Doonori geneetilised variandid interleukiin-6 ja interleukiin-6 retseptorites on seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooniga pärast neerusiirdamist
Feb 26, 2022
Alates esimesest edukastneeru siirdamineaastal 1954,neeru siirdamineon muutunud lõppstaadiumiga patsientide valikraviksneeruhaigus(ESKD) 1 . Peale kirurgiliste edusammude esinemisesneerudsiirdamise korral parandas siirdamise järgselt immunosupressiivsete ravimite lisamine nende elulemustneeru allotransplantaadidkuudest aastateni. Transplantaadi retsipiendid muutuvad aga oma siirdamise suhtes alati tundlikuks, mis põhjustab haigete pikaajalist ellujäämist.neeru allotransplantaadid2,3. Kuigi tavapärased immunosupressandid on tõhusad ägedate immuunvastuste kaotamisel, käsitlevad nad ainult osaliselt allosensibiliseerimist, võimaldades seega humoraalsel immuunsusel moodustada ja esile kutsuda pikaajalise allotransplantaadi ebaõnnestumise. Et vältida tagasilükkamistneerusiirdamisedseega on vaja välja töötada uudsed ravimeetodid, mis võivad takistada allosensibilisatsiooni teket 4 . Viimase viiekümne aasta teaduslike jõupingutuste kaudu on kindlaks tehtud, et ägeda ja kroonilise siirdamise äratõukereaktsiooni käivitab kompleksne ja dünaamiline alloimmuunreaktsioonide kogum. Immunomoduleerivad valgud, mida tuntakse tsütokiinidena, on eriti olulised nii immuunsuse põletikueelse kui ka põletikuvastase toime reguleerimisel. Kõigist tsütokiinide superperekondadest näitavad interleukiin 6 (IL-6) ja selle pereliikmed väidetavalt suurimat tsütokiinide funktsionaalset pleiotroopiat (mitu bioloogilist toimet) ja tsütokiinide liiasust (jagatud bioloogilised toimed), kusjuures füsioloogilised ja patoloogilised rollid ulatuvad B-st. ja T-rakkude diferentseerumist ja akuutse faasi immuunsust, vereloomet ja onkogeneesi, kudede ja luude remodelleerumist ja regeneratsiooni ning isegi neuronaalsete ja kardiovaskulaarsüsteemide varajast arengut 5–8. Sellisena on IL-6 aberrantne aktiivsus seotud haigustega, sealhulgas süsteemse põletikulise vastuse sündroomiga, krooniliste immuunhäiretega, nagu poolkuu glomerulonefriit, transplantaadi äratõukereaktsioon ja transplantaat-peremehe vastu haigus, reumaatilised haigused, sealhulgas reumatoidartriit ja juveniilne idiopaatiline artriit, ja lümfoproliferatiivsed seisundid, nagu Castlemani tõbi 4,
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU FUKTSIOONI
Uued andmed on tuvastanud IL{0}} võtmerolli pärast tagasilükkamistneeru siirdamine4 . Et mõista IL-6 signaalimise rollineeru allografttagasilükkamise korral on kasulik signalisatsioonikaskaad esmalt kontekstualiseerida, kuna IL-6 saab signaali anda kolme erineva raja kaudu ja käsutada olenevalt kontekstist ja mängitavast rajast erinevaid efekte (joonis 1) 5,6,10. Esimest signaalimisviisi nimetatakse klassikaliseks signaalimiseks (joonis 1A), milles IL-6 seondub membraaniga seotud IL-6 retseptoriga (mIL-6R), millele järgneb kompleksi moodustumine membraaniga seotud glükoproteiin 130 (gp130), mis käivitab allavoolu signaaliülekande ja geeniekspressiooni. Transsignalisatsioon (joonis 1B) toimub hoopis siis, kui IL-6R eraldatakse rakumembraanist 10 ja vabanenud lahustuv IL-6R (sIL-6R) püüab kinni IL{{ 18}}, moodustab kompleksi membraaniga seotud gp130-ga ja fosforüleerib rakusiseseid signaalimuundureid. Kuna membraaniga seotud gp130 ekspresseerub kõikjal, kuid mIL-6R mitte, võib trans-signalisatsioon hõlbustada IL-6 reageerimist rakkudes, mis tavaliselt ei reageeri IL-6-le IL{{26} kaudu. }/sIL-6R kompleksid, mis laiendavad IL-6 7 füsioloogilisi ja patoloogilisi funktsioone. Oluline on see, et gp130 lahustuv vorm eksisteerib loomulikult ringluses, millel on sarnane afiinsus IL-6/sIL-6R kompleksi suhtes kui membraaniga seotud gp130 ja see võib toimida trans-signaaliraja spetsiifilise inhibiitorina ( joonis fig 1B) 11 . Kolmas ja viimane IL-6 signaaliülekande vorm on transesitlus, kus mIL-6R ühel rakul püüab kinni IL-6 ja seondub membraaniga seotud gp130-ga teises rakus (joonis 1C). Kõigis nendes signaalimisviisides on sekundaarsete sõnumitoojate, eriti Januse kinaasi (JAK) ja signaalimuunduri ja transkriptsiooni aktivaatori (STAT) perekondade fosforüülimine IL-6-sõltuvate mõjude esilekutsumiseks kriitilise tähtsusega.
