresseerivad CD4 plus, CD25 plus ja Foxp3 [126]. Glioomi mikrokeskkonnas väheneb nii CD4 kui ka T-rakkude arv ja funktsioon ning Tregide osakaal on ebanormaalselt suur [135].

In vivo uuringus täheldati ajukasvajate puhul Tregi ajast sõltuvat suurenemist [136]. Hussain ja tema kolleegid eraldasid ja märgistasid inimese glioblastoomikoest immuunrakud, et määrata nende fenotüübid [26]. Nad avastasid, et glioomi-spetsiifilised CTL-id olid fenotüüpiliselt CD8 pluss ja CD25-, mis näitab, et need olid passiivsed. Enamik glioomi T-rakkudest olid CD4 pluss, mis näitab Tregi domineerimist, nagu näitas Foxp3 positiivne rakusisene värvimine [26]. Teises uuringus võrreldi GBM-i ja normaalset ajukoe ning avastati, et CD4 pluss CD25 pluss Foxp3 pluss Tregs esines ainult GBM-koes [137]. Kemokiin CXCR2 indutseerib Tregi migratsiooni glioomi mikrokeskkonda [138].

On näidatud, et tregid põhjustavad in vitro T-rakkude surma. T-rakke kasvatati Tregsiga 72 tundi ja apoptoosi demonstreeriti ülekandeelektronmikroskoopia abil [139]. On välja töötatud arvukalt hüpoteese, et selgitada, kuidas Tregid vallandavad T-rakkude surma, sealhulgas sobimatu T-rakkude aktiveerimine [140–142] ja T-rakkude ilmajätmine tsütokiinidest [139]. Esimene meetod soosib agressiivset apoptoosi, teine ​​aga vaikset apoptoosi. Tsütokiini deprivatsioonist põhjustatud apoptoos avastati prekliiniliselt, kui ellujäämist soodustavad tsütokiinid kaitsesid T-rakke apoptoosi eest. Lisaks näidati, et T-rakud surevad järk-järgult 3–4 päeva jooksul, mitte koheselt nagu tsütolüüsi korral. Lisaks näitas in vitro uuring, et tsütokiinide kontsentratsioon oli madalam Tregi sisaldavates kultuurides kui kontroll-T-rakke sisaldavates kultuurides [139].

Teine viis T-rakkude apoptoosi läbimiseks on Fas-vahendatud rada. GBM ekspresseerib oma pinnal Fas ligandi (CD95L), mis kutsub T-rakkudel Fas-ga (CD95/APO-1) seondumisel esile T-rakkude surma [143]. Fas-vahendatud apoptoos on väljakujunenud rakusurma kontseptsioon. Kui Fas seondub oma ligandiga, värbab see Fas-iga seotud valgud DD-sse (FADD). See valk vastutab rakkude surma eest, värbades kaspaasi-8 ja kaspaasi-10 [144]. Teine T-rakkude apoptoosi meetod ilmneb siis, kui GBM-rakkude CD70 interakteerub T-rakkude CD27-ga. On näidatud, et selle ühenduse inhibeerimine kaitseb osaliselt T-rakke GBM-rakkude poolt indutseeritud surma eest [145].

Ekstratsellulaarne maatriks

Paljud tahked kasvajad sisaldavad rohkesti ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) molekule, sealhulgas fibrillaarseid kollageene, fibronektiini, elastiini ja laminiine [146]. Kuni 60 protsenti paljude kasvajate massist koosneb ekstratsellulaarsest maatriksist [146]. Nende ECM-molekulide allikaks on kasvajarakud ise, kuid veelgi suuremal määral vähiga seotud fibroblastid (CAF-id) [147]. CAF-id toetavad kasvajarakke parakriinsest stroomarakkudest pärineva faktori-1 (SDF1) ja kasvufaktori beeta (TGF) signaalide transformeerimise kaudu, aidates kaasa mitte ainult pahaloomulisema kasvaja fenotüübi tekkele, soodustades epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT), vaid ka kollageeni ja teiste ECM-molekulide tootmise esilekutsumine [148].

Molekulaarse ekspressiooni profiil võib jagada arvukalt samast koest pärinevaid vähkkasvajaid [148]. Need molekulaarsed alatüübid annavad palju teavet kasvaja metabolismi, ellujäämis- ja apoptoosiradade düsregulatsiooni ning spetsiifiliste valkude olemasolu või puudumise kohta [148]. Paljude vähivormide puhul on ECM-iga seotud geenide ekspressiooniprofiil samuti väärtuslik prognostiline tegur [148]. Lisaks immuunsupressioonimarkeritele on Col3a1, Col4a1 ja Col5a2 kõrge ekspressioon seotud glioblastoomi halva prognoosiga [148].

