Toiteväärtusega kaltsiumi ja fosfaadi koormuse mõju kaltsiproteiini osakeste kineetikale normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga täiskasvanutel

Abstraktne

Plasma läheneb metastabiilsusele oma kaltsiumi- ja fosfaadisisalduse osas, kusjuures ioonaktiivsuses on vaid väikesed häired, mis on vajalikud kristallide kasvu säilitamiseks pärast tuumade moodustumist. Füsioloogiliselt imendub kaltsium ja fosfaat toidust vahelduvalt iga päev, kuid nende ioonide plasmakontsentratsioonid erinevad pärast sööki minimaalselt. See tähendab vere kaudu leviva mineraalpuhvri süsteemi olemasolu, mis eraldab kaltsiumfosfaate ja vähendab pehmetesse kudedesse ladestumise ohtu. Kaltsiproteiini osakesed (CPP), endogeensed mineraal-valgu kolloidid, mis sisaldavad plasmavalku fetuiin-A, võivad seda funktsiooni täita, kuid puuduvad lõplikud tõendid, mis seoksid toidu mineraalainete koormuse nende moodustumisega. Siin demonstreerime, et CPP moodustub tervetel täiskasvanutel normaalse füsioloogilise vastusena toitumisele ja et see juhtub vaatamata tavapäraste seerumi mineraalmarkerite minimaalsetele muutustele. Lisaks näitame kroonilise neeruhaigusega (CKD) isikutel, kellel on kahjustatud mineraalide käitlemine, et CPP prekursorite tase tühja kõhuga ja pärast sööki on märkimisväärselt suurenenud ja on tugevalt pöördvõrdelises korrelatsioonis neerufunktsiooniga. See uuring toob esile kolloidse biokeemia olulise, kuid sageli tähelepanuta jäetud panuse mineraalide homöostaasi ja annab uudse ülevaate mineraalide metabolismi düsregulatsioonist kroonilise neeruhaiguse korral.

Cistanche toodete ostmiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Kaltsium ja fosfaat moodustavad vesilahuses väga lahustumatuid sooli ja kuigi ainevahetus kõigis elusorganismides sõltub nendest olulistest toitainetest, tekitab nende kooseksisteerimine bioloogilistes vedelikes loomuliku mineraliseerumisriski ja vajaduse range reguleerimise järele1. Enamikku ekstratsellulaarseid vedelikke, nagu plasma, peetakse metastabiilseks või lähenemas metastabiilsusele nende kaltsiumi- ja fosfaadiioonilise aktiivsuse osas2, mis säilitavad kergesti kristallide kasvu, kui need on tuumastatud. Seda kaltsiumi ja fosfaadi sadenemise kalduvust on selgroogsed kasutanud nende ainulaadsete biomehaaniliste omaduste tõttu skeleti- ja hambakudede evolutsiooni käigus. Kuid samal ajal kohustas see mineraalide lähteainete kiire mobilisatsiooni ja tõhusa hulgitranspordi mehhanisme, et rahuldada nende kõvade kudede kasvu ja paranemise vajadusi, samuti strateegiaid mineraliseerumise piiramiseks nendes kohtades ja pehmete kudede soovimatu lupjumise ärahoidmiseks3. . Tõepoolest, isegi mõõdukas kaltsiumi ja fosfaadi kontsentratsiooni tõus plasmas on seotud arterite ja kudede patoloogilise lupjumise suurenenud riskiga4. Kuna liigne kaltsium ja fosfaat erituvad peaaegu eranditult neerude kaudu, on see risk koos sellega seotud kardiovaskulaarsete tagajärgedega oluliselt suurem kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kus mineraalide metabolismi häired ilmnevad glomerulaarfiltratsiooni suhteliselt väikese vähenemisega. kiirus (GFR) 5,6. Arvestades kaltsiumi ja fosfaadi rohkust toidus, millega imetajad vahelduvalt kokku puutuvad, võib kahtlustada, et ektoopilise mineralisatsiooni oht on kõrgeim pärast sööki, mis on tingitud soolestikust imenduvate mineraalioonide eeldatavast tõusust. Kuid vastupidiselt sellele ootusele muutuvad plasma kaltsiumi ja fosfaadi kontsentratsioonid söögijärgsel perioodil minimaalselt ja kuigi suurenenud uriinieritus aitab säilitada homöostaasi7, ei ole see reaktsioon hetkeline ja jääb mõne tunni võrra pärast millimolaarsete kaltsiumi ja fosfaadi koguste allaneelamist maha. Selle füsioloogilise väljakutse lahendusena on pikka aega kahtlustatud vere kaudu levivat süsteemi mineraalide puhverdamiseks ja transportimiseks9 ning viimasel ajal on tähelepanu pööratud kolloidsetele mineraal-valgu kompleksidele, mis võiksid seda funktsiooni täita ja ohutult juhtida mineraalide vahelduvat voogu läbi rakuvälise kihi. vedelik kasutus- või kõrvaldamiskohta10.

Plasmas on kõige tugevam ja rikkalikum valgu mineralisatsiooni regulaator maksast saadud glükoproteiin fetuiin-A11, mis interakteerub tekkivate kolloidsete mineraal-valgu kompleksidega, moodustades kaltsiproteiini osakesi (CPP)12,13. Analoogselt sellele, kuidas apolipoproteiinid solubiliseerivad oma lipiidide lasti transpordiks, stabiliseerib fetuiinA halvasti lahustuvaid kaltsiumfosfaate, takistades kristallide kasvu ja sadenemist, hõlbustades samal ajal nende omastamist kudedes kasutamiseks või kliirensit 14–16. Suutmatus CPP-d toota või piisavalt stabiliseerida, nagu ilmneb fetuiin-A knockout hiirtel, põhjustab ühe kõige raskema teadaoleva ektoopilise lupjumise fenotüübi17, kus mineraale sisaldavad kompleksid sadestuvad otse mikroveresoonkonna luumenis, mis põhjustab oklusiooni, isheemiat, nekroos ja fbroos18. CPP genereeritakse järjestatud etappide seeria kaudu, algselt seovad spontaanselt moodustunud kaltsiumi- ja fosfaadiioonide klastrid fetuiin-A-ga, moodustades kaltsiproteiini monomeerid (CPM)19, mis on seejärel suuremate polümeersete struktuuride ehitusplokkideks; esiteks ühinemine, et moodustada amorfset kaltsiumfosfaati sisaldav sfääriline primaarne CPP (CPP-I), enne kui muundatakse suuremaks ja tihedamaks ellipsoidseks sekundaarseks CPP-ks (CPP-II), mis sisaldab kristalset hüdroksüapatiiti12.

Lisaks CPP moodustumise väidetavale füsioloogilisele rollile liigsete mineraalide eraldamisel ja hajutamisel täheldatakse kõrgenenud taset ka mineraalide metabolismi häirete korral, sealhulgas CKD20 korral. Selles olukorras on CPM-i ja CPP kõrgemad seerumitasemed seotud kardiovaskulaarsete sündmuste 21–25 ja suremuse22 suurenenud riskiga. Prekliinilised uuringud näitavad, et CPP võib otseselt indutseerida veresoonte silelihasrakkude kaltsifikatsiooni 26, 27, rakkude põletikuliste ja tsütotoksiliste radade aktiveerimist 28, 29, samuti veresoonte luminaalseid ja endoteeli kahjustusi30. Kokkuvõttes on välja pakutud, et pikaajaline kokkupuude krooniliselt kõrgenenud seerumi CPP tasemega võib aidata selgitada seoseid liigsete toidumineraalide ja patsientide halbade tulemuste vahel CKD14, 31 korral. Huvitaval kombel viitavad hiljutised andmed ka sellele, et tsirkuleeriv CPM filtreeritakse glomeruluses29, mis tähendab, et neerukahjustus võib mõjutada CPP metabolismi mitme mehhanismi kaudu.