Siin kasutasime inimese geneetikat, et uurida, kas IL-6/IL-6R interaktsiooni blokeerimine võib anda terapeutilist kasuneeru siirdamine. Siin uuritud IL-6--seotud ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP-d) on IL6R A > C polümorfism (rs2228145; joonis 1D) ja IL6 G > C polümorfism (rs1800795; joonis 1E). IL6R SNP põhjustab missense polümorfismi, mis põhjustab sIL-6R kontsentratsiooni suurenemist vereringes (inhibeerib trans-signalisatsioonirada), samas kui IL6 SNP põhjustab IL-6 ekspressiooni kõrgenenud taset selle asukoha tõttu promootorpiirkond (edendab IL{11}} signaaliülekannet kõigi kolme raja kaudu) 12 . Teised uuringud on varem hinnanud selle IL6 variantide rollineeru siirdamine,seoste leidmine IL6 variantide ja siirdamise tulemuse vahel 13,14. Need uuringud on aga enamasti retrospektiivsed, nende statistiliste meetodite osas on piiratud, ebapiisavad ja seetõttu ebaselged, kuna analüüsidesse kaasatud patsiendiproovide arv on piiratud. Käesolevas uuringus anname otsustava vastuse nende SNP-de mõju kohta neerusiirdamisel.
Märksõnad:neeru siirdamine; neeruhaigus; neeru allotransplantaadid; neerud; neeruhaigus
Tulemused
Biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni määrajad pärast neerusiirdamist.Kokku 1271neeru siirdamineSellesse uuringusse kaasati doonor-retsipiendi paarid, mille doonori ja retsipiendi omadused on loetletud tabelis. Keskmine jälgimisperiood pärast siirdamist oli 5,2 aastat ± 5.0 maksimaalse jälgimisperioodiga 16,7 aastat. Järelkontrolli käigus tekkis 33,8 protsendil retsipientidest biopsiaga tõestatud äratõukereaktsioon. Esimesel aastal tekkis 390 retsipiendil äge biopsiaga tõestatud äratõukereaktsioon, samas kui 40 retsipiendil tekkis seejärel biopsiaga tõestatud äratõukereaktsioon. Kõigist hinnatud tunnustest olid järgmised olulised seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooniga (tabel 1); retsipiendi vanus, retsipiendi sugu, soe isheemia aeg, HLA mittevastavuste koguarv ja hilinenud transplantaadi funktsiooni (DGF) esinemine.
Interleukiin-6 retseptori tavaline geneetiline variant kaitseb neeru allografti äratõukereaktsiooni eest.Asjakohaste geneetiliste biomarkerite tuvastamiseks äratõukereaktsiooni kontekstis uurisime, kas Asp358Ala variant IL6R-is (rs2228145 A > C, varem rs8192284) on seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooniga. Täheldatud genotüübi sagedused retsipientidel (n=1270; AA, 34,3 protsenti; AC, 51,4 protsenti; CC, 14,2 protsenti) ja doonoritel (n=1269; AA, 35,6 protsenti; AC, 5{{23) }},6 protsenti ; CC, 13,6 protsenti ) olid võrreldavad (P=0,75). Siiski olid IL6R polümorfismi esinemissagedused nii retsipientidel kui ka doonoritel oluliselt kõrgemad kui 1000 genoomi projektis (P < 0,0001),="" kuid="" mitte="" võrreldes="" nende="" sagedusega.="" euroopa="" kohort="" (p="0.09)" 15="" .="" kaplani–meieri="" ellujäämisanalüüsid="" näitasid,="" et="" il6r="" polümorfism="" doonoril="" oli="" märkimisväärselt="" seotud="" ägeda="" äratõukereaktsiooni="" vähenemisega="" jälgimise="" ajal="" (joonis="" 2a;="" logaritmiline="" aste="" p="0,003)." pärast="" täielikku="" jälgimist="" oli="" biopsiaga="" tõestatud="" äratõukereaktsiooni="" esinemissagedus="" aa="" võrdlusgenotüübi="" rühmas="" 38,9="" protsenti,="" heterosügootse="" ac="" genotüübi="" rühmas="" 32,8="" protsenti="" ja="" homosügootse="" cc="" genotüübi="" rühmas="" 24,9="" protsenti.="" ühemõõtmelises="" analüüsis="" seostati="" doonori="" il6r="" snp="" biopsiaga="" tõestatud="" äratõukereaktsiooni="" riskisuhtega="" 0,78="" c-alleeli="" kohta="" (95%="" -ci="" 0,67–0,90;="" p="0,001)." doonori="" il6r="" polümorfismi="" kaplan-meieri="" ellujäämisanalüüsid="" hinnati="" uuesti="" 1990ndatel="" ja="" 2000ndatel="" siirdatud="" patsientidele,="" kuna="" immunosupressioon="" on="" aja="" jooksul="" arenenud="" ja="" see="" võib="" mõjutada="" äratõukereaktsiooni="" riski.="" nendes="" alarühmades="" säilis="" olulisus="" patsientidel,="" kellele="" siirdati="" 1990.="" aastatel="" (joonis="" s1;="" p="0.016)," samas="">