Paratamatult mõjutab metastaaside esinemine ravivõimalusi ja ravitulemusi. EMT on seotud nii suurenenud metastaaside kui ka kemoresistentsusega. EMT vähi korral on seotud tüvirakulaadsete omaduste väljakujunemisega [149]. EMT-le on iseloomulik epiteeli polarisatsiooni kadu, mis on seotud epiteeli kihtide kinnitumisega alusmembraanile [149]. Lisaks oli ECM-il roll glioomide invasioonis. Glükosüülitud kondroitiinsulfaadi proteoglükaanid (CSPG-d), mis on ECM-i peamine komponent ajus, aitavad kaasa glioomi invasiooni esilekutsumisele.

Eksosoomid

Eksosoomid mängivad olulist rolli immuunsuse vältimisel ja kasvaja progresseerumise esilekutsumisel. DC-de poolt vabastatud eksosoomid ekspresseerivad kasvaja- või stimuleerivaid antigeene, et aktiveerida tsütotoksilisi T-raku vastuseid [32]. Varasemad uuringud on uurinud kasvajast pärinevate eksosoomide kriitilist rolli immuunsuse vastu. Kahjustatud DC-de poolt vabastatud eksosoomidel on hüpoksia korral suurem mõju. Hüpoksiliste luuüdist pärinevate mesenhümaalsete tüvirakkude (BMSC) poolt TEM-is vabanevad eksosoomid kutsuvad esile vähirakkude invasiooni ja epiteeli-mesenhümaalse ülemineku [150]. Eksosoomid aitavad kaasa ka inimese nabaväädi endoteelirakkude proliferatsioonile, invasioonile ja migratsioonile söögitoru lamerakulise kartsinoomi korral hüpoksia all [151]. Hiljutine uuring näitas glioomide puhul, et eksosomaalsed konneksiinid 43 (Cx43) soodustavad hüpoksia all olevate eksosoomide poolt vahendatud glioomi angiogeneesi [152]. Lisaks häirivad hüpoksilisest glioblastoomist pärinevad eksosoomid hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​läbilaskvust [153].

Arutelu

Üldiselt on neoplastiliste rakkude arengu ja moodustumise põhjuseks raku genoomi vead. Kasvaja mikrokeskkond sisaldab mitmeid tegureid, mis soodustavad ja toetavad selle kasvu. Lisaks on resistentsus rakendatud ravi suhtes ka kasvaja heterogeensuse ja selle pidevate muutuste tulemus [154, 155]. Sellegipoolest on vähk välja töötanud mitmeid immuunseire kõrvalehoidmise mehhanisme. Nende hulka kuuluvad äratundmise vältimine MHC allareguleerimise tõttu, alalisvoolu funktsiooni halvenemine, immunosupressiivsed TAM-id, Natural Killer (NK) rakkude inhibeerimine, T-rakkude anergia, immunosupressiivne T-rakkude värbamine kemokiinide abil, regulatoorsed T-rakud (Tregs), T-rakkude apoptoos ja ekstratsellulaarne maatriks. Mitmed neist mehhanismidest soodustavad progresseerumist, rakkude arenguks sobiva keskkonna loomist ja rakusurma nende soodsas keskkonnas [156–158]. Sarnaselt teiste vähitüüpidega nõrgestavad glioomid immuunsüsteemi erinevatel viisidel.

Glioomi immunosupressiivne võime mängib glioomi ellujäämises olulist rolli. Leiti, et IL-10, IL-6, TGF ja PGE-2 on immunosupressiivsed tegurid glioomide mikrokeskkonnas. Lisaks võimaldab pinnamolekuli GARP olemasolu glioomil kauem ellu jääda, aktiveerides Tregi rakke [53, 112]. Lisaks põhjustas glioomist põhjustatud kasvaja progresseerumine BBB terviklikkuse nõrgenemise kaudu. See toob kaasa vaskulogeneesi kiirenemise ja arterite kahjustuse, mis põhjustab hüpoksiat ja soodustab kasvaja arengut [153, 159]. Glioom häiris ka EC-d VEGF-i tagajärjel [43, 44]. Kõik need rajad on sageli omavahel seotud, mille tulemuseks on nõiaring, mis soodustab glioomide ellujäämist ja progresseerumist. Glioomi mikrokeskkonnas toimuva ja glioomi arengu ja progresseerumise eest vastutavate mehhanismide mõistmine näitab, kuidas glioom võib end immuunsüsteemi eest kaitsta.

