eeKeel
Kodu / Teadmised / Sisu

Teadmised

Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika attenuates post-stenootiline neeru mitokondriaalne kahju

Mar 18, 2022

Märksõnad: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika attenuates post-stenootiline neeru mitokondriaalne kahjustus sigadel neeruarteri stenoosi ja metaboolse sündroomiga sigadel

Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh jt.

Abstraktne

Eesmärk:Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika(PTRA)on kasutatud renvaskulaarsete haiguste (RVD) raviks, mis on krooniline seisund, mida iseloomustavad neeru isheemia ja metaboolsed kõrvalekalded. Mitokondriaalne vigastus on seotud keskse patogeense mehhanismiga RVD-s (Renovascular Disease), kuid kas PTRA saab seda ümber pöörata.Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) on endiselt ebakindel. Me oletasime, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)leevendab mitokondriaalset kahjustust, neerukahjustusi ja düsfunktsiooni sigadel, kellel on kooseksisteeriv neeruarteri stenoos (RAS) ja metaboolne sündroom (MetS).

Meetodid: Nelja sigade rühma (mõlemad n = 6) uuriti pärast 16-nädalast dieeti indutseeritud MetS ja RAS (neeruarteri stenoos) (MetS + RAS), MetS + RAS raviti 4 nädalat varem PTRA-ga(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)Ja Lean ja MetS Sham kontrollivad. Ühe neeru neeru verevoolu (RBF) ja glomerulaarse filtreerimise määra (GFR) hinnati in-vivo multidetektor-CT-ga ning neerutorukujulise mitokondriaalse struktuuri ja funktsiooniga ning neerukahjustuse ex-vivoga.

Tulemused: PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)edukalt taastatud neeruarteri avatus, kuid keskmine arteriaalne rõhk jäi muutumatuks. Stenootiline neer RBF ja GFR, mis langesid MetS+ RAS-i (neeruarteri stenoos) võrreldes MetS-iga, tõusid pärast PTRA-d(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika). PTRA nõrgestatud MetS+RAS (neeruarteri stenoos)indutseeritud mitokondriaalsed struktuursed kõrvalekalded torukujulistes rakkudes ja peritubulaarsetes kapillaaride endoteelirakkudes vähendasid mitokondriaalset H202 tootmist ning suurendasid neerutsütokroom-c oksüdaasi-TV aktiivsust ja ATP tootmist. PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)parandas ka kortikaalset mikrovaskulaarset ja peritubular kapillaartihedust ning leevendas torukujulist vigastust ja tubulointerstitsiaalset fibroosipost-stenootiline neer. Oluline on see, et neeru mitokondriaalne kahjustus korreleerub post-stenootilise vigastuse ja düsfunktsiooniga.

Järeldus: Neeru revaskularisatsioon nõrgestatud mitokondriaalne vigastus ja parem neeru hemodünaamika ja funktsioon sigadelpost-stenootilised neerud. See uuring viitab uudsele mehhanismile, mille abil PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)võib olla suhteliselt efektiivne mitokondriaalsete kahjustuste leevendamisel ja neerufunktsiooni parandamisel MetS-i ja RAS-i (neeruarteri stenoos) kooseksisteerimisel.

Märksõnad: Renovascular disease; Neeruarteri stenoos; Metaboolne sündroom; Mitokondrid; Hüpertensioon; Revaskularisatsioon

restore kidney function

Sissejuhatus

Aterosklerootilise neeruarteri stenoosi (RAS) põhjustatud renvaskulaarne haigus (RVD) on sekundaarse hüpertensiooni tavaline põhjus, mis esineb sagedamini eakatel inimestel ja võib esineda kuni 6,8% üle 65-aastastest inimestest (Hansen et al.. 2002). RVD (Renovascular Disease) moodustab märkimisväärse arvu uusi patsiente, kes sisenevad DIALÜÜSIprogrammidesse USAs ja on seotud mitmete eluohtlike kardiovaskulaarsete tüsistustega (Textor & Lerman, 2015)

Mitmetes kliinilistes uuringutes, sealhulgas neeruarteri kahjustuste kardiovaskulaarsed tulemused (CORAL) uuringus (Cooper et al.2014), leiti, et neeruverevoolu (RBF) taastamineperkutaanne transluminaalne neeru angioplastika(PTRA) RVD-s (Renovascular Disease) ei anna täiendavat kasu tavapärasele meditsiinilisele ravile seoses kliiniliste kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega. Kuid prospektiivsed uuringud on näidanud, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)võib olla oluline kliiniline ja potentsiaalne suremuse kasu kõrge riskiga patsientidel (Ritchie et al.,2014), jäädes vabatahtlikuks terapeutiliseks sekkumiseks valitud patsientidele, kellel on RVD (Renovascular haigus).