Hiljutised metoodilised edusammud võimaldavad CPM32, CPP-I ja CPP-II33 otsest kvantifitseerimist, kusjuures neid analüüse kasutatakse nüüd mitmes vaatlus- ja sekkumisuuringus 24, 25, 34–39. Veel üks uudne täiendav meetod selle süsteemi hindamiseks on T50 test, funktsionaalne hinnang seerumi võimele seista vastu ex vivo CPP-II moodustumisele, kui seda nakatatakse üleküllastunud kaltsiumi ja fosfaadi kogustega40. Madalamat T50-d on järjekindlalt seostatud vaskulaarse patoloogia ja suremuse suurenenud riskiga normaalse neerufunktsiooniga inimestel41, aga ka erinevates kroonilise neeruhaiguse kohortides, sealhulgas nii mittedialüüsi22, 42,43 kui ka dialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaigusega44. Lisaks CPP-II moodustumise kineetikale saab mõõta ka T50 testis genereeritud CPP-II molekulide suurust (hüdrodünaamilist raadiust)40,45 ja see võib anda täiendavat prognostilist teavet vaskulaarse riski kohta46,47.

CPP toidu päritolu arusaama toetab tugevalt tähelepanek, et kõrge fosfaadisisaldusega toitmine on seotud CPM48 ja CPP33 suurenenud tasemega loomkatsetes ning seerumi CPM34 ja CPP37 vähenemisega hemodialüüsi saavatel patsientidel, keda ravitakse soolestiku fosfaadi sidujatega. Siiski puudub lõplik vaatlus toitumise mineraalide tarbimise mõju kohta ägedale CPP kineetikale inimestel. Lisaks ei ole CKD mõju söögijärgsele CPP metabolismile veel dokumenteeritud. Nende peamiste tõendite lünkade kõrvaldamiseks viisime läbi kontrollitud uuringu standardiseeritud toidutarbimise mõju kohta seerumi CPM-ile, CPP-I, CPP-II, T50 ja CPP-II suurusele normaalse või kahjustatud neerufunktsiooniga tühja kõhuga täiskasvanutel.

Cistanche ekstrakt

Metoodika

1. Uuringupopulatsioon.

Uurisime 14 kroonilise neeruhaigusega isikut ning 16 vanuse ja sooga sobivat tervet kontrolli. Iga osaleja pidi olema vähemalt 18-aastane. Osalejad jäeti välja, kui neil: (i) oli anamneesis mineraal- või luuhaigus, mis ei ole seotud kroonilise neeruhaigusega; ii) keda raviti soolestiku fosfaate siduva aine või kaltsitriooliga; või (iii) tal oli seedetrakti häire, anamneesis laktoositalumatus või ta ei soovinud uuringusööki tarbida. Kroonilise neeruhaiguse rühma jaoks värbasime seitse inimest, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli vahemikus 30–60 ml/min/1,73 m2, ja seitse isikut, kellel oli eGFR.<30 mL/min/1.73 m2, excluding participants who required dialysis or with a previous kidney transplant. Healthy controls had no history of chronic medical conditions and had normal kidney function (eGFR>60 ml/min/1,73 m2). Uuringu viis läbi Helsingi deklaratsioon.

Kõik isikud andsid kirjaliku teadliku nõusoleku ja uuringu kiitis heaks kohalik eetikakomitee (Melbourne Health Human Research Ethics Committee MH2018.363).

2. Menetlus.

Iga osalejat uuriti pärast üleöist paastumist ja proovide võtmine algas kella 7.30 ja 9.30 vahel. Intravenoosne kanüül sisestati uuringuperioodi alguses. Enne iga vereproovi võtmist visati kanüülist esimene 5 ml tõmmis ära. Algtaseme varieeruvuse arvessevõtmiseks võeti 30-minutilise vahega kaks esialgset tühja kõhuga vereproovi. Nende kahe ajapunktide keskmisi väärtusi kasutati kui "aeg 0". Kohe pärast teise tühja kõhu proovi võtmist sõid osalejad standardset einet (Sanitarium Up&Go vedel hommikusöök; 250 ml, vanilje maitsega), mis sisaldas 815 kJ energiat, 300 mg kaltsiumi ja 188 mg fosfaati (tabel 1). Osalejatel paluti kogu jook 5 minuti jooksul ära tarbida. Vereproovid koguti viiel söögijärgsel ajahetkel (30, 60, 120, 180 ja 240 minutit) alates söögi algusest. Uuringuperioodi jooksul lubati osalejatel juua vett, kuid neil ei lubatud tarbida muud toitu ega jooki.

3. Tulemusmeetmed.

Veri koguti mineraalide metabolismi uute markerite (CPM, CPP-I, CPP-II, T50 ja CPP-II suurus) korduvaks mõõtmiseks igal ajahetkel. Fetuiin-A mõõdeti igal ajahetkel, võttes arvesse selle rolli CPM-is ja CPP-s esineva peamise mineraale siduva valguna. Mõõtsime igal ajahetkel ka seerumi fosfaati, üldkaltsiumi, magneesiumi, albumiini ja vesinikkarbonaati ning kolmel ajahetkel ({{12) }}, 120 ja 240 min). Seerumi tsitraadi taset mõõdeti 0, 30 ja 60 minuti pärast. Seerumi uurea, kreatiniini ja 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini sisaldus mõõdeti üks kord tühja kõhuga (0 min). Mineraalide metabolismi uute markerite, PTH, iFGF23, 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini ja seerumi tsitraadi vereproovidel lasti enne tsentrifuugimist 30 minutit hüübida ja seejärel hoiti seerumi alikvoote kuni partii analüüsimiseni temperatuuril -80 kraadi. Kõik muud biokeemilised mõõtmised viidi läbi proovide võtmise ajal standardsete laborimeetoditega.

4. CPM ja CPP geelifltratsiooni ja fow tsütomeetrilised testid.

Tsirkuleeriva CPP kogumi erinevate fraktsioonide kvantifitseerimiseks kasutasime kahte täiendavat testi. Mõlemas testis kasutatakse fluorestseeruvalt märgistatud bisfosfonaadi derivaati OsteoSense 680EX (Perkin Elmer), mis seondub spetsiifiliselt tahkefaasilise kaltsiumfosfaadiga ja eelistatavalt kristalsete faasidega (nt hüdroksüapatiit). Väikeste (<50 nm diameter), low-density mineral-laden fetuin-A colloids. Briefly, frozen serum samples were thawed for 24 h at 25 °C to induce aggregation of CPM and phase transition to crystalline calcium phosphate. Samples were then centrifuged for 30,000g for 2 h at 4 °C to remove larger CPP-I and CPP-II, leaving less dense crystal-laden fetuin-A monomer and multimers for staining with OsteoSense (0.5 µM) in HEPES-buffered DMEM (pH 8.0). Unbound dye was subsequently removed by gel filtration (Micro Bio-Spin® Columns with Bio-Gel® P-30, Bio-Rad) and the resultant fluorescence was measured using an infrared scanner (Odyssey CLx, LI-COR; EX 685 nm, EM 700 nm). Miura and colleagues32 referred to the mineral detected as low-density (L)-CPP, however, here we refer to them as CPM to reflect the origin of this mineral fraction in vivo. In our hands, the mean interassay analytical coefficient of variation (CVA) for the CPM assay was 4.9%.