GBM-i immunoteraapia kontseptsioon

MHC ekspressiooni vähenemine GBM-is korreleerub sageli halvema prognoosiga. MHC-I allareguleerimist on varem seostatud epigeneetiliste ja transkriptsiooniliste düsregulatsioonidega, mis on seotud NFkB, interferooni reguleerivate tegurite (IRF) ja NODlike retseptorite perekonna CARD domeeni sisaldava valgu 5 (NLRC5) stabiliseerimisega. Need düsregulatsioonid on tõenäoliselt pöörduvad, mis viitab võimalusele pöörata ümber MHC-I alareguleerimine vähi korral. Lisaks võivad STAT3 inhibeerimine, STING-i aktiveerimine, keemiaravi ja kiiritus stimuleerida MHC-I ekspressiooni [160]. Siiski on vähe katseid, mis on suunatud MHC-I-le glioomides.

Nagu eelnevalt öeldud, kahjustab alalisvoolu proliferatsioon veelgi CTL funktsiooni [45]. DC-vaktsiinid (DCV-d) on teatud tüüpi immunoteraapia, mille eesmärk on suurendada alalisvoolu aktiivsust. DCV-d sisaldasid immunostimuleerivaid APC-sid, mis loodi in vitro, kasutades GM-CSF-i ja IL-ga kasvatatud CD14 monotsüüte -4. Lühidalt öeldes on DCV-d kasvaja antigeenidega laetud ja patsiendile süstitud DC-d [161]. Antigeenidena kasutati autoloogset kasvajalüsaati, kirurgiliste proovide kultiveeritud kasvajarakke, kiiritatud autoloogseid kasvajarakke, kasvaja RNA-d või kasvajaga seotud peptiide. II faasi GBM-i vaktsiinikatses teatasid Wheeler ja kolleegid, et 53 protsendil GBM-i patsientidest suurenes pärast vaktsineerimist tsütokiinivastus 15- korda. Vaktsineerimisele reageerinutel on pikem keskmine elulemus kui mittereageerivatel (642 päeva ja 430 päeva) [162]. DCV efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks glioomi korral on vaja ulatuslikku III faasi kliinilist uuringut, kuna on avaldatud ka tulemused, mis eitavad selle kasulikkust [162].

Glioomide korral domineerivad TAM-i infiltratsioonis kasvajat toetavad M2-makrofaagid. Kuna TAM-id vajavad diferentseerumiseks ja ellujäämiseks kolooniaid stimuleerivat faktorit (CSF), kasutati hiirte GBM-mudelites TAM-ide sihtimiseks CSF-1 inhibiitorit BLZ945. CSF-1 pärssimine võib vähendada M2 makrofaagide hulka, mille tulemuseks on kasvaja regressioon [163]. PLX3397 on CSF-1 inhibiitor, mis suudab läbida BBB-d ja vähendada TAM-e, mille tulemuseks on kasvaja invasiivsuse leevendamine GBM-i hiiremudelites [163]. TAM-idele suunatud immunoteraapia võib olla kasulik GBM-i ravis. Kuid praegu piirdub see ravimeetod endiselt in vivo mudelitega [162].

NK-rakkudel on märkimisväärne kasvajavastane toime, eriti kui CTL-i funktsioon on vähenenud. Kuigi NK-rakkude arvu GBM-ides peetakse madalaks, säilitasid nad tsütotoksilise aktiivsuse [80]. NK-rakkude onkolüütilise võime suurendamist võib saavutada nende inhibeerimise vastu võitlemisega, st MHC-molekulide ja tapja-immunoglobiini retseptorite (KIR-de) vahelise seondumise katkestamisega [95]. Ishikawa ja tema kolleegid näitasid autoloogsete NK-rakkude abil kasvaja mahu vähenemist. Lisaks pakkusid nad välja, et seda reaktsiooni saab tugevdada autoloogsete NK-rakkude kombineerimisega IL-2 annuse või kiiritusraviga [164]. Teine võimalus on kasutada allogeenseid NK-rakke, mis pärinevad sõltumatult doonorilt ja on varustatud KIR-retseptoriga, mis ei ole võimeline MHC I klassi molekule ära tundma. Allogeensetes NK-rakkudes ei tunne KIR-retseptor ära kasvaja MHC-molekule, mille tulemuseks on NK-rakkude inhibeerimise puudumine [95].