Metaboolne sündroom (MetS) on südame-veresoonkonna haigustega seotud riskitegurite klaster, mis sageli kaasneb RAS-iga (neeruarteri stenoos) ja on seotud neerujärgsete halbade neerutulemustega.

revaskularisatsioon(Davies et al,2010). Mets võib moodustada rohkem kui 50% neerusekkumise patsientidest ja on seotud neeru kliinilise kasu märgatava vähenemisega ja suurenenud progresseerumisega hemodialüüsile pärast PTRA-d.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)(Davies et al.,2010). Kuid PT mõju(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)) peamiste bioloogiliste mehhanismide kohta, mis vastutavad haiguse progresseerumise eest MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos), tuleb veel selgitada.

Neerud on suure energiavajadusega organid, mis vajavad suurt hulka mitokondreid, kahemembraanseid organelle, mis toodavad adenosiintrifosfaati (ATP) ja reguleerivad muid olulisi rakulisi funktsioone, nagu ellujäämine, vohamine, apoptoos ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) loomine (McFarland, Taylor ja Turnbull, 2007). Viimase kümne aasta jooksul on kogunenud eksperimentaalsed tõendid, mis on seotud mitokondriaalse vigastusega MetS-i ja RAS-i patogeneesis (neeruarteri stenoos). Oleme varem näidanud, et RAS-i (neeruarteri stenoosi) ja MetS-iga sigadel on olulised neeru mitokondriaalsed struktuursed kõrvalekalded ja düsfunktsioon (Eirin et al., 2014; Eirin et al 2017). Samuti oleme hiljuti leidnud, et RAS-i (neeruarteri stenoos) ja MetS-i kooseksisteerimine süvendab sünergiliselt mitokondriaalset struktuurset kahjustust ja düsfunktsiooni ning aitab kaasa struktuursetele vigastustele ja düsfunktsioonilepost-stenootiline neer(Nargesi, Zhang jt, 2019). Kuid kas MetS + RAS (neeruarteri stenoos) indutseeritud neeru mitokondriaalse kahjustuse saab PTRA abil tagasi pöörata(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)Jääb ebakindlaks. Seetõttu testiti praeguses uuringus hüpoteesi, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)attenuatespost-stenootiline neermitokondriaalne kahjustus sigadel kooseksisteeriva MetS-i ja RAS-iga (neeruarteri stenoos).


treatment of kidney disease

Tulemused

Kuus nädalat pärast RAS-i (neeruarteri stenoos) esilekutsumist ja vahetult enne PTRA-d(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika), ravimata MetS+RAS sead ja PTRA-le määratud MetS+RAS sead saavutasid hemodünaamiliselt olulise stenoosi (79,2%4,7% vs,73,3%5,6%,p=0,44 ANOVA) ja nende vererõhk tõusis võrreldes lahja sigadega(p<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika). Ühe neeru maht, RBF ja GFR olid MetS-il suuremad kui lahjadel sigadel, vähenesid MetS+RAS-il (neeruarteri stenoos), kuid suurenesid PTRA-ga ravitud sigadel.

PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) paranenud neeru mitokondriaalne tihedus ja struktuur

Mitokondriaalse markeri TOM-20 immunoreaktiivsus ilmnes neerutorukujuliste rakkude tsütoplasmas granuleeritud tiheda kogunemisena ja oli MetS+ RAS-is (neeruarteri stenoos) madalam võrreldes Lean ja MetS sigadega, kuid paranes PTRA-ga ravitud sigadel, mis näitab neeru mitokondriaalse tiheduse paranemist. Neerutorukujuline raku mitokondriaalne ala ja perimeeter olid MetS + RAS-is (neeruarteri stenoos) kõrgemad kui Lean ja MetS, kuid vähenes MetS +RAS + PTRA puhul(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika), samas kui neerutorukujuline raku mitokondriaalne maatrikstihedus, mis vähenes MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos) võrreldes Leani ja MetS-iga, suurenes PTRA-ga ravitud sigadel. Podotsüütide mitokondriaalne ala ja perimeeter olid MetS ja MetS + RAS rühmades leaniga võrreldes madalamad ja jäid pärast PTRA-d muutumatuks(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika). Vastupidi, podotsüütide mitokondriaalse maatriksi tihedus MetS-is võrreldes Leaniga veidi vähenes, mets+RAS (neeruarteri stenoos) ja MetS+RAS+PTRA puhul veelgi ja sarnaselt vähenes(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)Sigade. PTCEC mitokondriaalne ala ja perimeeter olid Leani ja MetS-iga võrreldes kõrgemad MetS+RAS (neeruarteri stenoos), kuid vähenesid MetS +RAS+PTRA puhul, samas kui PTCEC mitokondriaalse maatriksi tihedus vähenes MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos) võrreldes Leani ja MetS-iga, suurenes PTRA-ga ravitud sigadel.

