Neerude ellujäämise dünaamiline ennustamine tehisintellekti kasutavate sügava fenotüübiga neerusiirdamise saajate seas: vaatluslik, rahvusvaheline, mitmekohordi uuring

Lisateabe saamiseks emailtina.xiang@wecistanche.com

Kokkuvõte

Taust Neeru allograftebaõnnestumine on lõppstaadiumis tavaline põhjusneeruhaigus. Meie eesmärk oli välja töötada dünaamiline tehisintellekti lähenemisviis, et suurendada riskide kihistumistneeru siirdamineretsipiente, luues kliiniliste andmete värskenduste abil pidevalt täpsustatud ellujäämisprognoose.

meetodidSelles vaatlusuuringus kasutasime täiskasvanud retsipientide andmeidneerusiirdamised18 akadeemilisest siirdamiskeskusest Euroopas, USA-s ja Lõuna-Ameerikas ning patsientide rühmast kuuest randomiseeritud kontrollitud uuringust. Arengurühm hõlmas patsiente neljast Prantsusmaa keskusest, kõik teised patsiendid kaasati välistesse valideerimisrühmadesse. Transplantaadi retsipientide sügavalt fenotüüpsete kohortide loomiseks koguti arengukohordis järgmised andmed: kliinilised, histoloogilised, immunoloogilised muutujad ning hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) ja proteinuuria korduvad mõõtmised (mõõdetuna proteinuuria ja kreatininuuria suhtega). Nendel kliinilistel hinnangutel ja korduvatel mõõtmistel põhineva dünaamilise ennustussüsteemi väljatöötamiseks kasutasime Bayesi ühismudelit - tehisintellekti lähenemisviisi. Mudeli ennustusvõimet hinnati diskrimineerimise, vastuvõtja operaatori kõvera aluse pindala (AUC) arvutamise ja kalibreerimise teel. See uuring on registreeritud saidil ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

LeiudKaasati 13608 patsienti (3774 arenduskohordis ja 9834 välises valideerimiskohordis) ja nad esitasid 89328 patsiendiaasta andmeid. ja 416510 eGFR ja proteinuuria mõõtmised. Bayesi liigesemudelid näitasid, et retsipiendi immunoloogiline profiil, allografti interstitsiaalne fibroos, tubulaarne atroofia, allografti põletik ning eGFR-i ja proteinuuria korduvad mõõtmised olid allografti ellujäämise sõltumatud riskitegurid. Lõplik mudel näitas täpset kalibreerimist ja väga suurt diskrimineerimist arenduskohordis (üldine dünaamiline AUC 0,857 [95 protsenti CI 0.847-0).{{10} }) AUC-de püsiva paranemisega iga uue korduva mõõtmise korral (0,780 [0.768-0,794] kuni 0,926 [0.{19}},932]; p<0.0001). the="" predictive="" performance="" was="" confirmed="" in="" the="" external="" validation="" cohorts="" from="" europe="" (overall="" auc0.845="" [0.837-0.854),the="" usa="" (overall="" auc0.820="" [0.808-0.831]),south="" america="" (overall="" auc="" 0.868="" [0.856-0.880]),="" and="" the="" cohort="" of="" patients="" from="" randomised="" controlled="" trials="" (overall="" auc0.857="">

Tõlgendamine Tänu oma dünaamilisele disainile saab seda mudelit pidevalt ajakohastada ja see on väärtuslik voodi kõrval olev tööriist, mis võib igapäevapraktikas täpsustada arstide prognostilisi hinnanguid, parandades seega täppismeditsiini kasutamist siirdamiskeskkonnas.

Rahastamine MSD Avenir, Prantsuse riiklik tervise- ja meditsiiniuuringute instituut ja Bettencourt Schuelleri fond.

Autoriõigus O 2021 Autor(id). Väljaandja Elsevier Ltd. See on avatud juurdepääsuga artikkel CC BY-NC-ND 4.0 litsentsi alusel.

Neerufunktsiooni paremaks parandamiseks klõpsake siin 

Sissejuhatus

Neeru allograftebaõnnestumine on neeruhaiguste puhul oluline koormus ja aitab kaasa lõppstaadiumiga inimeste arvu suurenemiseleneeruhaigus, mis on 2020. aasta seisuga üle 7 miljoni üle maailma.1 Tervishoiuagentuurid ja meditsiiniühingud on rõhutanud vajadust neeru allotransplantaadi ellujäämise prognoosimudeli järele, mis oleks kohandatud tavapärasele kliinilisele praktikale, mis parandaks otsuste tegemist ja patsientide juhtimist.2 Mitu tegurit – kliinilisest kuni histoloogilise ja immunoloogiliseni — juhtida neeru allotransplantaadi halvenemist, mis viib allografti ebaõnnestumiseni.3 Lisaks on mitmed uuringud leidnud, et allotransplantaadi funktsiooni korduvad mõõtmised võivad kliiniliste tulemuste prognoosimisel lisaväärtust anda. nõuab mitte ainult suuri, hästi kommenteeritud, sügava fenotüübiga kohorte6neeru siirdamineretsipientide jaoks, vaid ka dünaamiline ja integreeriv meetod, mis kasutab korduvaid ja erinevaid meetmeid, mis on registreeritud kogu patsiendi jälgimise ajal. Kuigi mõned neeru allotransplantaadi ellujäämise prognoosimudelid on kliiniliste uuringute surrogaat-lõpp-punktidena paljutõotavad (nt iBoxi skoor, ennustussüsteem, mille oleme varem välja töötanud, keskendudes siirdamise järgsele varajasele ajahetkele,3 mis tuletati standardse Coxi analüüsi abil), pole ühtegi loodud. et pidevalt täpsustada patsientide individuaalseid ennustusi.7 Sel põhjusel ei ole praegused mudelid muutunud rakendatavaks strateegiaks patsientide rutiinseks jälgimiseks ja hooldamiseks. Seetõttu püüdsime välja töötada ja valideerida dünaamilise, integreeriva allotransplantaadi ellujäämise ennustamise süsteemi, kasutades teavet, mis on kogutud protokollipõhise korduva hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) ja proteinuuria hindamiste abil, mis tehti koos kliiniliste, bioloogiliste, histoloogiliste ja immunoloogiliste testidega suurtes potentsiaalsetes kohortides. Euroopast, Põhja-Ameerikast ja Lõuna-Ameerikast pärit neerutransplantaadi retsipientidest ning kuus randomiseeritud kontrollitud uuringut. Kasutasime Bayesi liigeste modelleerimise kaasaegset lähenemist,8 mis on optimaalne mis tahes ajavahemike järel registreeritud pikisuunaliste parameetrite ja aja jooksul muutumatute prognostiliste tegurite integreerimiseks. Sellel lähenemisviisil on juba leitud kliiniline tähtsus mitmes tervisevaldkonnas, nagu onkoloogia,9 südame-veresoonkonna haigused10 ja hüpertensioon.11