Joonis 1. IL-6 signaaliradade ja uuritud IL-6--seotud SNP-de illustratsioon. IL-6 signaalimine võib toimuda kolmel erineval viisil. (Skemaatilistel eesmärkidel on näidatud ainult üks igast IL-6 retseptorist ja gp130 molekulist.) (A) Klassikaline IL-6 signaaliülekanne toimub siis, kui IL-6 interakteerub otseselt membraaniga seotud IL-ga. -6R (mIL-6R) ja membraaniga seotud gp130 (mgp130) intratsütoplasmaatiliste, gp130-spetsiifiliste sekundaarsete sõnumitoojate fosforüülimiseks. (B) IL-6 trans-signalisatsioon toimub hoopis siis, kui solubiliseeritud IL-6R (sIL-6R) püüab kinni IL-6 ja moodustab kompleksi mgp130-ga, et sadestada intratsütoplasmaatilised sekundaarsed signaalid. Nimelt saab seda signaalimisviisi inhibeerida solubiliseeritud gp130 (sgp130), millel on afiinsus ainult IL-6/sIL-6R kompleksi suhtes ja mis neutraliseerib selle, takistades selle seondumist mgp130-ga. (C) Lõpuks toimub IL-6 transesitlus siis, kui mIL-6R-i kandev sekundaarne rakk püüab kinni IL-6 ja esitab selle sihtrakul mgp130-le, et ergutada rakus intratsütoplasmaatilisi sekundaarseid signaale. sihtrakk. Et hinnata IL-6-seotud SNP-de potentsiaalset rollineeru siirdamineretsipiendid ja doonori siirdamineneerud,hindasime seost transplantaadi ellujäämise tulemuste ja (D) IL6R SNP rs2228145 A > C ja (E) IL6 SNP rs1800795 G > C vahel. IL6R SNP põhjustab missense mutatsiooni IL-6R-s, samas kui IL6 SNP asub promootori piirkonnas ja põhjustab intronilise variandi.
suundumust täheldati 2000. aastatel siirdatud patsientidel (joonis S1; P=0.067). Sellegipoolest jäi vastavalt meie varasematele tulemustele IL6R SNP C-alleel doonoris kaitsvaks biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni eest. Retsipientide puhul ei näidanud Kaplan-Meieri ellujäämise analüüsid seoseid IL6R SNP ja jälgimise ajal äratõukereaktsiooni vahel (joonis 2B; log-rank P=0.15). Retsipiendi soo või doonoritüübi alarühma analüüs neid tulemusi ei muutnud. Et hinnata, kas doonori ja retsipiendi mittevastavus IL6R SNP-le suurendab biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni riski,neeru siirdaminepaarid jagati nelja rühma vastavalt C-alleeli olemasolule või puudumisele doonoris ja retsipiendis. Kuigi Kaplan-Meieri ellujäämise analüüsid näitasid olulist erinevust transplantaadi ellujäämises nelja rühma vahel, jäi doonori IL6R SNP C-alleel seostatuks madalama BPAR-i riskiga (joonis S2, P=0.004). . Kuid C-alleeli mõju doonorile oli suurem retsipientidel, kellel endal seda alleeli ei olnud.
Võimalike segajate (tabel 2) kohandamiseks viidi läbi mitme muutuja analüüs, sealhulgas doonori omadused (mudel 2), retsipiendi omadused (mudel 3) ja siirdamise muutujad (mudel 4). Coxi regressioonianalüüsis oli doonori IL6R SNP märkimisväärselt seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooniga, sõltumata võimalikest segajatest. Lõpuks viisime läbi mitme muutuja analüüsi astmelise edasise valikuprotseduuriga, kasutades kõiki muutujaid, mis on seotud ühemuutuja analüüsi tagasilükkamisega (tabel 3). Lõplikku mudelisse kaasati doonori IL6R SNP, retsipiendi vanus ja sugu, HLA mittevastavuste koguarv ja DGF. Pärast korrigeerimist seostati doonori IL6R SNP äratõukereaktsiooniga riskisuhtega 0,73 C-alleeli kohta (95 protsenti -CI 0,62–0). 17}}, P < 0.001).="" seega="" näitavad="" need="" tulemused="" kokku,="" et="" doonori="" il6r="" geeni="" tavaline="" funktsionaalne="" variant="" seostub="" biopsiaga="" tõestatud="" ägeda="" äratõukereaktsiooni="" väiksema="" esinemissagedusega="">neeru siirdamine.