PTRA(Percutaneous transluminal neeru angioplastika) parandas neeru mitokondriaalset funktsiooni

H202 tootmine isoleeritud mitokondrites suurenes MetS-is ja suurenes veelgi MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos), kuid vähenes MetS+RAS+PTRA-ga ravitud sigadel. Mitokondriaalne COX-IV aktiivsus ja ATP genereerimine vähenes MetS-is võrreldes Leaniga ja vähenes veelgi MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos), paranes PTRA-s(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)-ravitud sead.

PTRA(perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) parandas neeru mikrovaskulaarsust

Kortikaalsete mikrovesslite ruumiline tihedus vähenes MetS-is ja vähenes veelgi MetS +RAS-is (neeruarterite stenoos), kuid paranes MetS+RAS+PTRA puhul. Mikrovaskulaarne vürtuoossus (mis näitab ebaküpsust) oli MetS-is leaniga võrreldes suurem ja suurenes veelgi MetS +RAS-is (neeruarteri stenoos), kuid normaliseerus PTRA-s(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)-ravitud sead, samas kui peritubular kapillaartihedus mets ja veelgi vähenenud MetS+RAS paranenud PTRA-ga ravitud sigadel.

PTRA (perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) leevendas torukujulist vigastust ja fibroosi

Neeru üleoksiidi tootmine suurenes MetScompared lean'iga ning suurenes veelgi ja sarnaselt MetS+RAS (neeruarteri stenoos) ja MetS+RAS (neeruarteri stenoos)+PTRA rühmades. Kuid torukujuline vigastus oli MetS-is leaniga võrreldes suurem, mets + RAS (neeruarteri stenoos) suurenes veelgi, kuid vähenes PTRA-s(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)-ravitud sead, nagu ka tubulointerstitsiaalne fibroos. Vastupidiselt sellele suurenes glomerulaarne skoor sarnaselt MetS + RAS-is ja MetS + RAS + PTRA-s võrreldes Leani ja MetS-iga.

Neeru mitokondriaalne kahjustus korreleerub post-stenootilise vigastusega

Üldine neeru mitokondriaalne tihedus korreleerub otseselt stenootilise-neeru GFR-iga, samas kui neeru torukujuline raku-maatriksi tihedus korreleerub pöördvõrdeliselt stenootilise torukujulise vigastusega. Samuti leiti pöördvõrdeline korrelatsioon PTCEC mitokondriaalse piirkonna ja isheemilise neeru peritubulaarsete kapillaaride arvu vahel. Lisaks korreleeris mitokondriaalne ATP põlvkond pöördvõrdeliselt tubulointerstitsiaalse fibroosiga.


treatment of post-stenotic kidney

Arutelu

Praegune uuring näitab, et neeru revaskularisatsioon on võimeline leevendama mitokondriaalset vigastustpost-stenootiline neersigadest, kellel on kooseksisteeriv MetS ja RAS (neeruarteri stenoos). Leidsime, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) mis taastas edukalt neeruarteri avatuse ning parandas 4 nädalat hiljem ka MetS+RAS-i (neeruarteri stenoos) indutseeritud mitokondriaalseid struktuurihäireid ja ros-tootmist ning parandas bioenergeetikat. Neeru revaskularisatsioon parandas ka kortikaalset mikrovaskulaarset ja peritubular kapillaaride tihedust ning leevendatud torukujulist vigastust ja tubulointerstitsiaalset fibroosipost-stenootiline neer. Oluline on see, et neeru mitokondriaalne kahjustus korreleerub post-stenootilise vigastuse ja düsfunktsiooniga, rõhutades mitokondriaalse vigastuse rolli neerukahjustuse tekkes MetS + RAS-is. Seetõttu viitavad need tähelepanekud PTRA olulisele terapeutilisele potentsiaalile.Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) mitokondriaalsete kahjustuste leevendamisel ja neerufunktsiooni parandamisel kroonilises eksperimentaalses MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos).