meetodid

Uuringu ülesehitus ja osalevad kohordid

Selles rahvusvahelises vaatlusuuringus kasutasime seitsmest riigist pärit 18 täiskasvanud neeruretsipientide kohorti (vanuses 18 aastat või rohkem) andmeid. Arenduskohordi jaoks kogusime andmeid patsientidelt ise ja väliste valideerimisrühmade jaoks hankisime nendest uuringutest andmeid olemasolevate andmekogumissüsteemide abil. Arengukoordi jaoks kaasati siirdamise päeval (elus- või surnud doonorlus) järjestikused patsiendid Neckeri ja Saint-Louis' haiglates Pariisis (Prantsusmaal), CHU Rangueili ja Purpani haiglas Toulouse'is (Prantsusmaal) ning Fochi haiglas. Suresnes, Prantsusmaa, ajavahemikus 1. jaanuar 2005 kuni 1. jaanuar 2014. Need kohordid olid osa Pariisi siirdamisrühma uuringust. Ühtlustamise tagamiseks muutsime kliinilised andmed anonüümseks ja sisestasime pidevalt Pariisi siirdamisgrupi ühtsesse andmekogumisse, kasutades standardiseeritud jagatud protokolli. Lisateavet selle protsessi kohta leiate lisast (lk 2). Oma süsteemi väliseks valideerimiseks kasutasime kuue registreeritud ja avaldatud 2. ja 3. faasi kliinilise uuringu12–17 andmeid lisaks 14 kohortile, mis hõlmasid täiskasvanud patsiente (vanuses üle 18 aasta), kellele tehti siirdamine (elus- või surnudoonorlus). ) ajavahemikus 1. jaanuar 2000 kuni 1. jaanuar 2016: viis kohorti Euroopast (Montpellieri haigla, Montpellier, Prantsusmaa; Bretonneau haigla, Tours, Prantsusmaa; Zagrebi ülikooli haigla keskus, Zagreb, Horvaatia; Nancy haigla, Nancy, Prantsusmaa; ja haigla del Mar, Barcelona, ​​Hispaania), viis USA-st (Johns Hopkinsi ülikooli meditsiinikool, Baltimore, MD, USA; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA; William J von Liebigi siirdamise ja kliinilise regenereerimise keskus, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; Comprehensive Transplant Center, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA; ja Neeruosakonna Montefiore Medical Center, Bronx, NY, USA) ja neli Lõuna-Ameerikast (haigla) do Rim ja Hospital das Clinicas da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasiilia; Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas Buenos Aires, Argentina; Neeru siirdamise osakond, Clinica Alemana de Santiago, Santiago, Tšiili; lisap2). Üksikasjad selle kohtaneeru allograftjaotussüsteem ja andmete kogumine iga kohordi kohta on toodud lisas (lk 14-15).

Kasutasime ennustusmudeli väljatöötamise ja kinnitamise kohta aruandluseks mitme muutujaga ennustusmudeli läbipaistvat aruandlust individuaalse prognoosi või diagnoosi jaoks (TRIPOD) (lisa lk 16-17)".

Kõik Neckeri, Saint Louisi, Fochi ja Toulouse'i haiglate andmed saadi tulevasest Pariisi siirdamisrühma kohordist (Commission Nationale de I'informatique et des liberties, tuntud kui CNIL, registreerimisnumber 363505; protokoll kinnitati 8. juunil, 2004). Andmebaasivõrgud kiitis heaks CNIL ja koode kasutati, et tagada doonori ja retsipiendi range anonüümsus ning pime juurdepääs. Siirdamise ajal saadi osalejatelt kirjalik teadlik nõusolek. Valideerimiskohordid järgisid igas riigis kehtivaid õiguslikke ja eetilisi reegleid (lisateabe saamiseks vt lisa p 2). Teaduskoostöö osana leppisid institutsionaalsed ülevaatenõukogud, kes jälgisid patsiente igas keskuses ja igas uuringus, saata anonüümsed andmed Pariisi siirdamisrühmale. Igas kohordis andsid patsiendid siirdamise päeval kirjaliku teadliku nõusoleku.

Andmete kogumine ja protseduurid

Järgmisi andmekogumismeetodeid rakendati ainult arenduskohordile. Andmete valik ja kogumine põhinesid Pariisi siirdamisgrupi (MR, OA, GD, PPR, DY, J-PE, XJ, CLeg, CLef, AL) siirdamise nefroloogide, patoloogide ja metoodikute kogemustel ja teaduskirjanduses leiduvate tõendite ja leidude kohta. Iga patsiendi esialgne riskihindamine viidi läbi allotransplantaadi biopsia ajal pärast siirdamist kliinilise näidustuse või protokolli järgi (mis viidi tavaliselt läbi umbes 1 aasta pärast siirdamist), et moodustada siirdatud retsipientide sügavalt fenotüüpsed kohordid. Koguti järgmist teavet: retsipiendi ja doonori vanus, sugu ja kaasuvad haigused; siirdamise omadused (st eelnevneeru siirdamine, külma isheemia aeg ja HLA mittevastavusarv); funktsionaalsed parameetrid (st eGFR ja proteinuuria); immunoloogiline profiil (st tsirkuleeriva anti-HLA doonor-spetsiifiline antikeha spetsiifilisus ja keskmine fluorestsentsi intensiivsuse spetsiifilisus ja tasemed); ja allografti histopatoloogilised andmed, sealhulgas kahjustuste skoorid ja diagnoosid.

Järgmised hinnangud viidi läbi arenduskohordi jaoks, kuigi sarnaseid strateegiaid kasutati kõigi väliste valideerimisrühmade jaoks. Tsirkuleerivaid anti-HLA doonorispetsiifilisi antikehi hinnati ühe antigeeni vooluhelmeste abil, kasutades One Lambda strateegiat (lisa pp 2-3).5 Histopatoloogilisi andmeid hinnati Banffi rahvusvahelise klassifikatsiooni järgi (kõigi prognostiliste parameetrite loend). arenduskohordist hinnatud on lisas [pp 3-5]).20

Arengurühmas viisid kõik uuringukeskused läbi protokolli biopsiad ja kõigil patsientidel oli vähemalt üks biopsia. Patsientide puhul, kellel oli mitu biopsiaproovi arendus- või välistest valideerimisrühmadest, tehti esialgne hindamine, kasutades esimese biopsia kuupäeva ja andmeid. Patsientide jaoks, kellel ei olnud välistest valideerimisrühmadest pärit biopsiaproovi, valiti esialgse hindamise ajaks juhuslikult üks eGFR-i ja proteinuuria mõõtmise ajahetkedest esimesel aastal pärast siirdamist.