Anti-CTLA-4 ja Anti-PD-1 on peamiselt uuritud T-rakkudes nende otsese immunoloogilise mõju tõttu (joonis 2). CTLA-4 ja PD-1 sihikule suunatud ravid on nende rolli tõttu immuunsüsteemi kontrollpunktina oletatavad, et need suudavad T-rakud "vabastada" kasvajarakkude vastu võitlemise inhibeerimisest. CTLA-4 (CD152) on inhibeeriv retseptor, mis vähendab T-rakkude funktsiooni [165, 166]. Seda retseptorit ekspresseeritakse peamiselt Tregides, kuid seda võib patoloogiliste seisundite, näiteks vähi korral T-rakkude teistes alamrühmades ülesreguleerida. CTLA-4 pärsib immuunsüsteemi kaudselt, pärssides signaale kaasstimuleeriva retseptori CD28 kaudu. CTLA-4 vähendab immunoloogilisi vastuseid nõrkadele antigeenidele, nagu enese- ja kasvajaantigeenid, suurendades T-rakkude aktivatsiooniläve [167]. PD-1 seondumine PD-L1-ga on seotud peamiselt inhibeeriva immuunsignalisatsiooniga. Kuigi enamikul ringlevatest T-rakkudest puudub PD-1, võib nende ekspressiooni stimuleerida kokkupuude tsütokiinidega, nagu IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}} ja TGF- [167].

Neoantigeenid, mis moodustuvad kasvajaspetsiifilistest valku kodeerivatest mutatsioonidest, on immuunsüsteemi stimuleerivad ja võivad toimida bona fde antigeenidena, mis aitavad kaasa kasvaja äratõukereaktsioonile. T-rakkude aktiveerimine ja sellele järgnev tuumori lüüs, mida juhivad neoantigeenivaktsiinid, pakuvad ahvatlevat täppismeditsiini strateegiat. Personaliseeritud neoantigeenivaktsineerimise väljatöötamise protsess algab patsiendi perifeerse vere mononukleaarsetest rakkudest (PBMC) ja väljalõigatud kasvajakoest saadud geneetiliste andmete võrdlemisega [168]. Pärast kohandatud vaktsineerimist puutuvad APC-d kokku vaktsiinis sisalduvate neoantigeenidega, käivitades seeläbi neoantigeeni MHC esitlemise protsessi [169]. T-rakkude poolt vahendatud immuunvastused käivituvad, kui teatud T-raku retseptor tunneb ära konkreetse neoantigeeni. Lisaks laienevad need neoantigeenispetsiifilised T-lümfotsüüdid, liiguvad kasvaja asukoha suunas ja sisenevad seejärel kasvajasse. Immuunvastuseid võib leida, mis on CD4-positiivsed (mis suurendab immuunvastust) või CD8-positiivsed (millel on tsütotoksiline toime). Elimineeritud kasvajarakud tekitavad adaptiivse immunoloogilise mäluvastuse, vabastades neoantigeene [170].

Adoptiivne T-rakuteraapia, mis hõlmab antigeenispetsiifiliste T-raku kloonide ex vivo valikut ja väljatöötamist, võimaldab tugevdada antigeenispetsiifilist immuunsust ilma vaktsiinipõhiste tehnikatega seotud in vivo piiranguteta. Kuigi vaktsiiniuuringutes on leitud mõningaid kliinilisi vastuseid, on indutseeritud T-rakulise vastuse amplituud sageli olnud väike või tuvastamatu ning sellel on olnud halb korrelatsioon kliiniliste vastustega. Võrreldes vaktsineerimismeetoditega on adoptiivsed raviprotseduurid võimelised vältima in vivo piiranguid, mis piiravad sihitud vastuse amplituudi ja aviidsust. Teatud spetsiifilisuse, funktsiooni ja kasvaja suhtes afiinsusega T-rakke saab selekteerida in vitro ja seejärel laiendada, et saavutada in vivo perifeerse vere sagedus, mis on kõrgem kui praeguste immuniseerimisrežiimide korral ja on kooskõlas tasemetega, mida eeldatakse vahendavad kasvaja eliminatsiooni hiire kasvajateraapia mudelites [171].