RAS (neeruarteri stenoos) on endiselt peamine põhjus lõppstaadiumis neeruhaiguse tekkeks, mis on seotud kiirendatud neerukahjustuse, sekundaarse hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja kardiovaskulaarse suremuse suurenemisega (Conlon, Little, Pieper,& Mark, 2001). Mitmed randomiseeritud, tulevased kliinilised uuringud, sealhulgas CORAL-uuring (Cooper et al.2014), neeruarteri kahjustuste angioplastika ja stenting (ASTRAL)uuring (Uurijad et al., 2009) ning Stenti paigutus ja vererõhk ning lipiidide alandamine neerukahjustuste progresseerumise ennetamiseks, mis on põhjustatud neeruarteri (STAR) uuringu aterosklerootilise ostial stenoosi põhjustatud neeruarteri (STAR) uuringu aterosklerootilise ostial stenoosi põhjustatud (Bax et al, 2009)on näidanud, et neeruarter on PTRA-ga stenting.Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) põhjustab neerufunktsiooni piiratud ja ebajärjekindlat taastumist ega anna tavapärase meditsiinilise raviga võrreldes lisahüvesid (Herrmann, Saad, & Textor, 2015). Hiljutised uuringud näitavad siiski, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika) võib anda kliinilist ja potentsiaalset suremuse kasu kõrge riskiga patsientidel, näiteks välk kopsuturse, tulekindla hüpertensiooni või kiiresti väheneva neerufunktsiooniga patsientidel (Ritchie et al., 2014). Kuid revaskulariseerumisest tuleneva võimaliku neerukasu aluseks olevad mehhanismid on endiselt suures osas teadmata.

RAS-i (neeruarteri stenoos) on silmatorkavalt seostatud mitokondrite struktuursete ja funktsionaalsete kahjustustega, mis moodustavad olulise osa neerutorukujuliste rakkude tsütoplasmaatilisest mahust, et varustada energiat aktiivseks transpordiks ja säilitada rakuline homöostaasi (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980). Sigade RAS -is (neeruarteri stenoos)post-stenootiline neereksponeerib mitokondriaalset struktuurset kahjustust ja düsfunktsiooni, mis on seotud neeru hüpoksia, oksüdatiivse stressi, mikrovaskulaarse kadumise, fibroosi ja neerufunktsiooni häiretega (Eirin et al., 2014; Eirin, Li jt, 2012). Lisaks on MetS-i üleviimine, mis on seotud kehvade neerutulemustega pärast PTRA-d(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)(Davies et al.,2010), suurendab mitokondriaalset kahjustust ja neerufunktsiooni häireid sigade stenootilises neerus, mis on seotud mitokondriaalsete struktuuriliste ja funktsionaalsete muutustega RVD (Renovascular Disease) patogeneesis (Nargesi, Zhang jt, 2019).

Käesolevas uuringus kasutasime ära suurt mets-i ja RAS-i (neeruarteri stenoos) (Eirin et al., 2015) kooseksisteerimise loomamudelit, et uurida neeru revaskulariseerumise mõjupost-stenootiline neerMitokondrid. Me spekuleerisime, et neeruarterite avatuse tagamine PTRA-ga(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)võib olla tõhus strateegia mitokondriaalse struktuuri ja bioenergeetika säilitamiseks ning parenhümaalse vigastuse ja düsfunktsiooni leevendamiseks stenootilises neerus. Leidsime, et revaskularisatsioon suurendas neeru mitokondriaalset sisaldust (TOM-20 immunoreaktiivsus) ja nõrgestas, kuigi mitte normaliseeritud, neerutorukujulist rakku ja PTCEC mitokondriaalset turset (mitokondriaalse ala ja perimeetri vähenemine) ja cristae remodelleerimist (suurenenud maatrikstihedus). Seevastu podotsüütide mitokondriaalne ala ja perimeeter vähenesid kõigis MetS-rühmades võrdselt, väites RAS-i (neeruarteri stenoosi) suurt täiendavat mõju podotsüütide mitokondriaalsele kujule ja podotsüütide mitokondriaalse maatriksi tihedus ei paranenud MetS + RAS + PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)Sigade. Sellest hoolimata PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)suurenenud COX-IV aktiivsus ja ATP tootmine isoleeritud neerumitokondrites. Arvestades, et mitokondrid on neerutorukujuliste rakkude atp peamine allikas, on tõenäoline, et neerutorukujuliste rakkude mitokondriaalse struktuurikahjustuse suurenemine ja sumbumine võisid kaasa aidata PTRA-ga ravitud sigade mitokondriaalse bioenergeetika parandamisele. Teise võimalusena oleks neeru mitokondriaalse H202 tootmise leevendamine, mis kahjustab mitmeid mitokondriaalseid struktuurikomponente ja ohustab ATP sünteesi (Bao et al., 2009), võinud osaliselt kaasa aidata mitokondriaalse bioenergeetika parandamisele MetS+RAS+PTRA sigadel.