Arengukohordis tehti korduvad eGFR-i ja proteinuuria mõõtmised esmase hindamise ajal pärast siirdamist ja seejärel iga 6 kuu järel vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud protokollile ning mis tahes kliiniliselt näidustatud allografti biopsiate ajal. eGFR arvutati dieedi muutmise abil. sisseNeeruhaigusUuringuvõrrand, mis on osutunud hea täpsusega võrreldes teiste neerutransplantaadi retsipientide hindamisvõrranditega.n Proteinuuriat hinnati proteinuuria ja kreatininuuria suhte alusel.32 Väliste valideerimisrühmade ja randomiseeritud kontrollitud uuringuandmete jaoks registreeriti eGFR ja proteinuuria mõõtmised. keskuse protokolli järgi kõigile patsientidele pärast siirdamist.

Statistiline analüüs

Meie eesmärk oli ennustada surmaga tsenseeritud allotransplantaadi ellujäämise tulemust dünaamilise ennustussüsteemi abil. Allotransplantaadi ebaõnnestumine määratleti kui patsiendi lõplik naasmine dialüüsi või ennetava neeru uuesti siirdamise juurde.

Kirjeldame pidevaid muutujaid, kasutades vastavalt vajadusele keskmist (SD) või mediaani (IQR). Võrdlesime rühmade keskmisi ja proportsioone, kasutades Studenti t-testi, ANOVA-d (Mann-Whitney U test doonorispetsiifiliste antikehade jaoks, keskmine fluorestsentsi intensiivsus) või x2 testi (või vajaduse korral Fisheri täpset testi). Jälgimine algas patsiendi esialgsest riskihinnangust kuni allografti ebaõnnestumise kuupäevani või jälgimise lõpuni (31. detsember 2019) ja tulemust hinnati jälgimise lõpus. Patsientide puhul, kes surid toimiva allotransplantaadiga, tsenseeriti allotransplantaadi ellujäämine surma hetkel toimiva allograftiga.

Patsientide pikisuunalisi hinnanguid sisaldava dünaamilise, integreeriva ennustussüsteemi tuletamiseks kasutasime Bayesi jagatud parameetritega mitme muutujaga liigeste mudeleid, mis on tehisintellekti lähenemisviis ja optimaalne pikisuunaliste markerite ja ellujäämisandmete vaheliste seoste hindamiseks. Selle lähenemisviisi põhimõte on liituda Coxi mudeliga, mis korreleerib ühel hetkel mõõdetud tunnuseid ellujäämisandmetega segamudelitega, mis hindavad korduvate mõõtmiste põhjal eGFR-i ja proteinuuria trajektoore.5.2 Selle meetodi abil hõlmasime kliinilisi, immunoloogilised, funktsionaalsed ja histopatoloogilised andmed, mida mõõdeti esialgsel riskihindamisel Coxi mudelis, samas kui pidevalt salvestatud eGFR-i ja proteinuuria mõõtmised lisati kahte segamudelisse. Korduvate eGFR-i ja proteinuuria mõõtmiste mõju hindamiseks kuni konkreetse ajapunktini võtsime omakorda arvesse ainult uuendatud mõõtmist, kallet kõigi vaadeldud mõõtmistega ja kumulatiivset mõju kõigi vaadeldud mõõtmiste alaga (lisa pp { {4}}). Nende erinevate parameetrite järgi valisime mudeli, mis pakub parimat ennustusjõudlust.

Dünaamilise ennustusmudeli toimivus põhines selle diskrimineerimisel ja kalibreerimisel. Hindasime lõpliku mudeli eristamist, kasutades vastuvõtja operaatori kõverate all olevat dünaamilist ala (AUC). s7 Iga kohordi jaoks määrati AUC-de arvutamise ennustushorisont jälgimisaja mediaanajal pärast esialgset riski hindamist (lisa pp 8-9). Hindasime kalibreerimist (st prognoositud riski ja tegeliku tulemuse sarnasust), kasutades kalibreerimisgraafikuid ning vaadeldavate tulemuste ja prognoositud riski lineaarsest regressioonist lähtuvat kalibreerimise lõikepunkti ja kallet.

Hindasime lõpliku mitme muutuja mudeli sisemist kehtivust, lisades arenduskohordist 50 proovi, mis võimaldas meil korrata ohusuhtarvude arvutamist, mis võimaldas meil luua kallutatud ohusuhteid ning korrata diskrimineerimist ja kalibreerimist. Seejärel hindasime mudeli välist kehtivust 14 sõltumatus vaatluskohordis ja ühes kohordis, mis koosnes kuuest randomiseeritud kontrollitud uuringu andmekogumist ning hõlmas dünaamilist AUC arvutamist ja kalibreerimist.

Lõplikust mitme muutujaga ühismudelist koostasime dünaamilise integreeriva süsteemi tulemuste ennustamiseks (edaspidi DISPO) ja lõime veebipõhiseks kasutamiseks liidese (lisa lk 6-8). See dünaamiline süsteem annab personaalse prognoosi pikaajalise allotransplantaadi ellujäämise kohta eGFR-i ja proteinuuria korduvate mõõtmiste ja esialgse riskihindamise ajal hinnatud parameetrite põhjal. Lisas on esitatud populatsiooni, andmete, tulemuste ning mudeli väljatöötamise ja valideerimise kokkuvõtlik tabel (lk 6-8). Üksikasjad ennustuse toimivuse arvutamise ja andmete imputatsiooni kohta on esitatud lisas (lk {{3} }).

Uurisime, kas süsteem suudab tabada ravivastust kolme erineva kliinilise stsenaariumi korral: antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsioon, T-rakkude poolt vahendatud äratõukereaktsioon ja kaltsineuriini inhibiitori minimeerimine. Arvutasime muutuse prognoositavas allotransplantaadi elulemuses patsiendi hinnangu põhjal pärast ja enne terapeutilisi sekkumisi ning määratlesime soodsa ravivastusega patsiendid nendena, kelle muutus on suurem kui 0.