Interleukiin-6 tavaline geneetiline variant on neeru allotransplantaadi äratõukereaktsiooni riskitegur.Järgmisena uurisime, kas IL6 SNP positsioonis -174 promootoris (rs1800795 G > C) mõjutab biopsia esinemissagedust.
Joonis 3. Kaplan-Meieri kõverad hülgamisvaba ellujäämise jaoksneeru allotransplantaadidvastavalt interleukiini-6 geneetilise variandi olemasolule doonoris või retsipiendis. Kumulatiivne äratõukereaktsioonivaba ellujäämineneeru allotransplantaadidvastavalt interleukiini -6 polümorfismi (IL6) olemasolule positsioonis -174 promootoris (rs1800795 G > C) (A) doonoris ja (B) retsipiendis. Doonori soo jaoks viidi läbi alarühma analüüs ja kumulatiivne äratõukereaktsioonivaba elulemus näidati vastavalt IL6 SNP olemasolule (C) meesdoonoritel ja (D) naisdoonoritel. Biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni esinemissageduse võrdlemiseks rühmade vahel kasutati log-rank testi.
Joonis 4. Venni diagramm doonori, retsipiendi ja paaride IL6 ja IL6R geneetilise staatuse kohta. 1271 doonor- retsipientneeru siirdaminepaarides analüüsiti polümorfismi olemasolu interleukiinis -6 (IL6)positsioon -174 promootoris (rs1800795 G > C) ja Asp358Ala variant IL-6 retseptoris (IL6R, rs2228145 A > C, varem rs8192284). Venni diagramm kujutab arvuneeru siirdaminepaarid, mis põhinevad nende (A) IL6R genotüübil või (B) IL6 genotüübil. Lisaks on IL6 ja IL6R kombineeritud genotüüp kujutatud (C) doonoris ja (D) retsipiendis.tõestatud tagasilükkamine. Täheldatud genotüübi sagedused retsipientidel (n {{0}}: GG, 37,8 protsenti; GC, 47,0 protsenti; CC, 14,9 protsenti) ja doonoritel (n=1260: GG, 33,1 protsenti; AC , 49,3 protsenti ; CC, 16,8 protsenti ) erinesid oluliselt (P=0,049). Täpsemalt, IL6 SNP C-alleel näis olevat enam levinudneerudannetajad. IL6 SNP sagedused nii retsipientidel kui ka doonoritel ei erinenud oluliselt 1000 genoomi projekti Euroopa kohorti andmetest (vastavalt P=0.09 ja P=0.19) 15 . Kaplan-Meieri analüüs näitas, et ei IL6 SNP doonoril ei mõjutanud äratõukereaktsiooni riski (joonis 3A, P=0.58) ega IL6 SNP retsipiendil (joonis 3B, P=0). .70). Täiendavas analüüsis ei olnud retsipiendi IL6 SNP seotud ka biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni riskiga esimese aasta jooksul (P=0.19). Lisaks hindasime, kas doonori ja retsipiendi mittevastavus IL6 polümorfismi suhtes mõjutas BPAR riski.Neeru siirdaminepaarid jagati nelja rühma vastavalt IL6 SNP C-alleeli olemasolule või puudumisele doonoris ja retsipiendis. Kaplan-Meieri ellujäämise analüüsid ei näidanud olulist erinevust äratõukereaktsioonita elulemusesneeru allotransplantaadidnelja rühma seas (joonis S2; P=0.24). Järgmisena viisime läbi seksi alarühma analüüsi, kuna teadaolevalt mõjutab seks immuunsust,neeruhaigussamuti siirdamise tulemus 16,17 . Kaplan-Meieri kõverad näitasid olulist seost IL6 SNP ja meesdoonorite äratõukereaktsiooni vahel (joonis 3C, P=0.015). Pärast täielikku jälgimist oli biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni esinemissagedus GG võrdlusgenotüübi rühmas 27,1 protsenti, heterosügootse GC genotüübi rühmas 37,3 protsenti ja homosügootse CC genotüübi rühmas 40,7 protsenti. Naisdoonorite puhul ei täheldatud seost IL6 SNP ja äratõukereaktsiooni vahel (joonis 3D, P=0.33).Ühemõõtmeline analüüs näitas, et meesdoonorite IL6 SNP oli seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni riskisuhtega 1,31 C-alleeli kohta (95% -CI 1,08–1,58; P=0,006). Mitme muutuja analüüs viidi läbi, et kohandada võimalikke segajaid (tabel 2), sealhulgas doonori omadused (mudel 2), retsipiendi omadused
Joonis 5. IL-6/IL-6R geneetilise riski skoori riskisuhted alarühmade vahel. IL-6/IL-6R geneetilise riski skoori alamanalüüside metsadiagramm, mis näitab, et biopsiaga tõestatud tagasilükkamise riskisuhted olidühtlane erinevates alarühmades. Ainus erand oli doonori päritoluneeru allotransplantaadid.Seost IL{0}}/IL-6R geneetilise riski skoori ja äratõukereaktsiooni vahel ei täheldatudneerusiirdamisedelusdoonoritelt. IL{0}}/IL-6R geneetilise riski skoori ja alarühmade erinevate kliiniliste muutujate vahel ei täheldatud olulist koostoimet. (mudel 3) ja siirdamise muutujad (mudel 4). Coxi regressioonianalüüsis jäi meesdoonorite IL6 SNP märkimisväärselt seotuks biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooniga, sõltumata võimalikest segajatest. Seega näib, et meesdoonorite IL6 funktsionaalne variant on seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni suurema esinemissagedusega pärastneeru siirdamine.
Biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni ennustamine.IL6 ja IL6R SNP kombineeritud esinemine oli tavaline (joonis 4A, B), samuti sama SNP esinemine siirdatud paari doonoril ja retsipiendil (joonis 4C, D). Seetõttu spekuleerisime, et mitme polümorfismi kombineeritud esinemise hindamine geneetilise riski skooris doonori-retsipiendi paarides võib anda rohkem teavet kui polümorfismide eraldi uurimine. Et uurida IL6 ja IL6R SNP kombinatsiooni biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni ennustajatena, koostasime nii doonorite kui ka retsipientide kahe variandi geneetilise riski skoori. Igale SNP-le lisati kaal vastavalt nende ohusuhtele, luues kaitsvate polümorfismide jaoks negatiivse skoori ja ohtlike jaoks positiivse skoori. Üldiselt näitab nullist kõrgem geneetiline riskiskoor ohtlikumate SNP-de olemasolu doonor-retsipiendis.
paari ja geneetilise riski skoorid alla nulli näitavad kaitsvamate SNP-de olemasolu doonori-retsipiendi paaris. IL-6/IL-6R geneetilise riski skoori kliiniliste rakenduste hindamiseks uurisime üksikasjalikumalt selle geneetilise profiili ennustavat väärtust. Geneetilise riski skoor oli märkimisväärselt seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooniga nii toormudelis (HR, 1,24; 95 protsenti -CI 1,12–1,36; P < 0,001="" sd="" suurenemise="" kohta)="" kui="" ka="" pärast="" doonori="" omaduste="" kohandamist,="" retsipiendi="" omadused="" ja="" siirdamise="" muutujad="" (tabel="">
Lisaks oli IL{{0}}/IL-6R geneetilise riski skoori riskisuhe alarühmade analüüsides ühtlane ja jäi oluliseks (joonis 5), välja arvatud elusdoonorite puhul pärast doonori kihistamist. tüüp (P=0.22). Kõigi alarühmade usaldusvahemikud näitasid olulist kattumist ülaosas üldise ohusuhtega, mis näitab tulemuste järjepidevust alarühmade lõikes. Järgmisena testisime, kas IL-6/IL-6R geneetilise riski skoor ennustas paremini äratõukereaktsiooni kui IL6R SNP doonoril, kasutades mitme muutujaga regressiooni astmelise valikuga (tabel 5). Lõplikku mudelisse kaasati IL{{10}}/IL-6R geneetilise riski skoor, samas kui doonori IL6R SNP mitte. Pärast korrigeerimist seostati doonori geneetilise riski skoor biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooniga riskisuhtega 1,27 SD suurenemise kohta (joonis 6, 95 protsenti -CI 1,14–1,42; P < 0).{34="" }}01).="" samuti="" hinnati="" il-6/il-6r="" geneetilise="" riski="" skoori="" toimivust="" äratõukereaktsiooni="" ennustamisel="" (tabel="" 6).="" ainuüksi="" geneetilise="" riski="" skoori="" harrelli="" c="" väärtus="" oli="" 0,57="" (95="" protsenti="" -ci="" 0,54–0,60).="" veelgi="" enam,="" kui="" lisada="" doonori="" il6r="" snp="" mudelile="" (c-statistika,="" 0.51;="" 95="" protsenti="" -ci="" 0,488–0,539),="" siis="" il-6/il-6="" r-geneetilise="" riski="" skoor="" suurendas="" oluliselt="" harrelli="" c="" väärtusi="" (c-statistiline="" tõus,="" 0,054;="" 95="" protsenti="" -ci="" 0,023–0,086;="" p="0,001)." järgmisena="" lisati="" täiendavad="" muutujad="" ja="" mudeli="" transplantaadi="" kadumise="" ennustamise="" diskrimineeriv="" täpsus="" paranes.="" doonori="" omaduste="" ja="" siirdamismuutujate="" mudelite="" harrelli="" c="" näitaja="" paranes="" oluliselt="" geneetilise="" riski="" skoori="" lisamisega,="" samas="" kui="" retsipiendi="" omadustega="" mudelis="" oli="" näha="" ainult="" trendi.="" lisaks="" parandas="" il-6/il-6r="" geneetilise="" riski="" skoor="" märkimisväärselt="" mudelite="" ennustusväärtust="" vastavalt="" integreeritud="" diskrimineerimise="" parandamise="" indeksile="" (idi).="" isegi="" täielikult="" kohandatud="" mudelite="" puhul="" oli="" idi="" väärtus=""> 1 protsent, mis näitab, et IL-6/IL-6R parandas oluliselt äratõukereaktsiooni riski prognoosimist, ületades praegu kasutatavaid kliinilisi markereid.
