Remdesiviri efektiivsus haiglaravil COVID{0}} lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele Ⅱ

Andmete kogumine

Andmed saadi Epic Electronic Medical Record süsteemist ja registreeriti standardsel kujul. Demograafilised andmed, laboratoorsed leiud, maksimaalne hapnikuvajadus aastalliitrit minutis(LPM),viibimisaeg(LOS) ja kaasnevad haigused tuvastati. Tulemusnäitajaid hinnati uuringu lõpetamise, haiglast lahkumise või surma kuupäeva järgi; olenevalt sellest, kumb saabus varem.

TSISTANŠI TOIDULISAND SEKSUAALIST TUGENDAB FENÜÜLETANOIIDGLYKOSIIDID 75% EHHINAKOSIID 30% AKTEOSIID 12%

Statistiline analüüs

Hapniku ja ventilaatori kasutamise määrade võrdlemiseks kasutati üldist lineaarset modelleerimist. Hinnang tehti maksimaalse tõenäosusega, kasutades SAS proc genmod tarkvara[5]. Keskmist hapnikutarbimist modelleeriti esmalt identiteedilingiga normaaljaotusena ja mehaanilisele ventilatsioonile üleminekut logiti lingiga binoomjaotusena. Viibimise kestuse ja patsiendi paigutuse määramiseks kasutati SAS proc phreg [6] hinnangul ellujäämise analüüsi. Siin on siin viibimise kestus modelleeritud suhtarvuna patsientidele, kes lahkuvad, võrreldes patsientidega, kes ei ela ellu. Täielikud tulemused olid kättesaadavad nii juhtumite kui ka kontrollide kohta kuni surmani või haiglast lahkumiseni. Patsiendi tervise halvenemise risk aja funktsioonina modelleeritakse ühismuutujate alusel. Mudeli valik põhines nii meditsiinilistel ekspertidel kui ka jääkproovide visuaalsel uurimisel.

Patsiendi kogemusCOVID{0}} kopsupõletikon väga varieeruv, modelleeriti patsientidevahelised erinevused sõltuvalt patsiendi tervislikust seisundist. Võrreldi diabeeti põdevaid patsiente, kuna tegemist on teadaoleva riskirühmaga, mis on haigustele väga vastuvõtlik. Lisaks tehti konkreetsete raskete haigusseisunditega patsientide tuvastamiseks võrdlusi ka d dimeeride põhjal. Patsientide rühmitamine d dimeeride määra järgi valiti, kuna vastajate vahel oli selge rühmitus. Histogramm näitas bimodaalset jaotust, mõnel patsiendil oli väga vähe d-dimeere ja mõnel palju (kaldus=2.64, kurtoos=7.30). Selle arvessevõtmiseks klassifitseeriti keskmisest kõrgemad patsiendid "kõrge d dimeeriks" ja keskmisest madalamad patsiendid liigitati "madala d dimeeriks". Kolmepoolset interaktsiooni saab seejärel modelleerida ANOVA stiilis 2 (remdesivir või kontroll) × 2 (diabeetik või mittediabeetik) × 2 (kõrge või madala d dimeer) ANOVA stiilis kujundus koos interaktsioonidega. Kuigi andmed kortikosteroidide kohta olid kättesaadavad, tekitas uuringu vaatluslik olemus muret, et see võib olla kallutatud hinnang, kuna ravi ei antud juhuslikult. Kuna uurimisküsimus keskendus peamiselt remdesiviri kasutamise kliinilistele tulemustele, kasutati kontrollmuutujatena ainult patsientide tervisenäitajaid, mitte ei tutvustanud väikese uuringuvalimi erinevate ravimite koostoimete keerukust.

Enne andmete analüüsimist tehti valimi suuruse piirangute kalibreerimiseks lühike võimsusanalüüs. See saavutati tarkvara G × Power ja Schoenfeldi esitatud võrrandite abil[7]. Üldiste regressioonimudelite puhul (hapnik, ventilaatori kasutamine) hinnati, et remdesiviri toime peab olema oluline, et olla märkimisväärne, moodustades 28% dispersioonist (2% peetakse väikeseks, 13% keskmiseks ja 26% suureks ). Täiendavate ühismuutujate mõju peaks samuti olema suur, moodustades täiendavalt 25% dispersioonist. Elulemusanalüüsil oli parem jõud, see oli tundlik väikese kuni mõõduka mõju suhtes, riskisuhe 2,32 (kokkulepe on 1,68 väike, 3,47 keskmine, 6,71 suur)[8]. Kuigi valim on eelistatust väiksem, kaalub selle uurimisküsimuse kiireloomulisus üles statistilise võimsuse riski.