Meie süsteemi ennustusvõime kinnitamiseks rakendasime süsteemi arengukohordi alampopulatsioonidele, mis olid järgmised: retsipiendid, kellel oli biopsia protokolli kohta; retsipiendid, kellele tehti kliinilise näidustuse alusel biopsia; retsipiendid, kellele tehti esialgne riskihindamine enne 1 aasta möödumist siirdamisest; retsipiendid, kellele tehti esialgne riskihindamine rohkem kui 1 aasta pärast siirdamist; elusdoonori neerude saajad; surnud doonorneerude retsipiendid; retsipiendid, kes said induktsiooni anti-IL-2 retseptoriga; ja retsipiendid, kes said induktsiooni tümotsüütide vastase globuliiniga. Lisaks kohandasime süsteemi keskustele, mis ei hinda biopsiaproovi Banffi klassifikatsiooni abil, kasutades selle asemel histoloogilisi diagnoose. Lisasime süsteemi ka siirdamise algtaseme omadused, et hinnata, kas need lisasid ennustavat väärtust. Lõpuks kohandasime süsteemi keskustele, mis ei tee biopsiat ega immunoloogilist hindamist, eemaldades need andmed süsteemist ja hinnates prognooside toimivust.

Meie süsteemi võrdlemiseks varem neerusiirdamisel välja töötatud ennustusmudelitega tegime kirjanduse ülevaate. Selle kirjanduse ülevaate üksikasjad on esitatud lisas (lk 13). Võrdlesime oma süsteemi ennustusjõudlust iBoxi süsteemiga, kasutades eGFR-i kalle – standardmeede allografti kadumise riski hindamiseks.

Mudeli tugevuse hindamiseks tegime arenduskohordis mitmeid tundlikkusanalüüse. Hindasime uuringukoha mõju mudelis tagamaks, et mudel ei sõltuks keskusest. Lisasime siirdamise ajal hinnatud parameetrid, et uurida, kas see võib ennustamise jõudlust parandada. Rakendasime riskianalüüsi erineva ajastuse (st biopsia ajastuse), et tagada mudeli rakendamine erinevatel aegadel. Samuti kihistasime doonori-spetsiifiliste antikehade andmed erinevate lookuste järgi, kuna neid saab allotransplantaadi ellujäämisega erinevalt seostada.

Kirjeldavate ja ellujäämisanalüüside jaoks kasutasime R-i (versioon 3.2.1) ja STATA-d (versioon 14). Pidasime oluliseks p väärtusi, mis on väiksemad kui 0,05, ja kõik testid olid kahepoolsed. See uuring on registreeritud saidil ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

Rahastamisallika roll

Uuringu rahastajatel ei olnud rolli uuringu kavandamisel, andmete kogumisel, analüüsimisel, andmete tõlgendamisel ega aruande kirjutamisel.

Tulemused

Arenduskohort (n{{0}}), Euroopa valideerimiskohort (n=5506), USA valideerimiskohort (n=2944), Lõuna-Ameerika valideerimiskohort (n{{3} }) ja kuus randomiseeritud kontrollitud uuringut (n=526) hõlmasid kokku 13608 neeruretsipienti 18 keskusest seitsmes riigis, mis vastab 89328 patsiendiaastale (tabel 1). Mediaanaeg alates neerusiirdamine kuni esialgse riskihinnanguni oli 1.0 aastat (IQR 0.3-1.1) arengukohordis ja 0.3 aastat (0) .2-1.0) üldistes valideerimisrühmades. Keskmine jälgimisperiood pärast siirdamist oli arengukohordis 8,1 aastat (5.{24}}.9) ja valideerimiskohordis üldiselt 6,0 aastat (3.{29}}.9). Üldiselt hinnati 416 510 eGFR-i ja proteinuuria mõõtmisi (keskmine 27,4 [SD 10,3] mõõtmist patsiendi kohta arengukohordis, 39,1 [12,1] Euroopa valideerimiskohordis, 22,8 [12,9] USA valideerimiskohordis ja 35,5 [11,9] Lõuna-Ameerika valideerimiskohordis) ja 1893 patsienti kaotasid uuringu jälgimise ajal allografti. Arengukoordis oli 287-l (7,6 protsendil) 3774-st patsiendist de-novo doonor-spetsiifilised antikehad. Seda arvu tuleks panna meie uuringuplaani riskihindamise varase ajapunkti konteksti: 94 (32,8 protsenti) 287 doonorispetsiifilist antikeha kuulus I klassi ja 193 (67,2 protsenti) II klassi. Arendus- ja valideerimiskohortide algnäitajad on näidatud tabelis 1. Randomiseeritud kontrollitud uuringutes osalejate lähteandmed on avaldatud mujal.-I Iga kohordi järelkontrolli karakteristikud keskuse järgi on näidatud tabelis 2 ja lisas. (lk 18). Lisaomadused, mis hõlmavad erinevaid siirdamisprogramme arengurühmades ning kliinilisi stsenaariume ja sekkumisi kliinilistes uuringutes, on näidatud lisas (lk 14-15) 

In the development cohort, functional, immunological, and histopathological features assessed at the initial risk assessment were combined with repeated eGFR and proteinuria measurements to develop a dynamic, integrative prediction model. In the multivariable analysis, all these features were independent predictors of long-term (ie,>7 aastat) allografti ellujäämine (joonis 1; lisa p 19, 29). Erinevad rakendatud parameetrid ja nende eristavad jõudlused on toodud lisas (lk 20).

Nende tulemuste põhjal koostasime DISPO. Sisemises valideerimises oli lõpliku mitme muutuja mudeli üldine dünaamiline AUC {{0}},857 (95 protsenti alglaadimisprotsentiili CI0.847-0.866) 7-aastane ennustushorisont pärast esialgset hindamist koos AUC-de püsiva paranemisega iga uue korduva mõõtmise korral (0,780 [0.768-0,794 kuni 0,926 [0.{15}}.932];lk<0.0001; figure="" 2).="" how="" successful="" the="" calibration="" performance="" of="" the="" model="" was="" is="" shown="" using="" calibration="" plots="" (figure="">

ja vastupidavus tehti kindlaks kallutatusega korrigeeritud ohusuhte arvutamise teel (lisa p19).