Arutelu
Tagasilükkamine pärastneeru siirdaminejääb allografti ebaõnnestumise oluliseks põhjuseks, mis mõjutab oluliselt haigestumust 18–20 . Uudsete ravimeetodite kasutamine allosensibilisatsiooni vähendamiseks on ülioluline, kuid uute ravimite väljatöötamineneerudsiirdamine on piiratud 21 , mistõttu on vaja kasutada olemasolevaid põletikuvastaseid ravimeid, mis on heaks kiidetud muude näidustuste jaoks. Nende hulgas on IL-6-blokeerivad ravimeetodid, mis on juba heaks kiidetud autoimmuunhaiguste raviks 22 . Inimese geneetika pakub võimalust sihtmärgi kinnitamiseks. Veelgi enam, inimese geneetiliste tõendite põhjal saadud ravimite sihtmärgid viivad rohkem kui kaks korda tõenäolisemalt heakskiidetud ravimiteni 23,24. Meie uuringu peamine järeldus on märkimisväärne seos doonori tavaliste funktsionaalsete IL6 ja IL6R polümorfismide ning biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni vahel.neeru siirdamine.Neid leide laiendades näidati, et nii doonori kui ka retsipiendi SNP-del põhinev geneetiline riskiskoor on biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni peamiseks määrajaks. Veelgi enam, see IL-6/IL-6R geneetiline riskiskoor parandas oluliselt äratõukereaktsiooni riskiprognoosi lisaks praegu kasutatavatele kliinilistele riskifaktoritele. Kokkuvõtteks võib öelda, et meie uuring annab geneetilisi tõendeid IL-6 raja sihtimise võimaliku tõhususe kohtaneeru siirdamineja julgustab uurima IL{0}} retseptori inhibiitoreidneeruddoonorid randomiseeritud kontrollitud uuringutes.
Meile teadaolevalt on meie uuring esimene, mis näitab, et IL6R polümorfismid doonoris mõjutavad äratõukereaktsiooni riski pärastneeru siirdamine. Kokkuvõttes leidsime, et iga doonori C-alleeli koopia puhul vähenes biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni suhteline risk 27 protsenti (90 protsenti -CI 14–38 protsenti). Vastavalt meie tulemustele on sama alleeli (rs2228145-C) seostatud reumatoidartriidi ja südame isheemiatõve riski vähenemisega25,26. Bovijni ja kolleegide hiljutises uuringus leiti, et seda IL6R varianti seostati ka väiksema SARS-CoV{12}}-nakkuse riskiga, aga ka väiksema COVID-i tõttu haiglasse sattumise riskiga{13}}. Selle variandi funktsionaalsete tagajärgede uuringud on aidanud mõista molekulaarseid mehhanisme, mille kaudu see IL6R genotüüp kaitseb paljude haiguste eest 28–30 . See mittesünonüümne polümorfism moodustab üle 50 protsendi sIL-6R tasemete koguvariatsioonist ja iga C-alleeli koopia suurendab sIL- 6R taset plasmas. Kuigi need IL6R variandi mõjud sIL-6R tasemetele võivad tunduda vastuolulised, näitas edasine uurimine, et C-alleel vähendab samaaegselt membraaniga seotud IL-6R-i monotsüütidel ja CD4 pluss T-rakkudel (kuni kuni 28% vähenemine C-alleeli kohta) 30 . Oluline on see, et IL-6R vähenenud pinnaekspressioon leukotsüütidel põhjustas IL-6 vastuvõtlikkuse vähenemise, mida täheldati peamiste transkriptsioonifaktorite STAT1 ja STAT3 fosforüülimise vähenemises pärast IL-6 30-ga stimuleerimist. . Täiendavad in vivo tõendid selle IL6R variandi põletikuvastase toime kohta on näidanud seost C-reaktiivse valgu, fibrinogeeni, IL-8 ja TNF-i madalama tasemega erinevates uuringutes 26–28,31. Meie analüüs näitab veenvalt, et IL6R variant on seotud väiksema riskiganeeru allografttagasilükkamine. Oletame, et äratõukereaktsiooni vähenemine on tingitud sIL-6R amplifikatsioonist koos tsirkuleeriva endogeense lahustuva gp130-ga, mis toimib puhvrina IL-6 neutraliseerimiseks (joonis 1B), pärssides seeläbi põletikku. samuti allosensibilisatsiooni vähendamine, mis vähendab alati allotransplantaadi äratõukereaktsiooni riski.