DC-des on nad immuniseerimise kriitiliseks komponendiks tänu nende võimele omandada, töödelda ja esitada antigeene T-rakkudele. Kui ebaküpsed DC-d perifeersetes kudedes omandavad antigeene kergesti, põhjustab antigeeni esitlemine tavaliselt immunoloogilise tolerantsuse kostimuleerivate molekulide puudumise tõttu [172]. Immuuntolerantsust kutsutakse esile erinevate meetodite, sealhulgas T-rakkude deletsiooni ja Treg-rakkude kasvu abil [173]. Aktiveeritud (küpsed) antigeenidega koormatud DC-d kutsuvad esile antigeenispetsiifiliste T-rakkude diferentseerumise efektor-T-rakkudeks, millel on erinevad rollid ja tsütokiiniprofiilid. DC küpsemine on seotud mitmesuguste rakuliste muutustega, sealhulgas (1) vähenenud antigeeni püüdmise aktiivsus, (2) pinnapealsete MHC II klassi molekulide ja kostimuleerivate molekulide ekspressiooni suurenemine, (3) nende migratsiooni suunavate kemokiiniretseptorite nagu CCR7 omandamine. ja (4) võime sekreteerida erinevaid tsütokiine, mis reguleerivad T-rakkude diferentseerumist, sealhulgas IL-12 [174].

Glioomi immunoteraapia praegune olukord

DCVax-L® on näidanud 3. faasi uuringus healoomulist ohutusprofiili, nagu seda on järjekindlalt tehtud ka varasemates varases staadiumis tehtud uuringutes ja suurel patsientide rühmal. Liau ja kolleegide uuring näitas, et ainult 7-l 331-st ravikavatsusega (ITT) patsiendist tekkisid 3. või 4. astme kõrvalnähud, mis olid vähemalt tõenäoliselt raviga seotud. Sellise ohutusprofiiliga tundub DCV paljutõotav ja seda saab potentsiaalselt kombineerida paljude teiste ravimeetoditega, sealhulgas immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite ja sihtraviga [175].

Kennedy ja kolleegide ülevaade näitab, et glioomi TAM-id on tohutu vaenlane, mis eeldab muutunud aktivatsiooniseisundit kohalikus kasvaja mikrokeskkonnas, mida iseloomustavad kasvajavastaste efektorfunktsioonide puudused, tugevate immunosupressiivsete vahendajate ülesreguleerimine ja osalemine parakriinsete signaalide tuumorigeensetes ahelates [176]. ]. Arvestades veenvaid tõendeid selle kohta, et TAM-id aitavad oluliselt kaasa immunosupressiooni ja kasvaja progresseerumise tekkele ja säilitamisele, on ebatõenäoline, et kliiniliselt tõhusat immunoteraapiat pahaloomuliste glioomide vastu saavutatakse seni, kuni saame parema arusaama, kuidas mõjutada TAM-i funktsiooni kohalikus kasvaja mikrokeskkonnas. 176].

Golan ja tema kolleegid järeldavad, et immunoteraapia NK-rakkudega näib olevat paljutõotav strateegia GBM-i patsientide raviks. Lisaks võib kasvajavastast toimet tugevdada meetodite kasutamine, mis suurendavad otsest rakkudevahelist kontakti GBM-rakkude ja NK-rakkude vahel [177].

Liu ja kolleegid jõudsid järeldusele, et CTLA{0}} ekspressiooni ja kliiniliste patoloogiliste leidude ning IDH mutatsiooni staatuse vahel glioomides on seos. Veelgi enam, CTLA-4 oli glioomi korral positiivses korrelatsioonis teiste immuunsüsteemiga seotud valkudega. Täiendavad uuringud on vajalikud, et täiendavalt uurida molekulaarseid mehhanisme, mis vahendavad CTLA-4 ekspressiooni glioomides ja vastuseid CTLA-4-vastasele ravile [178].

CAR T-rakuteraapiast on saanud revolutsiooniline lähenemisviis hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravis ja sellel on suur potentsiaal ajukasvajate jaoks. Land ja kolleegid arutasid CAR T-rakuteraapia erinevaid sihtmärke, sealhulgas EGFRvIII [179]. EGFRvIII on kõige levinum EGFR-i mutatsioon, mis esineb umbes 45 protsendil GBM-i patsientidest [179]. In vivo uuring näitas, et CAR T-Cell, mis oli suunatud EGFRvIII-le, parandas katsealuse looma ellujäämist ja vähendas kasvaja mahtu. Katsealuseks olid hiired, kellele implanteeriti EGFRvIII-positiivne glioblastoomi rakuliin [180].