Voolutsütomeetrilise analüüsi jaoks töödeldi külmutatud seerumi alikvoote, kasutades eelnevalt kirjeldatud standardseid protseduure50. CPP-I ja CPP-II mõõdeti nagu eelnevalt kirjeldatud, kasutades osakeste lahutamiseks BD FACSVerse voolutsütomeetri seadistust<200 nm from the background and operate with fluorescence triggering on OsteoSense-positive events33,37. In this assay, CPP is distinguished from membrane-delimited mineral-containing extracellular vesicles using phosphatidyl serine–binding cadherin-FITC (Haematologic Technologies Inc., Essex Junction, VT). CPP-I and CPP-II were distinguished by differences in side scatter (SSC) intensity (related to particle size) and OsteoSense fluorescence intensity. Interassay CVA for CPP-I and CPP-II were<15% and<10%, respectively.

5. Muud mineraalsed markerid.

Seerumi T50 mõõdeti ettevõttes Calciscon AG, Biel, Šveits, nagu eelnevalt kirjeldatud, kasutades Nephelostari nefelomeetrit (BMG Labtech, Ortenberg, Saksamaa)40. Keskmine analüüsidevaheline T50 CVA oli 3,4 protsenti. CPP-II hüdrodünaamilist raadiust mõõdeti dünaamilise valguse hajumise teel, kasutades DynaPro Plate Reader II (Wyatt Technology, Santa Barbara, CA, USA), nagu on kirjeldanud Chen et al.47 CPP-II suuruse analüüsidevaheline CVA oli 4 protsenti. Kaubanduslikke immuunanalüüse kasutati iFGF23 (Kainos Laboratories, Tokyo, Jaapan), 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini Immunodiagnostic Systems, Boldon, UK) ja fetuiin-A (R&D Systems, Minneapolis, USA) mõõtmiseks vastavalt tootja juhistele. Keskmine analüüsidevaheline CVA oli vastavalt 3,8 protsenti, 5,5 protsenti ja 3,2 protsenti. Seerumi tsitraati mõõdeti kolorimeetrilise testiga (Sigma-Aldrich, Darmstadt, Saksamaa), mille keskmine intertest CVA oli 3,5 protsenti.

6. Statistiline analüüs.

Using GLIMPSE, a validated linear mixed model power and sample size calculator51, we estimated that 10 participants would provide>90 protsenti võimsust CPP kahekordistumise tuvastamiseks söögijärgsel perioodil I tüüpi veamääraga 0,05. Uuring ei võimaldanud tuvastada erinevusi rühmade vahel.

Demograafilisi ja tühja kõhuga saadud biokeemilisi andmeid võrreldi rühmade vahel, kasutades normaalsete ja kallutatud pidevate muutujate jaoks paaristamata t-testi või Kruskal-Wallise testi ning kategooriliste muutujate jaoks hii-ruudu testi.

Meie eesmärk oli kirjeldada iga korduva parameetri puhul rühmasisest ja vahelist söömisjärgset reaktsiooni. Selleks paigaldasime iga parameetri jaoks lineaarsed segaefekti mudelid (LMM), kasutades piiratud maksimaalse tõenäosusega lähenemisviisi ja struktureerimata kovariatsioonimaatriksit52. Iga LMM-i jaoks modelleerisime fikseeritud efektidena rühma, kategoorilise aja ja rühmapõhise interaktsiooni ning iga osaleja jaoks lisati juhuslik pealtkuulamine, et võtta arvesse korduvate meetmete korrelatsiooni. Kontrollrühma ja aega '0' kasutati vastavalt rühma ja aja võrdlusväärtustena. Koefitsientide hinnanguid rühmade kaupa interaktsiooni terminite jaoks kasutati, et testida erinevusi söögijärgses reaktsioonis kroonilise neeruhaiguse ja kontrollrühmade vahel. Pärast iga LMM-i paigaldamist teostasime ka post hoc paaripõhiseid võrdlusi, et testida rühmade keskmiste väärtuste erinevusi igal ajahetkel ja testida kõrvalekaldeid tühja kõhu baasjoonest igas rühmas. Nende paaride võrdluste jaoks kasutasime mitme võrdluse kohandamiseks Bonferroni parandusmeetodit. CPM, CPP-I, CPP-II, CPP-II suurus, PTH ja iFGF23 transformeeriti loomulikult logaritmiliselt enne LMM-ide paigaldamist, et tagada jääkide normaalne jaotus. Tõlgendamise hõlbustamiseks eksponentsiti nende mudelite interaktsiooniterminite koefitsientide hinnanguid, et tuletada protsendimuutuse hinnangud. CPM-i LMM-i puhul viitasid rühmapõhised interaktsioonitingimused märkimisväärsele erinevusele söögijärgses reaktsioonis rühmade vahel. Et täiendavalt uurida neerufunktsiooni mõju söögijärgsele CPM-i tasemele, arvutasime kuubispliini meetodil (aeg 0 kuni 240 min) ka CPM-i kõveraaluse pindala (AUC) ja uurisime seost eGFR-i vahel. , AUC ja CPM maksimaalne kontsentratsioon (kasutades Spearmani järjestuskorrelatsiooni), samuti CKD ja maksimaalse CPM-i kontsentratsiooni aja vahel (kasutades hii-ruut testi).

Mitmes proovis oli CPP-I (2 proovi kontrollrühmas ja 6 CKD rühmas) või CPP-II (5 kontrollrühmas ja 10 CKD rühmas) tase tuvastamatu. Peamiste analüüside jaoks kasutati nende vasakult tsenseeritud väärtuste jaoks analüüsi alumist kvantifitseerimispiiri (133 osakest/ml). Selle lähenemisviisi võimaliku kõrvalekalde hindamiseks teostasime tundlikkuse analüüsi, kus CPP-I ja CPP-II LMM-id kohandati pärast vasaktsenseeritud väärtuste imputeerimist mitmetasandilise Tobiti regressiooni abil, kus aeg ja rühm sisestati sõltumatute muutujatena 53.

Kahepoolsed p väärtused<0.05 were considered significant. All data were analyzed using Stata MP version 17.0 (StataCorp, College Station, USA) and figures were produced using GraphPad Prism version 9.2.0 (GraphPad Sofware, San Diego, USA).

Herba Cistanche

Arutelu

Meile teadaolevalt on see esimene uuring, milles on teatatud toitumise olulisest söömisjärgsest mõjust CPM-i, CPP-I ja CPP-II tasemetele inimestel. Need toimed olid tavalised normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga inimestel; seerumi CPM-i söömisjärgne ekskurss oli aga kroonilise neeruhaigusega osalejatel palju tugevam. Samuti leidsime varase ja mööduva söögijärgse toime T50-le, mis esines sõltumata neerufunktsioonist ja millega kaasnes samaaegne seerumi fetuiin-A suurenemine.