Seejärel testisime süsteemi eksporditavust. Üldiselt leidsime Euroopa kohordis väga kõrge diskrimineerimise toimivuse üldise dünaamilise AUC-ga {{0}},845 (95 protsendi alglaadimisprotsentiili CI 0.837-0.854), 0.820 (0.808-0.831) USA kohordis ja 0.868 (0 .856-0.880) Lõuna-Ameerika kohordis ja 0,857 (0.{19}}.875) kohordis, mis koosnes kuuest varem avaldatud 2. ja 3. faasi randomiseeritud kliinilisest uuringust (joonis 3). Kalibreerimisgraafikute abil leidsime tugeva kokkuleppe allotransplantaadi prognoositud ellujäämise ja vaadeldud allografti ellujäämise vahel (lisa lk 22-25).

Arengurühmas said 425 (11,3 protsenti) 3T74 siirdamise retsipientist standardset ravi antikehade vahendatud äratõukereaktsiooni tõttu, 305 (8,1 protsenti) said standardset ravi T-rakkude poolt vahendatud äratõukereaktsiooni tõttu ja 261 (6,9 protsenti) olid võõrutatud. toksilisuse tõttu kaltsineuriini inhibiitoritega immunosupressioonist välja lülitatud ja sellele üle läinudbelatatsept. Antikehade vahendatud äratõukereaktsiooni rühmas oli eeldatava allografti elulemuse mediaanmuutus 1,5 protsenti (IQR 0,8 kuni 3,4) soodsa ravivastusega patsientidel ja -3,4 protsenti ({{9} }.{{10}}kuni-1.5) patsientidel, kelle ravivastus on ebasoodne. T-rakkude poolt vahendatud äratõukereaktsiooni rühmas oli prognoositava allografti elulemuse mediaanmuutus soodsa ravivastusega patsientidel 1,5 protsenti (0,7 kuni 2,7) ja -2,1 protsenti (-4,7 kuni{{24). }}.9) patsientidel, kelle ravivastus on ebasoodne. Kaltsineuriini inhibiitorite minimeerimise rühmas oli keskmine muutus eeldatavas allotransplantaadi elulemuses 5,3 protsenti (2,4 kuni 11,9) patsientidel, kellel oli soodne ravivastus ja -2,8 protsenti (-6·6 kuni{{36}). }.2)ebasoodsa ravivastusega patsientidel. Soodsa ravivastusega patsientidel oli siirdamise elulemus parem kui ebasoodsa ravivastusega patsientidel (log-rank p=0,0005 antikehade vahendatud äratõukereaktsiooni rühmas; log-rank p<0.0001 for="" the="" t-cell="" mediated="" rejection="" group;="" and="" log-rank="" p="0.011" for="" the="" calcineurin="" inhibitor="" minimization="" group;="" appendix="" pp="">Kinnitasime süsteemi ennustusvõimet, kui seda rakendati arenduskohordi erinevates alampopulatsioonides (lisa p22). Üldiselt leidsime kõigis alampopulatsioonides väga häid ennustustulemusi.

Kohanemaks erinevate tervishoiusüsteemi kontekstidega, kus neeru allotransplantaadi biopsiate või immunoloogiliste andmete kättesaadavus võib olla piiratud, tuletasime mudeli täielike parameetrite alamhulkade põhjal rea DISPO variatsioone (lisa p 22). Lisaks tuletasime Banffi rahvusvahelise klassifikatsiooni asemel histoloogiliste diagnooside (antikehade vahendatud äratõukereaktsioon, T-rakkude poolt vahendatud äratõukereaktsioon, primaarne nefropaatia kordumine ja BK viiruse nefropaatia) põhjal dünaamilise integreeriva süsteemi. Leidsime, et mudelid toimisid arenduskohordi kõigis nendes stsenaariumides hästi (AUC vahemik 0·848-0·857).

Leidsime, et meie süsteemil oli teiste olemasolevate ennustussüsteemidega võrreldes parem ennustusjõudlus (lisa p 11). Leidsime, et meie süsteem ületas nii ristlõikega iBox-süsteemi, mis on tegelikult mõeldud kliinilisteks katseteks, kui ka eGFR-i kalle igal ajahetkel pärast esialgset riskihinnangut (keskmine erinevus AUC-s 0.{{4} }53 [IQR 0.035-0.071]iBoxiga ja 0,126 [0.{10}}.156] eGFR-i kaldega; lisa lk 28 ).

Kõigi nende tulemuste põhjal töötasime kliinikutele välja kasutusvalmis veebirakenduse, mis ennustab patsiendi pikaajalist, isikupärastatud allografti ellujäämist. See rakendus kohandub saadaolevate parameetritega, kuigi prognooside saamiseks tuleb esitada minimaalselt eGFR-i ja proteinuuria mõõtmised. Kliinilise kasutamise näide on toodud lisas (p13).

Uuringukohaga kohandatud tundlikkusanalüüsis leidsime, et esmases analüüsis tuvastatud prognostilised parameetrid jäid sõltumatult seostatuks allografti ellujäämisega ja et uuringukoht ei lisanudennustav väärtus (lisa p 21). Kui lisasime siirdamise ajal hinnatud parameetrid (doonori ja retsipiendi algtaseme omadused), jäid süsteemi parameetrid sõltumatult seotuks allografti ellujäämisega ja jõudlus jäi samaks (lisa p 22). Süsteemil oli kõrge ennustusjõudlus. Kui hindasime süsteemi toimivust, kui esialgne riskihindamine viidi läbi kliiniliselt näidustatud allotransplantaadi biopsiate abil igal ajal pärast siirdamist (1449 [38,4 protsenti] 3774 patsiendist arengukohordis) ja seejärel, kui esialgsel riskihindamisel kasutati biopsiaid, mis saadi protokoll (2324[61·6 protsenti ]; lisa p22). Süsteemil oli kõrge ennustusvõime, kui esialgne riskihindamine viidi läbi 1 aasta pärast siirdamist (keskmine 0,51 aastat [SD0,31]) ja kui see tehti 1 aasta pärast siirdamist (keskmine 1,42). aastat [0.T]; lisa p22). Lõpuks, kui võtsime analüüsides arvesse HLA-vastaste doonorispetsiifiliste antikehade lookust, oli HLA-DQ doonorispetsiifiliste antikehadega patsientidel allotransplantaadi elulemus halvem kui teiste doonorispetsiifiliste antikehadega patsientidel, kuid see ei olnud sõltumatult seotud allograftiga. ellujäämine ja seetõttu ei kaasatud meie ennustussüsteemi (andmeid pole näidatud).