Huvitav on see, et hoolimata H202 tootmise nõrgenemisest, PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)ei suutnud parandada neeru oksüdatiivset stressi, mis kajastub superoksiidi aniooni suurenenud kohapealses tootmises. Neeru oksüdatiivne stress mõjutab otseselt stenootilist neeruringlust mitmel tasandil neeruarteri peamistest harudest väikeste peritubulaarsete kapillaarideni (Chade, 2013). ROS võib toimida otseste vasokonstriktoritena ja toota vasoaktiivseid ja fibrogeenseid tegureid, vähendades lämmastikoksiidi kättesaadavust, mis soodustab vasokonstriktorite, näiteks endoteliini-1 või angiotensiin-II (Zhu et al.2004a) ülekaalimist. Sellest hoolimata paranes MTRA-s vähenenud mikrovaskulaarne tihedus MetS + RAS-is (neeruarteri stenoos), PTRA-s(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)-töödeldud sigu, nagu ka laeva küpsust (mis kajastub laeva väände vähenemises), mis viitab sellele, et neeruarteri avatuse taastamine parandas mikrovaskulaarset arhitektuuripost-stenootiline neer. Lisaks suurenes pärast PTRA-d peritubular kapillaaride arv, mis vähenes MetS + RAS-is (neeruarteri stenoos) võrreldes Leani ja MetS-iga.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika), võimalik, et PTCEC mitokondriaalse morfoloogia säilitamise tõttu. Tõepoolest, PTCEC mitokondriaalne ala, mis on pöördvõrdeliselt korrelatsioonis peritubular kapillaaride arvuga isheemilises neerus, toetades arusaama, et PTCEC mitokondrite säilitamine võib aidata kaasa RVD(Renovascular Disease)-indutseeritud neeru vaskulaarse kahjustuse leevendamisele, Need tulemused on kooskõlas meie varasemate tähelepanekutega sigade RAS -is (neeruarteri stenoos), et ravistrateegiad, nagu täiendamine monotsüütide kemoattraktiivse valgu-I inhibiitori sideainega, on võimelised säilitama neeru mikrovaskulaarsuse ja neerufunktsiooni ilma hüpertensioonist ja vaskulaarsest oksüdatiivsest stressist hoolimata (Zhu et al., 2009).

PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)ka nõrgestatud torukujuline vigastus ja tubulointerstitiaalse fibroosi vähenemine, võib-olla osaliselt seetõttu, et revaskularisatsioon säilitas neerutorukujulise raku mitokondriaalse morfoloogia ja funktsiooni. See on kooskõlas meie tähelepanekuga, et neerutorukujuline raku mitokondriaalne maatriksi tihedus ja ATP põlvkond korreleeruvad pöördvõrdeliselt vastavalt stenootilise torukujulise vigastuse ja tubulointerstitsiaalse fibroosiga. Kuid sklerootiliste glomerulite arv stenootilises neerus oli samamoodi suurem MetS + RAS ja MetS + RAS + PTRA sigadel, tõenäoliselt osaliselt seetõttu, et neeru revaskularisatsioon ei parandanud podotsüütide mitokondriaalse morfoloogiat.