Meie leiud on kooskõlas arusaamaga, et toiduga saadava mineraalainete koormuse imendumine soolestikus võib otseselt kaasa tuua ringleva CPM, CPP-I ja CPP-II moodustumise. Seda on varem välja pakutud 10, 15, 16, kuid see põhineb suuresti loomade andmetel33, 48. Seevastu inimestel on tõendid olnud kaudsed, mis pärinevad soolestiku fosfaadi sidujate uuringutest hemodialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel34, 37, 55. Yamada jt väike uuring. soovitas seerumi CPP ööpäevast varieeruvust söögijärgsete tippudega, kuid selles uuringus kasutati vanemat analüüsitehnikat, mis ei suutnud CPM-i ja CPP alamliike eraldi kvantifitseerida ning kõik osalejad paigutati haiglasse ebastabiilse diabeedi raviks56. Seevastu kõik selles uuringus osalejad olid kliiniliselt stabiilsed ja nii palju kui me teame, oleme esimest korda näidanud, et söögijärgseid ekskursioone ei täheldata mitte ainult kroonilise neeruhaigusega inimestel, vaid ka tervetel täiskasvanutel, mis kinnitab nende rolli. CPM ja CPP moodustumine normaalses füsioloogilises reaktsioonis toidu allaneelamisele.

Seerumi CPM-i ja CPP-i tõusu täheldati isegi pärast suhteliselt tagasihoidlikku ja füsioloogiliselt olulist toitainelist mineraalkoormust (tabel 1). Seevastu tavapärasemate mineraalide metabolismi markerite söögijärgne varieeruvus oli minimaalne. Varasemad uuringud on samuti näidanud piiratud söömisjärgset kõrvalekallet fosfaadis7, 57, välja arvatud juhul, kui subjektid on nakatatud suurte farmakoloogiliste koormustega58, 59. Tervises on kogu keha fosfaat reguleeritud nii, et netoimendumine soolestikust võrdub uriiniga eritumisega8. See reaktsioon ei ole aga hetkeline ja võib täheldada mitmetunnist viivitust, enne kui fosfaadi eritumine uriiniga suureneb, isegi kui fosfaadikoormust manustatakse intravenoosselt8. Selle asemel on loommudelid näidanud, et muud, mitte-neerulised mehhanismid aitavad säilitada seerumi ioonide kontsentratsiooni teravamalt luudesse ja teistesse kudedesse jaotumise kaudu59–61. On usutav, et CPM ja CPP moodustumine võib olla oluline täiendav ajutine fosfaadi (ja kaltsiumi) depoo, mis võib teravalt puhverdada kohalikke mineraalide koormusi, näiteks seedetraktist . CPM-i ja CPP füüsikalis-keemilised omadused tähendavad, et ringluses võib esineda potentsiaalselt suurtes kogustes muidu lahustumatuid mineraale ilma sademete tekke ohuta, mis näiliselt hõlbustab mineraalide ohutut transportimist lahtiselt kasutus- või kahjutuskohtadesse.

Me täheldasime seerumi fetuiin-A mööduvat suurenemist CKD rühmas. Seevastu fetuiin-A näis kontrollides stabiilne, kuid kui paaripõhiseid võrdlusi korrati ilma mitme võrdluse korrigeerimiseta, suurenes kontrollrühmas 30 ja 60 minuti järel märkimisväärselt (täiendav tabel S8), mis näitab, et meil võis olla alavõimeline tuvastamiseks. aluseks olev mõju. Lisaks sellele, et see on negatiivne akuutse faasi reagent, mille tase on ägeda ja kroonilise põletiku korral tugevalt alla surutud62, on vähe teada muudest mehhanismidest, mis reguleerivad otseselt fetuiin-A sünteesi ja sekretsiooni maksas, ning varasemaid andmeid ööpäevase toime kohta on vähe. või akuutne söögijärgne varieeruvus mis tahes liigil. Arvestades seerumi fetuiin-A tõusu pärast toitmist, eriti kroonilise neeruhaiguse rühmas, ja fetuiin-A vajalikku rolli CPM-i ja CPP moodustumisel, on intrigeeriv kaaluda, kas toitmist saab "tunnetada" veel tundmatu mehhanismi kaudu, mis viib fetuiinA vabanemiseni maksas, mis langeb kokku mineraalide sissevooluga soolestikust. Tõepoolest, Uedono jt. tegi hiljuti ettepaneku, et CPP ise võib olla fetuiin-A ekspressiooni vallandaja kultiveeritud hepatotsüütides63. Seega nõuavad fetuiin-A vabanemist kontrollivad mehhanismid ja nende reaktsioon mineraalide laadimisele edasist uurimist.

T50 on funktsionaalne hinnang seerumi võimele seista vastu ex vivo CPP-II moodustumisele, mis esindab mitmesuguste võimendavate (sealhulgas kaltsiumi ja fosfaadi) ja inhibeerivate (sealhulgas fetuiin-A, albumiini, magneesiumi, tsitraadi ja vesinikkarbonaadi) kaltsifikatsioonifaktoreid40. Me täheldasime T50 varajast, kuid mööduvat tõusu. Seda täheldati mõlemas rühmas, kuid kroonilise neeruhaiguse rühmas langes tipp kokku seerumi fetuiin-A suurenemisega. Lisaks oli kõigi osalejate seas T50 muutus algtasemest väga tihedas korrelatsioonis seerumi fetuiin-A muutusega (täiendav joonis S2), mis viitab sellele, et fetuiin-A võib olla T50 täheldatud muutuste peamine tegur. Tõepoolest, me ei leidnud vastavaid varaseid söögijärgseid muutusi teistes teadaolevates T50 modulaatorites (seerumi fosfaat, kaltsium, vesinikkarbonaat, magneesium või albumiin), kuigi see ei välista peenemaid muutusi ühes või nende tegurite kombinatsioonis. . Näiteks ilmnes CKD rühmas seerumi bikarbonaadi puhul 120 minuti pärast positiivne rühmapõhine interaktsioon, mis kattus T50 suurenemisega. Mis puudutab fetuiin-A, siis oli ka korrelatsioon bikarbonaadi muutuse ja T50 vahel võrreldes algtasemega (täiendav joonis S4), kuigi see oli suhteliselt nõrk võrreldes korrelatsiooniga eelmisega (r=0.385 vs. r=0.839). Sellegipoolest on söögijärgne "leeliseline tõus" tunnustatud nähtus ja on usutav, et T5064 täheldatud söögijärgsetele muutustele aitasid kaasa mitmed tegurid. Uuringutoit sisaldas ka üllatavalt suures koguses tsitraati (~16 mM), mis on teadaolevalt tugev CPP moodustumise inhibiitor, kuid kuigi seerumi tsitraadisisaldus oli kroonilise neeruhaiguse rühmas veidi suurenenud, ei langenud see muutus kokku täheldatud muutustega T50, samuti ei leitud üldist korrelatsiooni T50 muutuse ja seerumi tsitraadi vahel mõlemas rühmas. Teisi varem kirjeldatud T50 modulaatoreid, nagu pürofosfaat ja tsink, selles uuringus ei mõõdetud. Kuigi need või muud veel teadmata tegurid võisid samuti kaasa aidata täheldatud söögijärgsele T50 tõusule, märgime, et T5065 oluliseks mõjutamiseks on üldiselt vaja üsna olulisi muutusi nende väikeste anorgaaniliste molekulide kontsentratsioonis. Erinevalt söögijärgsetest mõjudest T50-le jäi CPP-II hüdrodünaamiline raadius näiliselt muutumatuks mõlemas rühmas.