Arutelu

Selles mitut riiki hõlmavas, mitmekohordilises vaatlusuuringus töötasime välja ja valideerisime DISPO mudeli, et ennustada tulemusi pärastneeru siirdamine. Süsteemil oli hea ennustusvõime, mis püsis väga kõrgel 14 välises valideerimiskohordis Euroopast, USA-st ja Lõuna-Ameerikast heterogeensete jaotussüsteemide,29 patsiendi omaduste ja kliiniliste tavadega.30 Mudeli toimivus leidis kinnitust ka kohordis. mis sisaldab andmeid kuuest randomiseeritud kontrolluuringust ning erinevatest kliinilistest stsenaariumitest ja alampopulatsioonidest. Süsteem edestas teisi allografti ellujäämise prognoosisüsteeme, mis on praeguseks neerusiirdamisel välja töötatud ja sobivad hästi rutiinseks patsientide hooldamiseks ja jälgimiseks.

Kujundasime oma dünaamilise integreeriva süsteemi nii, et see oleks üldistatav enamikus siirdamiskeskustes kogu maailmas. See eesmärk põhines järgmisel hüpoteesil: kui sügavalt fenotüübitud andmekogumist tuletatud ennustussüsteem toimib hästi sõltumatutes väliste valideerimisrühmades, siis on see tõenäoliselt üldistatav.

Kuigi süsteem töötati välja patsientide rühmas, keda jälgiti hoolikalt pärast siirdamist ja kellel oli sügav fenotüüp, hinnatakse selle komponente tavaliselt enamikus siirdamiskeskustes kogu maailmas, muutes mudeli mugavaks ja rutiinse kliinilise praktikaga hästi kohandatavaks. Sellegipoolest, et kohandada seda tööriista patsiendipopulatsioonidega, kus puuduvad histoloogilised või immunoloogilised andmed või diagnoosid Banffi klassifikatsiooni asemel, töötasime välja ka rea ​​kohandatud süsteeme, mille jõudlus püsis kõrge; need süsteemid on saadaval meie kasutusvalmis veebitööriista kaudu. Lisaks kasutavad mõned siirdamiskeskused doonorispetsiifiliste antikehade hindamiseks Immucori strateegiat, mitte One Lambda strateegiat, mida kasutati kõigis selle uuringu kohortides." Kuigi need kaks strateegiad annavad mõnikord erinevaid tulemusi, nende vahel on teatav korrelatsioon ja tõlgendus jääb samaks."Meie süsteem pakub olulist edasiminekut riskide prognoosimiselneeru siirdamine. Tüüpilised neeru allotransplantaadi ellujäämise prognoosimudelid põhinevad ühel ajahetkel hinnatud parameetritel; need mudelid ei sisalda aga allografti funktsiooni individuaalset patsiendi trajektoori ja neid ei saa patsiendi jälgimise ajal integreerida. Ainult allotransplantaadi funktsiooni trajektoori arvestav ennustusmudel võib jäädvustada patsiendi seisundi arengut ja parandada selle prognoosimisvõimet igal patsiendi hindamisel.

Kasutades meie mudelit, leidsime, et histoloogiliste, immunoloogiliste ja kliiniliste parameetrite kombineerimine allografti funktsiooni korduvate mõõtmistega tagab kõrge ennustusvõime ning iga uue eGFR-i ja proteinuuria mõõtmise korral üha täpsemad prognoosid. Need leiud toetavad ideed, et allografti ellujäämist ennustavate riskitegurite perekond ei ole mitte ainult ristlõike parameetrid, vaid ka dünaamilised parameetrid, mis esinevad haiguse pikisuunalises komponendis. Seetõttu täiustab meie dünaamiline ennustussüsteem, kaasates kõik muudatused allotransplantaadi funktsioonis, traditsioonilisi ennustusmudeleid ja omab potentsiaalset väärtust patsientide jälgimiseks ja juhtimiseks.

Leidsime, et meie ennustussüsteem ületab eelmistneeru allograftellujäämise ennustamise süsteemid. Eelkõige pakub DISPO paremat ennustusjõudlust kui iBox - ennustussüsteem, mille oleme varem välja töötanud ja mis oli esimene samm DISPO pikas ehituses, kuid mis oli mõeldud kliinilisteks katseteks.

Oluline on see, et meie uus süsteem suudab hõlmata terapeutiliste sekkumiste mõju allotransplantaadi ellujäämise muutustele, mis võimaldaks arstidel kvantifitseerida, kui hästi ravi on toiminud, parandades seega ravi juhtimist.

Kuigi leidsime, et induktsioonteraapia ei olnud allografti ebaõnnestumise iseseisev ennustaja ja seetõttu ei lisanud me seda lõplikku mudelisse, ei hinnanud me hüpoteesi, et meie ennustussüsteem võis hõlmata induktsioonravi tagajärgi. Selle hüpoteesi uurimiseks oleks vaja täiendavat uuringut.

Kokkuvõttes muudavad need eelised DISPO paljutõotavaks uueks süsteemiks allografti ellujäämise ennustamiseks. DISPO annab täpse ja üksikasjaliku prognoosi allotransplantaadi ebaõnnestumise isikupärastatud riski kohta, mida saab patsiendi täiendavate hinnangutega pidevalt täpsustada ja mis võib võimaldada ravitava haiguse paremat ja varasemat avastamist. Üldiselt võib see parandada või muuta arstide prognostilist otsust ja võimaldada kiiremaid ja teadlikumaid kliinilisi otsuseid, mis võib viia patsientide paremate tulemusteni. Siiski on vaja randomiseeritud uuringut, mis on spetsiaalselt kavandatud selleks, et hinnata DISPO mõju patsiendi juhtimisele. Meie uuringul on mitmeid piiranguid. Esiteks ei ole meie mudelisse kaasatud tekkivad neeruhaiguste riskifaktorid", nagu need, mis põhinevad doonori geneetikal. Sellegipoolest viitab olemasoleva mudeli hea jõudlus mugavate andmete kasutamisel sellele, et uute andmeelementide lisamine ei paranda oluliselt prognoosimist. Teiseks võib ravimite mittejärgimine olla allotransplantaadi ellujäämise oluline riskitegur, kuigi ravimite järgimise mõõtmise meetodid on sageli puudulikud."Kvaliteetne teave ravisoostumuse kohta ei olnud kaasatud kohortide jaoks saadaval; kuid kuna DISPO-d saab patsiendi jälgimise ajal mitu korda värskendada, võib see tabada mittejärgimise tagajärgi, nagu de-novo doonori-spetsiifiliste antikehade teke, vähenenud eGFR või allotransplantaadi vigastus ja põletik biopsial. Lisaks, kuna Prantsuse seadused ei luba rassi või etnilise päritoluga seotud parameetrite kasutamist, ei saanud me neid DISPO väljatöötamisel kasutada. Kolmandaks ei saanud me läbi viia konkureerivat surmariski analüüsi. Leidsime, et seda meetodit ei ole veel kahe korduva parameetriga ühismudelite statistikatarkvaras rakendatud. Kui see on saadaval, vääriks see täiendavat analüüsi. Neljandaks oleks tõenäoliselt optimaalne mudel, mis ühendab ka korduvaid biopsiaid ja immunoloogilisi andmeid. Kuid meile teadaolevalt ei võimalda eGFR-i, proteinuuria, histoloogia ja immunoloogia hindamiste tegemise ajapunkti varieeruvuse tõttu ükski mudel sellist integreerimist seni. Lisaks ei olnud meie uuring spetsiaalselt ette nähtud HLA ja mitte-HLA antikehade spetsiifilisuse ja muude mõjude hindamiseks, mis väärivad iseenesest uuringut. Lõpuks, kuigi DISPO ennustusvõime oli kõrge, ei ole selle kasulikkust kliinilises praktikas veel kindlaks tehtud ja see nõuab rakendamist reaalses elus. DISPO mõju hindamiseks kliinilises praktikas plaanime läbi viia randomiseeritud kontrollitud uuringu.