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEerupuudulikkust
IL6 ~ 174G/C polümorfismi (rs1800795) mõju transplantatsioonipatsientide äratõukereaktsioonile on varem uuritud mitmetes uuringutes13,32–36. Seitsme uuringu, mis hõlmas 369 juhtumit ja 679 kontrolli, hiljutises metaanalüüsis jõuti järeldusele, et retsipiendi IL6 genotüüp ei olnud oluliselt seotud äratõukereaktsiooniga, samas kui doonori IL6 genotüüpide puhul ilmnes suundumus 14 . Meie 1271 patsiendist koosnevas siirdamisrühmas ei leidnud me ka sellist seost retsipiendi IL6 genotüübiga. Siiski, kui tegime doonori soo jaoks alarühma analüüsi, täheldasime meessoost doonorite puhul olulist seost IL6 SNP ja äratõukereaktsiooni vahel. See sooga seotud erinevus võib selgitada ka varasemate uuringute vastuolulisi tulemusi. Sarnaselt meie tähelepanekutele on teised teatanud selgest soo dimorfismist selle IL6 polümorfismi ja haavatavusega haiguste suhtes 37–39. Üldiselt olid seosed selle IL6 variandiga tugevamad ja neid leiti peamiselt meestel. Seetõttu rõhutab meie uuring, et sugu tuleks arvesse võtta nii siirdamisel kui ka tsütokiinidele suunatud ravi puhul. Lisaks on vastavalt meie tulemustele selle IL6 SNP C-alleeli seostatud ka reumatoidartriidi ja südame-veresoonkonna haiguste suurenenud riskiga viimastes metaanalüüsides 40–42. rs1800795 puhul väideti, et G-alleel suurendab IL-6 taset, kuid hiljutised tööd näitasid, et selle SNP C-alleel põhjustab IL-6 kõrgemat ekspressiooni fibroblastides, kuid mitte leukotsüütides 43 . Brullet al. avastas IL6 genotüüpide põhjal erinevad kineetilised profiilid IL-6 suurenemisele pärast operatsiooni, mis võib seletada varasemaid vastuolulisi tulemusi 44 . Sellegipoolest oli IL-6 üldine tõus CC homosügootidel sügavam. Täiendavaid in vivo tõendeid C-alleeli põletikku soodustava toime kohta näitavad seos IL-6, C-reaktiivse valgu ja fibrinogeeni kõrgema tasemega seerumis mitmes uuringus 45–47. Kokkuvõttes lisab meie uuring kasvavale hulgale tõendeid, mis seovad IL-6 kohalikku tootmist retsipientide allosensibiliseerimiseganeeru allotransplantaadid48,49
Totsilizumabi, humaniseeritud monoklonaalset antikeha, mis on suunatud IL-6R-le, on hinnatud ägeda äratõukereaktsiooni, kroonilise ABMR-i ja siirdatud glomerulopaatia raviks pärast.neeru siirdamine50–52. Esialgu viidi I/II faasi uuring läbi 10 patsiendiga enneneeru siirdaminemis ei reageerinud desensibiliseerimisele intravenoosse Ig ja rituksimabiga 50 . Totsilizumab koos intravenoosse Ig-ga vähendas oluliselt DSA taset ja näis olevat ohutu. Viis patsienti siirdati ja kuuekuulised protokollibiopsiad ei näidanud ägedat äratõukereaktsiooni ega siirdatud glomerulopaatiat. Järgmisena viidi läbi avatud ühekeskuseline uuring 36 kroonilise ABMR-iga patsiendiga, kes ei reageerinud intravenoossele Ig-le ja rituksimabile51. Patsient janeeru allograftelulemus oli 6 aasta pärast vastavalt 91 protsenti ja 80 protsenti ning see leiti olevat parem kui ajaloolised kontrollid. Lisaks stabiliseerimineneerufunktsioonoli näha 2 aasta pärast. Lõpuks uuriti totsilizumabi ägeda äratõukereaktsiooni ravis vaatlusuuringus, milles osales 7 inimest.neeru siirdaminesaajad 52 .Neerufunktsioonstabiliseerus või paranes kõigil patsientidel, kuid ühel patsiendil oli potentsiaalne ülitundlikkusreaktsioon ja teisel patsiendil tekkis tsütomegaloviiruse