TULEMUSED

Kokku vaadati üle 108 graafikut, millest vaid 45 vastas kaasamise kriteeriumidele. Remdesiviiri said kokku 20 patsienti, kontrollrühmas 25 patsienti. Algstatistika on esitatud tabelis 1. Remdesiviiri saanud patsientide (M=13.00 ± 7,35 d) ravi kestuses ei olnud olulist erinevust võrreldes patsientidega, kes ei saanud remdesiviiri (M {). {9}},16 ± 8,38 d). Tabelis 2 on peamiste mõjuparameetrite hinnangud esmaste uurimisküsimuste ja ühismuutujate jaoks ning tabelis 3 on toodud kõigi kolme tulemusnäitaja hinnangulised keskmised riskirühmade lõikes. Esimesena käsitleti hapniku kasutamist. Remdesiviiri peamine toime oli märkimisväärne ja parameeter negatiivne, mis näitab, et remdesiviiri kasutanud patsiendid kasutasid tavaliselt vähem hapnikku (beeta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Sellegipoolest oli kolmepoolse interaktsiooni termin oluline (X2 (1)=6.37, P=0.0116), mis näitab, et keskmised varieerusid sõltuvalt patsiendi riskitingimustest. Võrreldes remdesiviri ja kontrollrühmi riskirühmades, olid erinevused olulised ainult nende patsientide seas, kellel seda ei olnuddiabeet(vt tabel 3).

Ühismuutujaid uurides ilmnes alfa=0.05 juures ainus oluline leid soo kohta, nii et naistel oli keskmiselt madalam hapnikuvajadus (beeta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Lisaks ilmnes eakate ja tubakat tarbivate patsientide suundumus suurema hapnikutarbimise poole (vanus: beeta=0,32, X2 (1)=3,25, P=0). 0712; tubaka tarbimine: beeta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Eeldame, et suurema valimi korral jõuaksid need tulemused statistilise olulisuse läveni.

PE tähistab parameetri hinnangut. Max O2 puhul on see keskmine erinevus määratud rühma ja üldise keskmise vahel. Ventilatsiooni puhul on see logaritmiline erinevus määratud rühma ja ventilaatoril viibimise üldise tõenäosuse vahel. Suremuseni kulunud aja osas näitab see konkreetse rühma suremuse riski erinevust aja funktsioonina võrreldes 2019. aasta patsientide üldise suremusriskiga koroonaviirushaigusesse. Kuna vanus määrati pideva väärtusena, näitavad PE väärtused keskmise, tõenäosuse või vanuse üheaastase tõusu või vähenemise riski muutust.

Järgmisena kaaluti üleminekut mehaanilisele ventilatsioonile. Nagu varemgi, seostati remdesiviri kasutamist palju parema tulemusega (beeta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{11} }001). Kolmepoolse interaktsiooni termin ei olnud oluline, vähendades mudeli üldist sobivust, kuid koostoimed remdesiviri ja diabeedi ning kõrge d dimeeri staatuse vahel olid olulised (P < 0,0001), mis näitab sõltuvust patsiendi omaduste ja tervisetulemuste vahel. Uurides mehaanilise ventilatsiooni vajaduse tingimuslikke tõenäosusi, leiti, et remdesiviir oli kasulik patsientidele, kes ei põdenud diabeeti ja kelle d dimeeri väärtused olid madalad (P < 0,0001). Ükski ühismuutuja ei näidanud statistiliselt olulist seost ventilaatori vajamise riskiga; naissugu jõudis väga lähedale statistilisele olulisusele (X2 (1)=3,80, P=0,0511), mis viitab keskmisele väiksemale ventilaatori kasutamise riskile (beeta=2,94) .

Lõpuks uuriti suremuseni kuluvat aega, mis andis eelmiste analüüsidega sarnaseid tulemusi. Remdesiviiri peamine toime oli märkimisväärne (X2 (1)=7,41, P=0.0065), mis näitab, et remdesiviri saanud patsientidel oli keskmiselt parem prognoos (beeta {{6} }.03). Kolmepoolne interaktsioon ei olnud oluline (X2 (1)=0.63, P=0.4262), kuid kõik kahesuunalised interaktsioonid olid olulised või sellele lähedased (uuesti edastatavad kõrge d dimeerid : X2 (1)=3.56, P=0.0591; uuesti toimetav diabeet: X2 (1)=4.59, P=0.0322; kõrge d dimeerid -diabeet: X2 (1)=4.58, P=0.0324), mis näitab patsiendi omadustest sõltuvaid riske. Jällegi, just need patsiendid, kellel ei olnud diabeeti ja kellel oli madala d dimeeride sisaldus, näitasid, et remdesivir vähendas oluliselt riski (P=0,0032, riskisuhe < 0,01). Ükski ühismuutuja ei näidanud olulist seost COVID{41}} kopsupõletiku prognoosiga.