Kokkuvõttes koostasime ja valideerisime dünaamilise ja integreeriva süsteemi, et ennustada neeru allotransplantaadi ellujäämist sügavalt fenotüübiga kohortides Euroopast ja USA-st. Lõuna-Ameerika ja randomiseeritud kontrollitud uuringud. Süsteemi kõrge ennustusjõudlus, suuremahuline valideerimine ja dünaamiline komponent eristavad seda teistest neerude ellujäämise prognoosimudelitest ja muudavad selle kliiniliseks kasutamiseks paljutõotavaks. Integreerides pidevalt kõiki patsiendi jälgimise ajal hinnatud neerufunktsiooni mõõtmisi, samuti kliinilisi, histopatoloogilisi ja immunoloogilisi parameetreid, võib DISPO mudel olla kasulik vahend, mis juhendab arste kliinikute rutiinsel jälgimisel ja juhtimisel.neerusiirdamisedsaajad.

Huvide deklaratsioon

AL omab osalusi tarkvara- ja rT-lahendusi arendavas ettevõttes Cibiltech. C-SC on seotud meditsiini ja genoomika süvaõppega DNAnexus. Kõik teised autorid ei deklareeri konkureerivaid huve. Andmete jagamine

Arenduskohordi identifitseerimata osalejataseme andmed tehakse kättesaadavaks mõistliku taotluse korral. Juurdepääsu saamiseks saatke vastavale autorile e-kiri. Taotlusi hindavad Pariisi siirdamisrühma liikmed. Valideerimisrühmade puhul ei ole meie andmeedastuslepingud hõlmatud andmetele juurdepääsuga. Meie mudeli väljatöötamisel kasutatud koodi ei jagata, kuna tutvustame üksikasjalikult meetodeid, mudeli parameetrite määramist ja arendust ning seotud R-pakette. Tänuavaldused

Uuringut rahastati MSD Aveniri grandist (I Transplant). AL on saanud raha Prantsuse riiklikult tervise- ja meditsiiniuuringute instituudilt (INSERM, ATIP-Avenir 2016). OA sai stipendiumi Bettencourt Schuelleri fondilt.

Viide

1 Levin A, Tonelli M, Bonventre J jt. Globaalne neerutervis 2017. aastal ja pärast seda: tegevuskava hoolduse, teadusuuringute ja poliitika lünkade kõrvaldamiseks. Lancet 2017; 390: 1888–917.

2 Stegall MD, Morris RE, Alloway RR, Mannon RB. Uue immuunsupressiooni väljatöötamine siirdamise retsipientide järgmise põlvkonna jaoks: tee edasi. Am J siirdamine 2016; 16: 1094–101.

3 Loupy A, Aubert O, Orandi BJ jt. Neerusiirdamist saavate patsientide allotransplantaadi kadumise riski prognoosimissüsteem: rahvusvaheline tuletus- ja valideerimisuuring. BMJ 2019; 366: l4923.

4 Clayton PA, Lim WH, Wong G, Chadban SJ. Seos eGFR-i languse ja raskete tulemuste vahel pärast neerusiirdamist. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 3440–46.

5 McCaughan JA, Courtney AE, Maxwell AP. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse langus kui dialüüsi ennustaja neerutransplantaadi retsipientidel. Am J Nephrol 2014; 39: 297–305.

6 Shilo S, Rossman H, Segal E. Revolutsiooni teljed: suurandmete väljakutsed ja lubadused tervishoius. Nat Med 2020; 26: 29–38.

7 Torino TC, Coresh J, Tonelli M et al. Hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutus aja jooksul ja mis tahes põhjuste suremuse risk. Kidney Int 2013; 83: 684–91.

8 Rizopoulos D. Dünaamilised prognoosid ja prognoositav täpsus ühismudelites pikisuunaliste ja sündmuseni kuluvate andmete jaoks. Biomeetria 2011; 67: 819–29.

9 Tomer A, Rizopoulos D, Nieboer D, Drost FJ, Roobol MJ, Steyerberg EW. Isikupärastatud otsuste tegemine biopsiate kohta eesnäärmevähi aktiivse seire programmides. Med Decis Making 2019; 39: 499–508.

10 Brankovic M, Akkerhuis KM, van Boven N jt. Patsiendispetsiifiline neerufunktsiooni areng kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel ennustab dünaamiliselt kliinilist tulemust Bio-SHiFT uuringus. Kidney Int 2018; 93: 952–60.

11 Rueda-Ochoa OL, Rojas LZ, Ahmad S jt. Kumulatiivse SBP ja tõsiste kõrvaltoimete mõju intensiivse vererõhuravi efektiivsusele: randomiseeritud kliiniline uuring. J hüpertensioon 2019; 37: 1058–69.

12 Rostaing L, Hertig A, Albano L jt. Fibroosi progresseerumine epiteeli-mesenhümaalse ülemineku profiili järgi: everoliimuse ja CsA randomiseeritud uuring. Am J siirdamine 2015; 15: 1303–12.

13 Sautenet B, Blancho G, Büchler M jt. Üheaastased tulemused rituksimabi mõju kohta ägedale antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsioonile neerusiirdamisel: RITUX ERAH, mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Siirdamine 2016; 100: 391–99.