Cistanche kapslid

Kuigi mõlemas rühmas täheldati CPM-i söömisjärgseid kõrvalekaldeid, olid CPM-i tasemed kroonilise neeruhaiguse rühmas igal ajahetkel pidevalt kõrgemad ja rühmapõhised interaktsiooni terminid näitasid, et söögijärgse vastuse ulatus oli oluliselt suurem. kroonilise neeruhaigusega osalejatel kui kontrollidel. Sellest tulenevalt oli uurimuslikus analüüsis tugev korrelatsioon eGFR ja CPM AUC ja maksimaalse kontsentratsiooni vahel. CPM-i tipptasemed ilmnesid kroonilise neeruhaiguse rühmas ka hiljem. Teoreetiliselt võivad need erinevused viidata suurenenud CPM-i tootmisele pärast toitumist ja/või vähenenud võimet CPM-i puhastada kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Viimast toetavad Koepperti jt hiljutised andmed, kes kasutasid reaalajas kahe fotoni mikroskoopiat, et näidata, et tsirkuleeriv CPM puhastatakse hiirtel peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel29. Seetõttu võib mõistlik ennustus olla, et CPM-i puhastamise võime väheneb, kui GFR väheneb. Siiski on kroonilise neeruhaiguse korral sageli täheldatud ka muutusi mineraalide homöostaasi muudes aspektides, sealhulgas luude ringluses66 ja ägedate fosfaadikoormuste hilinenud eritumist neerude kaudu7, 59 ning need võivad olla kaasa aidanud söögijärgse taseme tõusule. Hiljutised tõendid on seadnud kahtluse alla pikaajalise arusaama, et krooniline neeruhaigus mõjutab fosfaadi netoimendumist soolestikus 57, 67, 68. Märkasime siiski, et kroonilise neeruhaiguse rühma 14 inimesest kuus võtsid kolekaltsiferooli. Arvestades D-vitamiini võimalikku stimuleerivat toimet mineraalide imendumisele soolestikus, teostasime ad hoc uurimusliku analüüsi, et kontrollida, kas toitainelise D-vitamiini kasutamine mõjutas CPM-i, CPP-I ja CPP-II ägedat reaktsiooni söötmisele (täiendavad tabelid). S9–S11). Peale ühe positiivse grupipõhise interaktsiooni CPP-I puhul 30 minuti jooksul kolekaltsiferooli võtvatel patsientidel ei olnud kõik muud koostoimeterminid ja CPM-i, CPP-I ja CPP-II post hoc paaripõhised võrdlused olulised, mis viitab sellele, et kolekaltsiferool kasutamisel ei olnud tõenäoliselt olulist mõju söögijärgsele CPM/CPP kineetikale. Kuigi valimi väike suurus ja segaduse potentsiaal võivad välistada lõplike järelduste tegemise, võib toime puudumine kajastada ka fosfaadi imendumise ülekaalu paratsellulaarse raja kaudu, kui mineraal on rikkalik, mida D-vitamiini telg aktiivselt ei reguleeri69.

Erinevalt CPM-ist ei täheldanud me CPP-I ega CPP-II puhul tugevat mõju neerufunktsioonile. Erinevalt CPM-ist eemaldatakse tsirkuleeriv CPP vereringest peamiselt mitterenaalsete mehhanismide kaudu. Loom- ja in vitro mudelid on näidanud CPP-I kiiret kliirensit peamiselt maksa sinusoidaalsete endoteelirakkude poolt28 ja CPP-II kiiret kliirensit maksa ja põrna makrofaagide poolt70. On usutav, et kuigi meie CKD rühmas osalejad näitasid muutunud CPM-i metabolismi, olid need diskreetsed CPP kliirensi rajad piisavad normaalsete söögijärgsete CPP-profiilide säilitamiseks. Eeldasime, et CKD rühmas on varasemate uuringute põhjal märgatavalt kõrgem CPP tase võrreldes kontrollidega, kuigi nendesse uuringutesse kaasati dialüüsist sõltuvaid kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsiente33 või kasutati vanemat ja kaudset CPP mõõtmise meetodit20, 23. Siin uuritutest kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega inimestel võivad paastu ja söögijärgse CPP tasemed olla suuremad. CPP eraldatuse puudumine meie CKD ja kontrollrühma vahel võib olla tingitud ka meie piiratud osalejate arvust, mis piiras ka meie võimet ametlikult testida CKD etapi mõju (täiendav joonis S6). Tõepoolest, meie uuring põhines pigem söögijärgsete vastuste kui rühmadevaheliste erinevuste uurimisel. Pange tähele, et CPP-I näis taastuvat tühja kõhu tasemele varem kontrollides kui kroonilise neeruhaigusega osalejad ja 120 minuti pärast ilmnes kroonilise neeruhaigusega osalejate CPP-II suhtes positiivne rühmadevaheline interaktsioon. Mõlemad leiud viitavad potentsiaalselt sellele, et võisime suuremas kohordis täheldada rohkem väljendunud rühmadevahelisi mõjusid. Nulltulemustele võis kaasa aidata ka voolutsütomeetriapõhiste CPP mõõtmiste suurem analüütiline ebatäpsus.

Lisaks uutele arusaamadele CPM ja CPP metabolismi füsioloogiast on meie uuringul ka otsene tähtsus nende uute mineraalide metabolismi markerite kasutamise optimeerimisel tulevastes uuringutes. Kuigi kõik need uudsed testid on varases kliinilises töös näidanud paljutõotust, on väga vähestes uuringutes teatatud43 või neid on kontrollitud tühja kõhuga/imenduvuse suhtes46,56. Selles uuringus oli mitmel inimesel CPP-I või CPP-II tase tühja kõhuga ja varajasel söögijärgsel perioodil tuvastamatu ning see tühja kõhu sügav mõju seerumi CPP-le on iseenesest varem teatamata ja märkimisväärne rahastamine. Seevastu tühja kõhuga CPM-i tasemed olid mõõdetavad ja oluliselt kõrgemad kroonilise neeruhaigusega patsientide rühmas kui kontrollrühmas, mis viitab sellele, et CPM-i püsiv tõus ei pruugi ilmtingimata ilmneda kõrgenenud CPP-tasemena neil, kellel on mitte-dialüüsist sõltuv CKD.

Varasemad epidemioloogilised uuringud on näidanud seoseid CPM-i ja CPP kõrgenenud tasemete vahel vaskulaarhaiguste asendusmarkeritega21, 23,24, samuti kardiovaskulaarsete sündmuste25 ja kõigist põhjustest tingitud suremusega22. Lisaks on laboripõhised uuringud pakkunud usutavaid mehhanisme, mille abil CPP võib neid patoloogilisi vaskulaarseid tulemusi vahendada 26–28. Kuigi in vitro uuringud on näidanud, et paljud neist toksilisusest on põhjustatud annusest sõltuval viisil, kui CPP-l on normaalne füsioloogiline roll tervises, on ebaselge, millal need osakesed võivad kahjustada. Siin avaldatud teadmised toitumise mõjust CPP kineetikale võivad selle protsessi edasisel mõistmisel osutuda ülioluliseks. CPM ja CPP patoloogiliste mõjude ilmnemise lävikontsentratsiooni võib (vähemalt esialgu) saavutada ainult söögijärgses olekus in vivo. Kui jah, võib söögijärgse vastuse dünaamiline testimine anda täiendavaid võimalusi, et hinnata düsreguleeritud mineraalide metabolismi varasemaid ilminguid, samuti sellega seotud vaskulaarhaiguste riski. Teine oluline võimalus on see, et CPP-I ja CPP-II koostis ja seega ka sisemine toksilisus erineb tervise ja CKD45 lõikes.