Piirangud ja tulevikusuunad

Kliiniliste uuringute abil tuleb kinnitada mitu ravikombinatsiooni võimalust, mis muudaks tõhusate ravikombinatsioonide määramise oluliselt keerulisemaks ja kulukamaks, kuna TME erinevatele aspektidele suunatud ravide arv suureneb. Kõrgetasemelise glioomiprognoosi parandamiseks võiks standardravi kõrval manustada uusi ravimeid, mis on suunatud mitmele TME aspektile.

Järeldus

Erinevate mehhanismide kaudu on kõrge kvaliteediga glioomid võimelised hoiduma immuunseirest. See erakordne võime võib vaatamata regulaarsele ravile olla glioomi halva prognoosi üheks põhjuseks. Seetõttu võivad tulevased jõupingutused uudsete ravimite väljatöötamiseks, mis on samaaegselt suunatud mitmele kõrgekvaliteedilise glioomi-TME interaktsiooni piirkonnale, anda paremaid tulemusi kui praegune standard. Uued ravimid, mis on konkreetselt suunatud glioomi immuunsüsteemi vältimise mehhanismidele, on kesknärvisüsteemi onkoloogia kõige põnevamad ja paljutõotavamad valdkonnad.

Tänuavaldused

Ei kohaldata.

Autorite kaastööd

Autori panus uuringusse ja käsikirja ettevalmistamisse. Idee ja kujundus, kõik autorid; kirjutamine – originaal mustand, MRA, RM, YH ja AF; kirjutamine, arvustus ja toimetamine, kõik autorid; järelevalve, IBIH, RIS, JW ja AF. Rahastamise omandamine, AF. Kõigil autoritel oli täielik juurdepääs uuringu andmetele ja nad vastutavad andmete terviklikkuse eest. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Rahastamine

AF sai Indoneesias Bandungis Universitas Padjadjarani akadeemilise juhtimisstipendiumi. RM on Indoneesia Hariduse Sihtkapitali (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) preemia laureaat ja võib seetõttu saada rahalisi preemiaid tööde avaldamise eest Scopuse indeksiga ajakirjades.

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Kõik selle uuringu käigus loodud või analüüsitud andmed sisalduvad selles avaldatud artiklis (ja selle täiendavates teabefailides).

Deklaratsioonid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Ei kohaldata.

Nõusolek avaldamiseks

Ei kohaldata.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

Viited

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE jt. Glioomi epidemioloogia täiskasvanutel: teaduse ülevaade. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W jt. Maailma Terviseorganisatsiooni 2016. aasta kesknärvisüsteemi kasvajate klassifikatsioon: kokkuvõte. Acta Neuropathol. 2016; 131:803.

3. De Groot JF. Kõrgekvaliteedilised glioomid. CONTINUUM Elukestva õppe neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3., Robinson JSJ. Pikaajaline elulemus pärast multiformset glioblastoomi. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Supressiivne kasvaja mikrokeskkond: väljakutse vähi immunoteraapias. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Glioomi tüvirakkude sihtmärk multiformse glioblastoomi korral. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Immune microenvironment of gliomas. Labi uurimine. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X jt. Glioomi tüvirakkudest pärinevate peritsüütide sihtimine rikub vere-kasvaja barjääri ja parandab kemoterapeutilist efektiivsust. Raku tüvirakk. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Vähi tunnused. Lahter [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Vähi tunnused: järgmine põlvkond. Kamber. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Immuunsüsteemi rakendamine glioblastoomi korral. Br J Vähk. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: kliiniline esitus, diagnoos ja juhtimine. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D jt. Sümptomite kasulikkus eraldi või kombineeritult üldarstide jaoks ajukasvaja diagnoosimisel: juhtumikontrolli uuring kliinilise praktika uuringute andmebaasi (CPRD) abil (2000–2014). BMJ avatud. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collinsi asepresident. Glioblastoom Inglismaal: 2007–2011. Eur J Vähk. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC jt. Samaaegse ja adjuvantse temosolomiidi kiiritusravi mõju glioblastoomi elulemusele võrreldes ainult kiiritusraviga III faasi randomiseeritud uuringus: 5-EORTC-NCIC uuringu aasta analüüs. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com