Nimelt suurendas neeru revaskularisatsioon stenootilist neerumahtu, RBF-i ja GFR-i ning vähendas seerumi kreatiniini taset. Mitmed mehhanismid võisid seletada RBF-i ja GFR-i paranemist hoolimata püsivast renvaskulaarsest hüpertensioonist ja sarnasest stenoosi astmest meie uuringus, näiteks fibrootiliste signaalradade tühistamine (Warner et al., 2012), mis võisid säilitada mitokondriaalse hingamise (Dimeloe et al. 2019) ja neerukoore mikrovaskulaarse tiheduse säilitamise, mis on neerukoore mikrovaskulaarse tiheduse oluline määraja, mis on neerufunktsiooni oluline määrajapost-stenootiline neer(Chade, 2013). Huvitav on see, et leidsime, et mitokondriaalne tihedus korreleerub otseselt stenootilise-neeru GFR-iga, mis viitab sellele, et neeru mitokondriaalse sisalduse säilitamine oleks võinud mingil määral kaasa aidata neerufunktsiooni parandamisele väljaspool stenootilist kahjustust. Kuid BP oli sarnaselt kõrgendatud MetS + RAS (neeruarteri stenoos) rühmades, võib-olla täiendavate survemehhanismide, näiteks tsirkuleerivate isoprostanide värbamise tõttu. Süsteemsed isoprostandid on oksüdatsiooniproduktid, mis võivad otseselt esile kutsuda ebanormaalseid vaskulaarseid reaktsioone, nii in vivo kui ka in vitro. Isoprostanide infusioon hüperkolesteroleemilistel sigadel suurendab arteriaalset rõhku ja oksüdatiivset stressi (Wilson et al., 1999). Need tugevad vasokonstriktorid on seotud ka kroonilise renvaskulaarse hüpertensiooni säilitamisega (Lerman et al., 2001). Sarnaselt kudede ROS-tootmisega, PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)ei vähendanud isoprostane taset. Seetõttu ei suutnud PTRA nõrgendada vasokonstriktoris isoprostanide suurenenud tundlikkuse otsest mõju hüpertensiooni säilitamiseks MetS + RAS-is (neeruarteri stenoos).

Üldiselt viitab praegune uuring uudsele mehhanismile, mille abil PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)võib olla suhteliselt efektiivne MetS-i ja RAS-i (neeruarteri stenoosi) kooseksisteerimisel. Oleme varem aterosklerootilises RAS-is (neeruarteri stenoos) näidanud, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)ei suutnud parandada ei mitokondriaalset ega neerufunktsiooni (Eirin et al.,2014). Tähelepanek, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)tundub olevat lühiajaliselt tõhusam MetS + RAS kui aterosklerootilise RAS (neeruarteri stenoos) on huvitav. Erinevalt RAS-ist (neeruarteri stenoos) iseloomustab MetS-i neerumahu suurenemine, RBF ja GFR võrreldes Lean sigadega, tõenäoliselt nende suurema kehakaalu ja hüperfiltratsiooni tõttu (Einin et al., 2017; Pawar et al.,2015). Võimalik, et MetS-indutseeritud hüperfiltratsioon selles mudelis võis varjata RAS-i hemodünaamilist mõju stenootilisele neeru mitokondriaalsele struktuurile ja funktsioonile, soodustades paradoksaalselt nende reaktsiooni neeru revaskulariseerumisele. Siiski on oluline märkida, et PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)paranenud, kuid mitte normaliseeritud, ei neeru- ega mitokondriaalne funktsioon. Võimalik, et adjuvant mitoprotektiivsed ravimeetodid võivad avaldada täiendavat kasu, et säilitada mitokondriaalne terviklikkus ja funktsioon isheemilises neerus ning parandada või taastada neerutulemusi pärast PTRA-d veelgi.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika). Neerufunktsiooni taastamata jätmine tähendab ka seda, et täiendavate patogeensete mehhanismide moduleerimine (nt neerupõletik, veresoonte remodelleerimine jne) moduleerimine MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos) võib osutuda vajalikuks stenootilise neerufunktsiooni taastamiseks.