Cistanche toidulisand

Piirangud

Tunnistame, et sellel uuringul on mitmeid piiranguid, sealhulgas piiratud patsientide arv, nagu juba arutatud. Märkimisväärne on see, et kasutasime ka standardset einet, mis anti pärast üleöö paastumist, seega ei saa kommenteerida eine koostise muutumise või ülejäänud päeva jooksul manustatud järgnevate toidukordade mõju. Valisime eine selle kaubandusliku kättesaadavuse põhjal, võimaldades osalejate vahelist standardimist ja kuna see esindas füsioloogiliselt olulisi toitumiskoormusi (tabel 1). Siiski on võimalik, et kui osalejad said väljakutse suurema mineraalainekoormusega, võis ilmneda edasine eraldumine normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga inimeste vahel. Samamoodi, arvestades, et me jälgisime üksikisikuid ainult neli tundi pärast sööki, on mõeldav, et ka järgnevate söögikordade kumulatiivne mõju võis rühmi veelgi eristada.

Me ei leidnud väljaheiteid ega uriini ja seega ei saa kommenteerida uuringu käigus imendunud või eritunud mineraalide koguarvu. Eeldame, et pärast söötmist täheldatud muutused igas mõõdikus on otseselt seotud toitumisega. Seda oletust toetavad kaudselt üksikasjalikud pildiuuringud, mis näitavad kaltsiumi- ja fosfaadiioonide voogu pärast toidu tarbimist57, samuti otsesed tõendid loomkatsetest, mis näitavad, et hiirte äge suukaudne sondi manustamine puhverdatud fosfaadilahusega põhjustab seerumi CPM/CPP48 hüppeid. Sellegipoolest ei täheldanud me osalejaid pikema paastumise ajal ja seega ei saa me ühegi uuritud parameetri toitumisega mitteseotud ööpäevaseid kõikumisi veenvalt arvesse võtta. Meil oli siiski kaks tühja kõhuga proovi, mille keskmist kasutati kui "aega 0", ja varieeruvus nende tühja kõhuga proovide vahel oli triviaalne võrreldes söögijärgsel perioodil täheldatud muutuste ulatusega.

Kasutasime Bonferroni meetodit, et võtta arvesse iga parameetri puhul mitut post hoc paarivõrdlust rühmade vahel ja sees. See on kahtlemata konservatiivne lähenemine ja meile teadaolevalt pole seda vastu võetud üheski teises sarnases söömisjärgse mineraalainevahetuse uuringus. Valisime selle lähenemisviisi, võttes arvesse tehtud ajapunktide ja võrdluste suurt arvu ning põhjendasime, et eelistatav on keskenduda kõige tugevamatele ja olulisematele signaalidele. Selle tulemusel võisime aga nägemata jätta väiksemaid, kuid potentsiaalselt olulisi mõjusid. Me ei korrigeerinud erinevate mineraalide parameetrite mitmekordset testimist, arvestades vastastikku sõltuvate füsioloogiliselt seotud muutuste tõenäosust.

Cistanche tubulosa

Järeldus

Meie uuring näitas esimest korda, et toitainetega mineraalide tarbimine põhjustab CPM ja CPP moodustumist veres normaalse füsioloogilise reaktsioonina toitmisele. Need leiud kinnitavad hüpoteesi, et CPM/CPP moodustumine aitab luua söögijärgseid mineraalide koormusi, toimides ajutise ringleva kaltsiumfosfaatide laona, mis on lõppkokkuvõttes mõeldud kasutamiseks/säilitamiseks (nt luu mineraliseerumise mineraalne prekursor) või elimineerimiseks. Samuti täheldasime neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel kõrgemat seerumi CPM-i tühja kõhuga ja suuremat söögijärgset vastust, mis viitab sellele, et CPM-i metabolism on kroonilise neeruhaiguse korral selgelt muutunud. Söögijärgse CPM/CPP käitlemise analüüs võib anda uusi teadmisi mehhanismidest, mis seovad liigset kaltsiumi ja fosfaadi tarbimist südame-veresoonkonna haiguste suurenenud riskiga patsientidel, kellel on kahjustatud mineraalide eritumine. Laiemas plaanis rõhutavad need uudsed leiud kolloidse biokeemia olulist, kuid sageli tähelepanuta jäetud panust mineraalide homöostaasi.

Viited

1. Magalhães, MCF, Marques, PAAP & Correia, RN Biomineraliseerimine – lahustuvuse meditsiinilised aspektid (toim. Königsberger, E. & Königsberger, L.). 71–123. (Wiley, 2006).

2. Holt, C., Lenton, S., Nylander, T., Sorensen, ES & Teixeira, SC Pehmete ja kõvade kudede mineraliseerimine ja biofluidide stabiilsus. J. Struktuur. Biol. 185, 383–396 (2014).

3. Reznikov, N., Steele, JAM, Fratzl, P. & Stevens, MM Materjaliteaduslik nägemus ekstratsellulaarse maatriksi mineralisatsioonist. Nat. Rev. Mater. 1, 16041 (2016).

4. Smith, ER Vaskulaarne lupjumine ureemias: Uue ajastu kontseptsioonid vanadusprobleemist. Meetodid Mol. Biol. 1397, 175–208 (2016).

5. Chen, J. et al. Koronaararterite lupjumine ning südame-veresoonkonna haiguste ja surma risk kroonilise neeruhaigusega patsientide seas. JAMA Cardiol. 2, 635–643 (2017).

6. Kestenbaum, BR et al. Koronaarse kaltsifikatsiooni esinemissagedus ja progresseerumine kroonilise neeruhaiguse korral: ateroskleroosi mitmerahvuseline uuring. Kidney Int. 76, 991–998 (2009).

7. Isakova, T. jt. Söögijärgne mineraalide metabolism ja sekundaarne hüperparatüreoidism varajases CKD-s. J. Am. Soc. Nephrol. 19, 615–623 (2008).

8. Scanni, R., vonRotz, M., Jehle, S., Hunter, HN & Krapf, R. Te human response to acute enteral and parenteral phosphate loads. J. Am. Soc. Nephrol. 25, 2730–2739 (2014).

9. Pasch, A., Jahnen-Dechent, W. & Smith, ER Fosfaat, kaltsifikatsioon veres ja mineraalide stress: Te füsioloogiline vere mineraalide puhversüsteem ja selle seos kardiovaskulaarse riskiga. Int. J. Nephrol. 2018, 9182078 (2018).

10. Jahnen-Dechent, W. et al. Muda veres: Valgu-mineraalkomplekside ja rakuväliste vesiikulite roll biomineralisatsioonis ja lupjumises. J. Struktuur. Biol. 212, 107577 (2020).

11. Schinke, T. et al. Seerumi valk alfa2-HS glükoproteiin/fetuiin inhibeerib apatiidi moodustumist in vitro ja mineraliseerivat kalvaria rakke. Võimalik roll mineralisatsioonis ja kaltsiumi homöostaasis. J. Biol. Chem. 271, 20789–20796 (1996).

12. Heiss, A. et al. Alfa-2-HS-glükoproteiini/fetuiin-A kaltsifikatsiooni inhibeerimise struktuurne alus. Kolloidsete kaltsiproteiini osakeste moodustumine. J. Biol. Chem. 278, 13333–13341 (2003).

13. Cai, MM, Smith, ER & Holt, SG. Fetuiin-A roll mineraalide kaubitsemisel ja ladestumisel. Bonekey Rep. 4, 672 (2015).

14. Smith, ER, Hewitson, TD ja Jahnen-Dechent, W. Kaltsiproteiini osakesed: Mineraalid käituvad halvasti? Curr. Arvamus. Nephrol. Hüpertensioon. 29, 378–386 (2020).