14 Eskandary F, Regele H, Baumann L jt. Randomiseeritud uuring bortesomiibi kohta hilise antikehade poolt vahendatud neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni korral. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 591–605.

15 Büchler M, Caillard S, Barbier S et al. Siroliimus versus tsüklosporiin neeruretsipientidel, kes saavad tümoglobuliini, mükofenolaatmofetiili ja 6-kuulist steroidravi. Am J Transplant 2007; 7: 2522–31.

16 Lebranchu Y, Thierry A, Toupance O jt. Tsüklosporiinilt siroliimusele varajase ülemineku efektiivsus neerufunktsioonile 3 kuud pärast neerusiirdamist: kontseptsiooniuuring. Am J Transplant 2009; 9: 1115–23.

17 Kainz A, Wilflingseder J, Mitterbauer C jt. Elundoonorite steroidide eelravi, et vältida postheemilist neeru allotransplantaadi puudulikkust: randomiseeritud kontrollitud uuring. Ann Intern Med 2010; 153: 222–30.

18 Moons KG, Altman DG, Reitsma JB jt. Individuaalse prognoosi või diagnoosimise mitme muutujaga ennustusmudeli (TRIPOD) läbipaistev aruandlus: selgitus ja väljatöötamine. Ann Intern Med 2015; 162: W1–73.

19 Lefaucheur C, Loupy A, Hill GS jt. Olemasolevad doonori-spetsiifilised HLA antikehad ennustavad neerusiirdamise tulemust. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1398–406.

20 Haas M, Loupy A, Lefaucheur C jt. Banffi 2017. aasta neerukohtumise aruanne: kroonilise aktiivse T-rakkude poolt vahendatud äratõukereaktsiooni, antikehade vahendatud äratõukereaktsiooni läbivaadatud diagnostilised kriteeriumid ja integreerivate tulemusnäitajate väljavaated järgmise põlvkonna kliiniliste uuringute jaoks. Am J siirdamine 2018; 18: 293–307.

21 Buron F, Hadj-Aissa A, Dubourg L jt. Neerutransplantaadi retsipientide glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine: nelja kreatiniinipõhise valemi ületunnitöö. Siirdamine 2011; 92: 1005–11.

22 Levey AS, Coresh J, Greene T jt. Standardiseeritud seerumi kreatiniini väärtuste kasutamine dieedi muutmisel neeruhaiguse uuringu võrrandis glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks. Ann Intern Med 2006; 145: 247–54.

23 Torng S, Rigatto C, Rush DN, Nickerson P, Jeffery JR. Uriini valgu ja kreatiniini suhe (P/C), mis ennustab 24-tunnise uriinivalgu eritumist neerutransplantaadiga patsientidel. Siirdamine 2001; 72: 1453–56.

24 Tsampalieros A, Knoll GA. Proteinuuria hindamine ja ravi pärast neerusiirdamist. Siirdamine 2015; 99: 2049–60.

25 Rizopoulos D, Ghosh P. Bayesi poolparameetriline mitme muutujaga liigesemudel mitme pikisuunalise tulemuse ja sündmuseni kuluva aja jaoks. Stat Med 2011; 30: 1366–80.

26 Rizopoulos D. R-pakett JMbayes ühendusmudelite paigaldamiseks pikisuunaliste ja sündmuseni kuluvate andmete jaoks, kasutades MCMC-d. J Stat Softw 2016; 72:7.

27 Harrell FE Jr, Lee KL, Mark DB. Mitme muutujaga prognostilised mudelid: probleemid mudelite väljatöötamisel, eelduste ja adekvaatsuse hindamisel ning vigade mõõtmisel ja vähendamisel. Stat Med 1996; 15: 361–87.

28 Crowson CS, Atkinson EJ, Therneau TM. Prognostiliste riskiskooride kalibreerimise hindamine. Stat Methods Med Res 2016; 25: 1692–706.

29 Aubert O, Reese PP, Audry B jt. Erinevused surnud doonorneerude aktsepteerimises Ameerika Ühendriikide ja Prantsusmaa vahel ning USA suurenenud aktsepteerimise hinnangulised mõjud. JAMA Intern Med 2019; 179: 1365–74.

30 Hart A, Smith JM, Skeans MA jt. OPTN/SRTR 2015 aasta andmearuanne: neer. Am J siirdamine 2017; 17 (lisa 1):21–116.

31 Clerkin KJ, Vt SB, Farr MA et al. HLA-vastaste antikehade võrdlev hindamine, kasutades kahte kaubanduslikult saadavat Luminexi-põhist testi. Transplant Direct 2017; 3: e218.

32 Foucher Y, Daguin P, Akl A jt. Kliiniline hindamissüsteem, mis ennustab suurel määral neerutransplantaadi pikaajalist ellujäämist. Kidney Int 2010; 78: 1288–94.

33 Moore J, He X, Shabir S jt. Komposiitriski skoori väljatöötamine ja hindamine neerusiirdamise ebaõnnestumise ennustamiseks. Am J Kidney Dis 2011; 57: 744–51.

34 Prémaud A, Filloux M, Gatault P jt. Reguleeritav prognoositav transplantaadi ellujäämise skoor neerusiirdamisega patsientidel ja riskitase, mis on seotud de novo doonor-spetsiifiliste HLA-vastaste antikehadega. PLoS One 2017; 12: e0180236.

35 Shabir S, Halimi JM, Cherukuri A jt. 5-aastase neerusiirdamise ebaõnnestumise riski ennustamine: prognoosimisvahend, mis kasutab 1 aasta pärast siirdamist saadaolevaid andmeid. Am J Kidney Dis 2014; 63: 643–51.

36 Hernandez-Fuentes MP, Franklin C, Rebollo-Mesa I jt. Surnud doonoritega neerude allotransplantaatide pikaajalised ja lühiajalised tulemused: suur retsipiendi ja doonori genoomi hõlmav assotsiatsiooniuuring. Am J siirdamine 2018; 18: 1370–79.

37 Qiu C, Huang S, Park J et al. Neerukambrispetsiifilised geneetilise variatsiooni analüüsid tuvastavad kroonilise neeruhaiguse uusi teid. Nat Med 2018; 24: 1721–31.

38 Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M jt. Neerusiirdamise ebaõnnestumise põhjuste mõistmine: antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsiooni ja mittejärgimise domineeriv roll. Am J siirdamine 2012; 12: 388–99.