ösofagiit. Praegu on käimas mitmekeskuseline randomiseeritud kontrolluuring 53 . Arvestades, et IL-6 inhibiitoreid juba testitakse kliinilistes uuringutes, siis milline on siin geneetiliste uuringute roll? Meie uuringu tulemused pakuvad olulisi kaalutlusi nende kliiniliste uuringute kavandamisel, tuvastades järgmised võtmeprobleemid IL-i -6 sihtimiselneeru-siirdamine: (1) tegevuskoht; (2) soolised erinevused; ja (3) patsiendi valik. Leidsime, et IL-6 signaaliraja geneetilised polümorfismid doonoritel, kuid mitte retsipientidel, olid seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni riskiga pärastneeru siirdamine. Need tulemused näitavad, et mitte tsirkuleeriv IL-6 retsipiendis, vaid kohalik IL-6R ekspressioon ja IL-6 tootmine doonori pooltneerudon neerusiirdamise alloimmuunsuse peamised tegurid. See viitab potentsiaalselt sellele, et IL{0}}/IL-6R interaktsioonide blokeerimisele suunatud ravi peaks keskenduma doonorileneerudtegevuskohana. Lõpuks koostasime selles uuringus IL-6/IL-6R geneetilise riski skoori, mis põhines kahel doonori ja retsipiendi SNP-l. Prognostilisest vaatenurgast võib geneetilise riski skoor olla huvipakkuv, et tuvastada patsiendid, kellel on risk allografti äratõukereaktsiooniks. Lisaks võib geneetilise riski skoori tuvastamine huvi pakkudaneeru siirdaminepaarid, kellele anti-IL-6 ravi oleks kasulik. Arvestades meie ennustusmudeli diskrimineerivat jõudlust, tuleks enne kliinilises praktikas kasutamist prognoositava jõudluse suurendamiseks lisada täiendavaid tegureid (nagu IL6 ja IL6R haplotüübid).
CISTANCHE PARANDAB NEERU-/NEERUHAIGUST
Meie uuringu mitmed piirangud nõuavad kaalumist. Esiteks eeldatakse, et selles uuringus leitud seosed on põhjuslikud. Kuna aga meie uuring on perspektiivne, kuid olemuselt vaatluslik, ei saa seda meie tulemused tõestada. Teiseks analüüsisime ainult üksikuid funktsionaalseid SNP-sid, mitte IL6 ja IL6R haplotüüpe. Kolmandaks ei tehtud meie rühmas IL-6 ja sIL-6R mõõtmisi seerumiproovide puudumise tõttu ja seetõttu ei saanud genotüüpe süsteemse tasemega korreleerida. Neljandaks ei saanud me uurida, kas seos IL6 ja IL6R variantide vahel erines TCR-i või ABMR-i puhul, kuna DSA määramiseks aastate jooksul puudus standardne analüüs. Lõpuks kasutati histopatoloogiliste diagnooside jaoks Banff 2007 klassifikatsiooni, mis on vanem versioon. Banffi klassifikatsioon on alates 2007. aastast läbinud mitmeid muudatusi, mis on peamiselt seotud ABMR-i kriteeriumidega. C4d-negatiivse ABMR-i lisamine Banff 2013 klassifikatsiooni on oluliselt mõjutanud ABMR-diagnooside arvu üldiselt 54 . Sellest tulenevalt puuduvad meie kohordis ABMR-i C4d-negatiivsed juhtumid. Teisest küljest on meie uuringu peamised tugevused valimi suur suurus, põhjalik statistiline analüüs (sh alarühmade analüüs) ning raske ja kliiniliselt oluline tulemusnäitaja, nimelt biopsiaga tõestatud tagasilükkamine. Kokkuvõtteks leidsime, et IL6 ja IL6R variandid doonoril on seotud biopsiaga tõestatud äratõukereaktsiooni tekke riskiga pärastneeru siirdamine.Need leiud viitavad IL-6 signaalide sihtimise potentsiaalsele tõhususeleneeru siirdamine. Käimasolevad randomiseeritud kontrollitud uuringud IL-6 või IL-6R inhibiitoritega on vajalikud selleks, et teha kindlaks parimad seaded, sealhulgas sekkumise ajastus ja patsiendi valik, milles need ained võivad olla tõhusad.