15. Jahnen-Dechent, W., Schäfer, C., Ketteler, M. & McKee, MD Mineraalsed šaperoonid: Fetuiin-A ja osteopontiini roll patoloogilise lupjumise inhibeerimisel ja taandarengul. J. Mol. Med. (Berl.) 86, 379–389 (2008).

16. Jahnen-Dechent, W. & Smith, ER Looduse vahend fosfaadiprobleemide vastu: Kaltsiproteiini osakesed reguleerivad süsteemset mineraalide ainevahetust. Kidney Int. 97, 648–651 (2020).

17. Schafer, C. et al. Seerumi valk alfa 2-Heremansi-Schmidi glükoproteiin/fetuiin-A on süsteemselt toimiv ektoopilise lupjumise inhibiitor. J. Clin. Investeeri. 112, 357–366 (2003).

18. Herrmann, M. et al. Valendiku lupjumine ja mikrovaskulopaatia fetuiin-A puudulikkusega hiirtel põhjustavad mitme organi haigestumust. PLoS ONE 15, e0228503 (2020).

19. Heiss, A., Pipich, V., Jahnen-Dechent, W. & Schwahn, D. Fetuiin-A on mineraalne kandjavalk: Väikese nurga neutronite hajumine annab uue ülevaate Fetuin-A kontrollitud kaltsifikatsiooni inhibeerimisest. Biophys. J. 99, 3986–3995 (2010).

20. Smith, ER et al. Seerumi fetuiin-A kontsentratsioon ja fetuiin-A-d sisaldavad kaltsiproteiini osakesed kroonilise põletikulise haiguse ja neerupuudulikkusega patsientidel. Nephrology (Carlton), 18, 215–221 (2013).

21. Smith, ER et al. Fosforüülitud fetuiin-A-d sisaldavad kaltsiproteiini osakesed on dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel seotud aordi jäikuse ja protsüklilise miljööga. Nephrol. Helista. Siirdamine. 27, 1957–1966 (2012).

22. Smith, ER et al. Seerumi lupjumise kalduvus ennustab kõigist põhjustest tingitud suremust predialüüsi CKD korral. J. Am. Soc. Nephrol. 25, 339–348 (2014).

23. Hamano, T. et al. Fetuiini-mineraalide kompleks peegeldab luuvälist kaltsifikatsiooni stressi kroonilise neeruhaiguse korral. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 1998–2007 (2010).

24. Nakazato, J. et al. Uue meetodiga mõõdetud kaltsiproteiini osakeste seos koronaararteri naastuga koronaararterite haigusega patsientidel: ristlõike uuring. J. Cardiol. 74, 428–435 (2019).

25. Gatate, Y. et al. Kaltsiproteiini osakeste keskmine prognoositav väärtus hemodialüüsi saavatel patsientidel, mis põhineb geelfiltratsiooni testil. Atherosclerosis 303, 46–52 (2020).

26. Cai, MMX, Smith, ER, Tan, SJ, Hewitson, TD & Holt, SG. Sekundaarsete kaltsiproteiini osakeste roll kroonilise neeruhaiguse mineralisatsiooni paradoksis. Calcif. Pabertaskurätik. Int. 101, 570–580 (2017).

27. Aghagolzadeh, P. et al. Vaskulaarsete silelihasrakkude lupjumist indutseerivad sekundaarsed kaltsiproteiini osakesed ja võimendavad kasvaja nekroosifaktor alfa. Atherosclerosis 251, 404–414 (2016).

28. Koppert, S. et al. Kaltsiproteiini osakeste rakkude kliirens ja bioloogiline aktiivsus sõltuvad nende küpsemisolekust ja kristallilisusest. Esiosa. Immunol. 9, 1991 (2018).

29. Koeppert, S. et al. Kaltsiproteiini osakeste kliirensi ja retseptori vahendatud omastamise reaalajas pildistamine: kaltsiproteiini monomeeride roll. Esiosa. Kamber. Dev. Biol. 9, 633925 (2021).

30. Šiškova, D. et al. Kaltsiumfosfaadi bioonid põhjustavad endoteelikahjustuse kaudu normolipideemiliste rottide intaktses aordis intima hüperplaasiat. Int. J. Mol. Sci. 20, 5728 (2019).

31. Kuro-o, M. Fosfaadikeskne paradigma kroonilise neeruhaiguse patofüsioloogia ja ravi jaoks. Kidney Int. Suppl. 2011 (3), 420–426 (2013).

32. Miura, Y. et al. Erinevate füüsikaliste omadustega plasma kaltsiproteiini osakeste identifitseerimine ja kvantifitseerimine kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Sci. Rep. 8, 1256 (2018).

33. Smith, ER et al. Uudne fluorestsentssondil põhinev voolutsütomeetriline test mineraale sisaldavate nanoosakeste jaoks seerumis. Sci. Rep. 7, 5686 (2017).

34. Nakamura, K. et al. Lantaankarbonaadi mõju kaltsiproteiini osakestele hemodialüüsi saavatel patsientidel. Clin. Exp. Nephrol. 24, 323–329 (2020).

35. Tiong, MK et al. Keskmise dialüsaatori mõju valkudega seotud ureemiliste toksiinide ja mineraalide metabolismi markeritele hemodialüüsi saavatel patsientidel. Hemodiaalne. Int. https://doi.org/10.1111/hdi.12924 (2021).

36. Tiong, MK, Smith, ER, Toussaint, ND, Al-Khayyat, HF & Holt, SG Kaltsiproteiini osakeste vähendamine täiskasvanutel, kes saavad kroonilise põletikulise haiguse korral infliksimabi. JBMR Plus 5, e10497 (2021).

37. Smith, ER, Pan, FFM, Hewitson, TD, Toussaint, ND ja Holt, SG Sevelameeri mõju kaltsiproteiini osakestele hemodialüüsi saavatel patsientidel: Sevelamer versus kaltsium vähendab fetuiin-A-d sisaldavaid kaltsiproteiini osakesi dialüüsis (SCaRF) kontrollitud uuring. Kidney Int. Rep. 5, 1432–1447 (2020).

38. Ruderman, I., Smith, ER, Toussaint, ND, Hewitson, TD ja Holt, SG Luu ja mineraalide metabolismi pikisuunalised muutused pärast tsinakaltseedi kasutamise lõpetamist sekundaarse hüperparatüreoidismiga dialüüsipatsientidel. BMC Nephrol. 19, 113 (2018).

39. Bressendorf, I. et al. Magneesiumi dialüsaadi suurendamise mõju kaltsiproteiini osakestele, põletikule ja luumarkeritele: post hoc analüüs randomiseeritud kontrollitud kliinilisest uuringust. Nephrol. Helista. Siirdamine. 36, 713–721 (2021).

40. Pasch, A. et al. Nanoosakestel põhinev test mõõdab üldist kalduvust lubjastumisele seerumis. J. Am. Soc. Nephrol. 23, 1744–1752 (2012).

41. Eelderink, C. et al. Seerumi lupjumise kalduvus ning kardiovaskulaarse ja kõigist põhjustest põhjustatud suremuse risk elanikkonnas: uuring PREVENT. Arterioskleer. Tromb. Vasc. Biol. 40, 1942–1951 (2020).