Lõpuks, et veelgi iseloomustada neeru revaskulaarse rolli, et kaitstapost-stenootiline neer, võrdlesime antihüpertensiivse ravi, tsütoprotektsiooni ja PTRA mõju(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)seamudelite vererõhu, neeruhemodünaamika ja vigastusteede kohta (tabel 3). Oleme varem näidanud, et 4-nädalane standardse meditsiinilise ravi režiim valsartani või kolmekordse raviga (reserpiin, hüdralasiin ja hüdroklorotiasiid) pärast 10-nädalast sigade ühepoolset RAS-i (neeruarteri stenoos) vähendas vererõhku, neeru oksüdatiivset stressi ja fibroosi ning parandas neerusisest mikrovaskulatsiooni ja angiogeneesi (Zhang et al.,2013). Kuid ei valsartan ega kolmekordne ravi ei parandanud stenootilist-neeru RBF-i ja GFR-i, toetades PTRA kasulikkust.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)parandada neeru hemodünaamikat ja toimida väljaspool stenootilist kahjustust. Oleme ka varem sigade RAS-is (neeruarteri stenoos) näidanud, et pärast 4-nädalast ravi elamipreidiga (ELAM) on mitokondritele suunatud peptiid, mis säilitab mitokondriaalse struktuuri ja funktsiooni,post-stenootiline neerangiogenees, mikrovaskulaarne tihedus, RBF ja GFR paranesid ja fibroos vähenes (Eirin et al.,2014), Need tervitatavad toimed olid sarnased mets + RAS + PTRA-ravitud sigade praeguses uuringus täheldatud toimega. Seetõttu võib neeru mitokondriaalne kahjustus mängida olulist rolli Ras-indutseeritud neerukahjustuse ja düsfunktsiooni patogeneesis ning võib olla oluline neerutulemuste määraja pärast PTRA-d.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika).

Meie uuringut piirab haiguse lühike kestus ja suhteliselt noorte loomade kasutamine, mis võib osaliselt seletada neerutulemuste lahknevust pärast PTRA-d.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)võrreldes inimese RVD-ga (renvaskulaarne haigus). Kuid meie mudel jäljendab sünergilist koostoimet INIMESE RVD RAS (neeruarteri stenoos) ja MetS-komponentide vahel. Kuigi PTRA(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)nõrgestatud mitokondriaalne vigastus ja paranenud neeruhemodünaamika ja -funktsioonpost-stenootiline neer, see ei suutnud BP-d 4 nädala jooksul parandada, sarnaselt tähelepanekule, et neeru revaskularisatsioon inimestel ei vähenda järjekindlalt BP-d. PTRA kasulike mõjude püsivuse kindlakstegemiseks on vaja tulevasi uuringuid.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)neeru mitokondritel pikema aja jooksul ja inimestel.

Kokkuvõttes näitab meie uuring, et neeru revaskularisatsioon parandas GFR-i ja leevendas torukujulist vigastust ja tubulointerstitsiaalset fibroosi MetS + RAS (neeruarteri stenoosi) sigade stenootilises neerus. See oli seotud nõrgestatud neeru mitokondriaalsete struktuursete kõrvalekalletega ja ROS tootmisega ning paremate bioenergeetikatega. Lisaks leidsime, et neeru mitokondriaalne sisaldus, morfoloogia ja funktsioon võivad olla olulised neerukahjustuse ja düsfunktsiooni määrajad pärast PTRA-d.(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika). Seetõttu viitab meie uuring mitokondrite olulisele rollile GFR-i säilitamisel ja neeru struktuursete kahjustuste vähendamisel MetS +RAS-is (neeruarteri stenoos) ning toetab mitoprotektiivsete strateegiate uurimist, et säilitada struktuuri ja funktsioonipost-stenootiline neer. PTRA efektiivsuse kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid(Perkutaanne transluminaalne neeru angioplastika)leevendada neeru mitokondriaalset vigastust eksperimentaalses MetS+RAS-is (neeruarteri stenoos) ja inimese RVD-s (Renovascular Disease).


treatment for post-stenotic kidney

Viited

  1. Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ, & Rice ME(2009), Mitokondrid on vesinikperoksiidi allikas dünaamilise aju-rakkude signalisatsiooni jaoks. JNeurosci.29(28),9002-9010.doi:10.1523/JNEUROSCI.1706-09.2009 [PubMed: 19605638]

  2. Bax L,Woittiez AJ, Kouwenberg HJ. Mali WP. Buskens E, Beek FJ. Bcutler JJ.(2009), Stenti paigutus aterosklerootilise neeruarteri stenoosi ja neerufunktsiooni halvenemisega patsientidel: randomiseeritud uuring. Ann Intern Med, 150(12), 840-848,W150-841. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]

  3. Chade AR(2013). Neeru vaskulaarne struktuur ja haruldane. Compr Physiol, 3(2),817-831. doi:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]

  4. Conlon PJ, Väike MA, Pieper K,& Mark DB (2001). Neeru vaskulaarse haiguse raskusaste ennustab koronaarangiograafiat läbivate patsientide suremust. Neeru int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]