ARUTELU

Meie uuring näitas suundumust väiksema hapnikuvajaduse pooleESRD rühmpatsiendidHD-l, kes said raviks remdesiviiriCOVID{0}} kopsupõletik. Samuti ilmnes suundumus madalamale mehaanilisele ventilatsioonileCOVID-iga patsiendid-19kes said remdesiviiri võrreldes kontrollrühmaga. Remdesiviiri saanud patsientide suremuse prognoos paranes võrreldes kontrollrühma patsientidega. Siiski ei saavutanud see trend väiksema arvu tõttu statistilist olulisust. Ühegi patsiendi ravi ei katkestatud hepatotoksilisuse tõttu. Meile teadaolevalt on Remdesivir'i ohutuse kohta varem avaldatud ainult juhtumite seeriadCOVID{0}} patsiendid, kellel on ESRD. 

Remdesivir on nukleosiidi analoogi monofosforamidaadi eelravim ja viiruse RNA-st sõltuva RNA polümeraasi (RDRP) inhibiitor. Intratsellulaarselt muundatakse eelravim kiiresti GS-704277-ks ja seejärel monofosfaadiks, mis lõpuks muudetakse aktiivseks trifosfaadiks. Monofosfaatvormi defosforüülimine tekitab nukleosiidsüdamiku (GS-441524), millest saab domineeriv ringleva plasma metaboliit. Trifosfaatvorm toimib adenosiintrifosfaadi (ATP) analoogina ja konkureerib RDRP-ga liitumise pärast, põhjustades enneaegset ahela lõpetamist ja viiruse replikatsiooni pärssimist. Algselt Ebola viiruse uuritava ravimina välja töötatud redeliveril on tugev in vitro SARS-CoV1, MERS koroonaviiruse ja SARS-CoV2 inhibeeriv toime. Remdesivir'i manustatakse tavaliselt intravenoosselt annuses 200 mg üks kord, millele järgneb 100 mg päevas kokku 5-10 päeva jooksul täiskasvanutele ja lastele, kes kaaluvad üle 40 kg või rohkem. Vanemate uuesti edastamise aeg plasmas on 1-2 tundi, kuid GS-441524 t1/2 on ligikaudu 20-25 tundi[9,10]. .

Coheni d-efekti suurus on tinglikult määratletud kui väike=0.2, keskmine=0.5 ja suur=0.8. Riskisuhte mõju suurused on tavaliselt määratletud kui väikesed=0,60 või 1,68, keskmised=0,29 või 3,47 ja suured=0,15 või 6,71.

Remdesiviri intravenoosne preparaat sisaldab ka lahustavat ainet SBECD. Iga 100 mg remdesiviiri sisaldab 3-6 g SBECD-d (maksimaalne soovitatav läviannus 250 mg/kg päevas)[11]. Loomkatsed on näidanud, et SBECD akumuleerumine võib põhjustada maksa- ja neerutoksilisust ainult annustes, mis on 50–100 korda suuremad kui praeguste patsientide ekspositsioon 5-–-10-päevase remdesiviiri ravikuuri ajal[12,13]. SBECD ei läbi märkimisväärset tubulaarset reabsorptsiooni ja jääb pärast glomerulaarfiltratsiooni ioniseeritud olekusse. Ainult vähem kui 10% remdesiviirist eritub neerude kaudu, samas kui 49% eritub uriiniga GS-na-441524. Davise jt juhtumite seerias oli remdesiviiri poolväärtusaeg 66% COVID{15}}-i põdevatel ägeda haigusseisundiga patsientidel kaks korda pikem kui tervetel vabatahtlikel. Kuigi remdesiviiri kontsentratsioon doseerimisintervalli lõpuks langes, olid GS-441524 tasemed samuti oluliselt kõrgemad kui kontrollväärtused. Sellest hoolimata olid HD-järgsed GS-441524 kontsentratsioonid 45%-49% madalamad kui HD-eelsed mõõtmised[14].

Meie teostatavusuuringu tulemused loovad hüpoteese. Näeme huvitavaid suundumusi hapnikuvajaduse vähenemise ja mehaanilise ventilatsiooni vähenemise suunas ESRD patsientidel, kes said COVID-i ravi osana remdesiviiri-19. Kui remdesiviir on hüpoteesi kohaselt tõhus ravi, võib eeldada, et seda ravi saavatel patsientidel on paremad tulemused. Seda täheldati andmetes vähemalt madalama riskiga patsientide puhul (st mitte diabeetikutega, madala dimeeride määraga). See toetab remdesiviri varakult, kuigi suuremad uuringud võivad näidata remdesiviri mõju nendele patsiendikesksetele tulemustele.