42. Bundy, JD et al. Seerumi lupjumise kalduvus ja koronaararterite lupjumine kroonilise neeruhaigusega patsientide seas: Te CRIC (kroonilise neerupuudulikkuse kohordi) uuring. Olen. J. Neer. Dis. 73, 806–814 (2019).

43. Bundy, JD et al. Seerumi kaltsifikatsiooni kalduvus ja kliinilised sündmused kroonilise neeruhaiguse korral. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 14, 1562–1571 (2019).

44. Pasch, A. et al. Vere lupjumise kalduvus, kardiovaskulaarsed sündmused ja elulemus EVOLVE uuringus hemodialüüsi saavatel patsientidel. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 12, 315–322 (2017).

45. Smith, ER, Hewitson, TD, Hanssen, E. & Holt, SG Kaltsiproteiini osakeste biokeemiline transformatsioon ureemias. Bone 110, 355–367 (2018).

46. ​​Chen, W. et al. Seerumi kaltsiproteiini osakeste suuruse ja transformatsiooniaja seosed arteriaalse lupjumise, arterite jäikuse ja suremusega hemodialüüsi saavatel patsientidel. Olen. J. Kidney Dis. 77, 346–354 (2021).

47. Chen, W. et al. Kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega ja veresoonte lupjumisega patsientidel on sekundaarsete kaltsiproteiini osakeste hüdrodünaamiline raadius suur. Nephrol. Helista. Siirdamine. 34, 992–1000 (2019).

48. Akiyama, KI et al. Kaltsiproteiini osakesed reguleerivad fibroblastide kasvufaktori-23 ekspressiooni osteoblastides. Kidney Int. 97, 702–712 (2020).

49. Smith, ER Kaltsiproteiini osakesed: mineraalne biomarker, mis vajab paremat mõõtmist. Ateroskleroos 303, 43–45 (2020).

50. Smith, ER Fetuiin-A-d sisaldavate kaltsiproteiini osakeste eraldamine ja kvantifitseerimine bioloogilistest vedelikest. Meetodid Mol. Biol. 1397, 221–240 (2016).

51. Guo, Y., Logan, HL, Glueck, DH & Muller, KE Valimi suuruse valimine korduvate mõõtmistega uuringute jaoks. BMC Med. Res. Meetod. 13, 100 (2013).

52. Liu, C., Cripe, TP & Kim, MO Biomeditsiiniteaduste ravi efektiivsuse uuringute pikisuunalise andmeanalüüsi statistilised küsimused. Mol. Ter. 18, 1724–1730 (2010).

53. Tobin, J. Piiratud sõltuvate muutujate seoste hindamine. Econometrica 26, 24–36 (1958).

54. Ter Meulen, KJ et al. Sidrunhappe dialüsaat parandab hemodialüüsi saavate patsientide lupjumise kalduvust: mitmekeskuseline prospektiivne randomiseeritud ristuuring. PLoS ONE 14, e0225824 (2019).

55. Tiem, U. et al. Fosfaadi sideainega ravimise mõju sahhariidi oksühüdroksiidiga kroonilise hemodialüüsiga patsientide lupjumise kalduvusele: randomiseeritud, kontrollitud ristuuring. Clin. Kidney J. 14, 631–638 (2021).

56. Yamada, H. et al. Kaltsiproteiini osakeste seerumitasemete igapäevane varieeruvus ja nende seos mineraalide ainevahetuse parameetritega: ristlõike pilootuuring. Nephrology (Carlton), 23, 226–230 (2018).

57. Stremke, ER et al. Fosfori imendumine soolestikus mõõduka kroonilise kroonilise neeruhaigusega ja tervetel täiskasvanutel määrati radioisotoopse märgistusaine abil. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 2057–2069 (2021).

58. Volk, C. et al. Anorgaanilise fosfori lisandi äge mõju mineraalide metabolismile ja kardiometaboolsetele riskiteguritele tervetel isikutel. J. Clin. Endokrinool. Metab. 107, e852–e864 (2022).

59. Turner, ME et al. Fosfaadi taluvuse halvenemine ilmnes ägeda suukaudse manustamise korral. J. Luukaevur. Res. 33, 113–122 (2018).

60. Tomas, L. et al. Äge kohanemine suukaudse või intravenoosse fosfaadiga nõuab paratüreoidhormooni. J. Am. Soc. Nephrol. 28, 903–914 (2017).

61. Zelt, JG et al. Äge koe mineraalide ladestumine vastusena fosfaadiimpulsile eksperimentaalses CKD-s. J. Luukaevur. Res. 34, 270–281 (2019).

62. Lebreton, JP et al. Inimese alfa 2 HS glükoproteiini kontsentratsioon seerumis põletikulise protsessi ajal: tõendid selle kohta, et alfa 2 HS glükoproteiin on negatiivne ägeda faasi reagent. J. Clin. Investeeri. 64, 1118–1129 (1979).

63. Uedono, H. et al. Fetuiin-A-d sisaldavate kaltsiproteiini osakeste mõju fetuiin-A translatsioonijärgsetele modifikatsioonidele HepG2 rakkudes. Sci. Rep. 11, 7486 (2021).

64. Niv, Y. & Fraser, GM Te leeliselise tõusulaine nähtus. J. Clin. Gastroenterool. 35, 5–8 (2002).

65. Smith, ER, Hewitson, TD & Holt, SG Veresoonte lupjumise diagnostilised testid. Adv. Krooniline neeruhaigus. 26, 445–463 (2019).

66. Sprague, SM et al. Luu ringluse markerite ja luu histoloogia diagnostiline täpsus dialüüsiga ravitud kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Olen. J. Kidney Dis. 67, 559–566 (2016).

67. Vorland, CJ et al. Neeruhaiguse progresseerumine ei vähenda soolestiku fosfori imendumist kroonilise neeruhaiguse-mineraalse luuhaiguse rotimudelis. J. Luukaevur. Res. 35, 333–342 (2020).

68. Marks, J. et al. Fosfaadi imendumine soolestikus kroonilise neerupuudulikkuse mudelis. Kidney Int. 72, 166–173 (2007).

69. Hill Gallant, KM & Vorland, CJ Fosfori imendumine soolestikus: hiljutised leiud translatsiooni- ja kliinilistes uuringutes. Curr. Arvamus. Nephrol. Hüpertensioon. 30, 404–410 (2021).

70. Herrmann, M. et al. Fetuiin-A-d sisaldavate kaltsiproteiini osakeste kliirensit vahendab püüdurretseptor-A. Circ. Res. 111, 575–584 (2012).

71. Sanitarium Health Food Company. UP&GO™ vaniljejää maitse. https://www.sanitarium.com.au/products/up-and-go/up-and-go/ vanilla-ice-favor (2021).

72. Austraalia valitsuse riiklik tervise- ja meditsiiniuuringute nõukogu. Austraalia ja Uus-Meremaa toitainete võrdlusväärtused. https://www.nrv.gov.au/nutrients (2021).

Mark K.Tiong1,2, Michael MX Cai1, Nigel D.Toussaint1,2, Sven-JeanTan1,2, Andreas Pasch3,4,5 ja Edward R. Smith1,2

1 Nefroloogia osakond, The Royal Melbourne Hospital, Grattan Street, Parkville, VIC 3052, Austraalia.

2 Meditsiiniosakond (RMH), Melbourne'i ülikool, Parkville, Austraalia.

3 Calciscon AG, Biel, Šveits.

4 Lindenhofspital Bern, Bern, Šveits.

5 füsioloogia ja patofüsioloogia osakond, Johannes Kepleri ülikool, Linz, Austria.