  5. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM..... Uurijad C. (2014). Aterosklerootilise neeruarteri stenoosi stenoosi stenting ja meditsiiniline ravi. N Engl J Med,370(1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]

  6. Davies MG,Saad WE,Bismuth J, Naoum JJ. Peden EK, & Lumsden AB (2010). Metaboolse sündroomi mõju perkutaanne neeru angioplastika ja stentingi tulemustele. J Vasc Surg, 51(4), 926-932. Doi:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]

  7. Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C,Develioglu L, Fischer M,.. Hess C.(2019). Kasvajast saadud TGF-beeta pärsib mitokondriaalset hingamist, et pärssida IFN-gamma tootmist inimese CD4(+)T rakkude poolt. Sci Signal, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334

  8. Ebrahimi B,Eirin A,Li Z,Zhu XY, Zhang X, Lerman A.. Lerman LO. (2013). Mesenhümaalsed tüvirakud parandavad medullaarset põletikku ja fibroosi pärast sigade aterosklerootilise neeruarteri stenoosi, PLoS One,8(7), e67474 revaskulaarset neeruarteri stenoosi, PLoS One,8(7),e67474. doi:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]

  9. Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Crane JA.... Lerman LO(2012), Muutused glomerulaarses filtreerimiskiiruses pärast neeru revaskulaarset revaskulaarset korreleeruvad mikrovaskulaarse hemodünaamika ja põletikuga sigade neeruarteri stenoosis. Circ Cardiovasc Interv,5(5),720-728. Doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]

  10. Eirin A,Ebrahimi B,Zhang X,Zhu XY Woollard JR,He Q...... Lerman LO. (2014). Mitokondriaalne kaitse taastab neerufunktsiooni sigade aterosklerootilises renvaskulaarses haiguses. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]

  11. Eirin A,LiZ, Zhang X, Krier JD, Woollard JR, Zhu XY ... Lerman LO. (2012). Mitokondriaalne läbilaskvus ülemineku pooride inhibiitor parandab neerutulemusi pärast revaskulariseerimist eksperimentaalse aterosklerootilise neeruarteri stenoosi korral. Hüpertensioon,60(5),1242-1249. doi:10.1161/HÜPERTENSIOONONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]

  12. Eirin A,Saad A,Tang H, Hermann SM,Wollard JR, Lerman A....Lerman LO. (2016). Kuseteede mitokondriaalne DNA koopia number tuvastab kroonilise neerukahjustuse hüpertensiivsetel patsientidel. Hüpertensioon,68(2), 401-410.doi:10.1161/HÜPERTENSIOONONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]

  13. Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO. (2017). Metaboolne sündroom põhjustab sigade neeru medullaarsete mitokondrite varajasi muutusi. Transl Res, 184,45-56 e49.doi:10.1016/j.trsl.2017.03.002 [PubMed:28363084]

  14. Eirin A,Zhu XY, Ebrahimi B,Krier JD,Riester SM,van Wiinen AJ,.. Lerman LO. (2015). Mesenhümaalsete tüvirakkude ja endoteeli eellasrakkude intrarenaalne manustamine nõrgestab hüpertensiivset kardiomüopaatiat eksperimentaalses renvaskulaarses hüpertensioonis. Rakkude siirdamine,24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]

  15. Eirin A,Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC,& Lerman LO (201la). Püsiv neerufunktsiooni häire sigade neeruarteri stenoosis korreleerub välise kortikaalse mikrovaskulaarse remodelleerimisega. Am J Physiol Renal Physiol,300(6),F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010[PubMed: 21367913]

  16. Eirin A,Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP,Lerman A, Textor SC.& Lerman LO (201lb). Püsiv neerufunktsiooni häire sigade neeruarteri stenoosis korreleerub välise kortikaalse mikrovaskulaarse remodelleerimisega. Am J Physiol Renal Physiol,300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]

  17. Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR... Craigie E.(2020). Multiparameetriline pildistamine näitab, et mitokondririkkad interkaleeritud rakud neerude kogumiskanalis on väga suure glükolüütilise võimekusega. FASEBJ,34(6),8510-8525.doi:10.1096/j.202000273R [PubMed: 32367531]

  18. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG,..... Dean RH. (2002).renvaskulaarne haiguseakatel: rahvastikupõhine uuring, J Vasc Surg. 36(3), 443-451,doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]


Ju gjithashtu mund të pëlqeni