Meie uuringul on palju piiranguid. Esiteks, ainult 68% kontrollrühma patsientidest said deksametasooni. Kuid kõik remdesivir-rühma patsiendid said deksametasooni. Selle põhjuseks on peamiselt asjaolu, et mõned kontrollrühma patsiendid esinesid enne 2020. aasta juulit, kui deksametasooni kasutamist ei peetud tavapäraseks hoolduseks. Deksametasooni asemel kasutati alternatiivseid ravimeetodeid, nagu hüdroksüklorokviin ja taastuv plasma. Nendel patsientidel kasutati steroide ainult siis, kui neil oli septiline šokk, mis vajas vasopressoreid. Teiseks oli valimi suurus suhteliselt väike. Uuring ei pruugi olla piisava võimsusega olulise erinevuse tuvastamiseks. Kuna tegemist on siiski teostatavusuuringuga, ei eeldanud me, et tulemused on statistiliselt olulised. Lõpuks, kuna tegemist on retrospektiivse uuringuga, on uuringu ülesehitusel loomupärased eelarvamused, nagu valik ja segavad eelarvamused.

KOKKUVÕTE

Remdesiviiri kasutamine COVID{0}}-ga patsientidel, kellel on ESRD, näitas suundumust väiksema hapnikuvajaduse poole, madalamat progresseerumist mehaanilisele ventilatsioonile ja pikemaks ajaks. Meie teostatavusuuring loob hüpoteese ja need mustrid vajavad täiendavat uurimist suuremate uuringutega. Samuti on vaja täiendavaid uuringuid kliiniliste mõjude uurimiseksremdesivir COVID-is-19patsientidelCKD 4. või 5. staadiumkes ei saa hemodialüüsi.

ARTIKLI TÄHELEPANEKUD

Uurimistöö taust Remdesiviiri efektiivsuse kohta on vähe teadaCOVID{0}} patsientedialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega.

Uurimismotivatsioon Remdesiviri üha suureneva kasutamisegaCOVID{0}} patsientevajame lisateavet konkreetsete patsientide rühmade kohta, kes võiksid selle ravimi ja selle ohutusprofiili kasutamisest kasu saada.

Uurimiseesmärgid Hinnata remdesiviiri kasutamise kliinilisi tulemusi hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neerupuudulikkusega täiskasvanud patsientidel.

Uurimismeetodid Mitmekeskuseline retrospektiivne uuring viidi läbi hemodialüüsi saavate COVID{0}} lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega, kes kirjutati haiglast välja ajavahemikus 1. aprill kuni 31. detsember 2020. Peamised tulemused olid hapnikuvajadus, aeg suremuseni. ja hoolduse suurenemine, mis vajab mehaanilist ventilatsiooni.

VIITED

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT{0}} uuringurühma liikmed. Remdesivir Covidi raviks{1}} Lõplik aruanne.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1

Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society Ameerika Ühendriikide juhised COVID-iga patsientide ravi ja ravi kohta- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10,1093/cid/ciaa478] 2

Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Elav WHO juhis covidivastaste ravimite kohta-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]

3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Sulfobutüüleeter- -tsüklodekstriini (SBECD) akumulatsiooni ja vorikonasooli farmakokineetika hindamine kriitilises seisundis patsientidel, kes saavad pidevat neeruasendusravi.Kriitiline hooldus2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5

Hilbe JM. Üldised lineaarsed mudelid.Ameerika statistik1994; 48: 255-26

5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. Kiire rutiin Coxi mudelite sobitamiseks koos muutujate ajas muutuvate mõjudega.Arvutusmeetodid Programmid Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006] 

6 Schoenfeld DA. Proportsionaalse ohu regressioonimudeli valimi suuruse valem.Biomeetria1983; 39: 499-503 [PMID:6354290] 

7 Cohen J. Võimsuspraimer.Psychol Bull1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155] 

8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Remdesiviiri ja lopinaviiri, ritonaviiri ja beeta-interferooni võrdlev terapeutiline efektiivsus MERS-CoV vastu.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]

9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir ja klorokiin inhibeerivad tõhusalt hiljuti ilmunud uudset koroonaviirust (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0] 

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SAAN 25% EHHINAKOOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIK ORGAANILINE KISTANŠEKSTRAKT NERENFEKTSIOONIDE PUHUL