Diamiinoksüdaasi knockout hiired ei ole suukaudselt ega subkutaanselt manustatud histamiini suhtes ülitundlikud

Abstraktne

1. Eesmärk

Hinda endogeense diamiinoksüdaasi (DAO) panust eksogeense histamiini inaktiveerimisel, leida suurenenud histamiini tundlikkusega hiiretüvi ja testida rhDAO efektiivsust histamiini väljakutse mudelis.

2. Meetodid

Diamiinoksüdaasi knockout (KO) hiiri nakatati suukaudselt ja subkutaanselt histamiiniga kombinatsioonis -adrenergilise blokaatori propranolooliga, kahe histamiin-N-metüültransferaasi (HNMT) inhibiitori metopreeni ja takriiniga, foolhappega, et jäljendada ägedat neerukahjustust, ning neid raviti. inimese rekombinantse DAO-ga. Keha südamiku temperatuuri mõõdeti subkutaanselt implanteeritud mikrokiibi abil ja histamiini plasmatasemed kvantifitseeriti homogeense ajalahutusega fluorestsentsanalüüsi abil.

3. Tulemused

Keha põhitemperatuur ja plasma histamiini tase ei erinenud oluliselt metsiktüüpi (WT) ja DAO KO hiirtel pärast suukaudset ja subkutaanset histamiiniga nakatamist koos ägeda neerukahjustusega ja ilma või HNMT inhibiitorite manustamist. Ravi inimese rekombinantse DAO-ga vähendas kehatemperatuuri languse keskmist kõveraalust pindala (AUC) 63 protsenti (p=0,002) ja kliinilist skoori 88 protsenti (p<0.001). The AUC of the histamine concentration was reduced by 81%.

4. Järeldused

Eksogeense histamiini inaktiveerimist ei põhjusta ensümaatiline lagunemine ja neerufiltratsioon. Ravi rekombinantse inimese DAO-ga vähendas tugevalt histamiini poolt indutseeritud kehatemperatuuri langust ja histamiini kontsentratsiooni ning takistas raskete kliiniliste sümptomite teket.

Märksõnad

Amiinoksüdaas (vaske sisaldav) · Histamiin N-metüültransferaas · Äge neerukahjustus · Ainevahetus · Takriin · Metopriin · Kehatemperatuur

Cistanche toidulisandi ostmiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Rohkem kui 95 protsenti kogu inimese histamiinist talletatakse nuumrakkudes ja basofiilides. Sama kehtib tõenäoliselt ka paljude imetajate kohta. Inimestel on nuumrakkude tihedus suurim seedetraktis, nahas ja kopsudes [1] ning järelikult ilmnevad nendel elunditel histamiinist põhjustatud sümptomid haiguste puhul, mis on selgelt seotud nuumrakkude aktivatsiooniga. Histamiini lokaalne interstitsiaalne kontsentratsioon pärast ägedat degranulatsiooni võib ulatuda 10–1000 µMs [2, 3, vt Interneti-ressursse]. Inimestel on sarnaselt koertele ja sigadele normaalne histamiini plasmakontsentratsioon alla 1 ng/ml (9 nM) ja sümptomid hakkavad arenema juba mõne nanogrammi milliliitri kohta [4–7]. Olulist hüpotensiooni koos kiirenenud südame löögisagedusega saab mõõta alates 5 ng/ml ja kui tase tõuseb üle 10 ng/ml, võib bronhospasm, südame rütmihäired, raske hüpotensioon ja koronaarspasm põhjustada eluohtlikku mitmesüsteemi düsfunktsiooni [8, 9]. Histamiin ei osale mitte ainult vasodilatatsioonis, veresoonte läbilaskvuse suurenemises, hüpoksias ja veresoonte ödeemi tekkes, vaid näitab ka põletikueelset osalust, mis mõjutab adaptiivset immuunsüsteemi immuunefektorrakkude värbamise, küpsemise ja aktiveerimise kaudu. Lisaks mängib see rolli kaasasündinud immuunsüsteemis, toimides dendriitrakkude, looduslike tapjarakkude ja granulotsüütidega [10, 11].

Histamiini algkontsentratsioon hiirtel ja rottidel on usaldusväärsete meetoditega mõõdetuna vahemikus 20–100 ng/ml ja on seetõttu kordades kõrgem kui inimestel [6, 7]. Ei ole selge, kas need kõrged histamiini tasemed mängivad mingit füsioloogilist rolli. Närilised on histamiini suhtes kurikuulsalt resistentsed, surmava annusega 50 protsenti (LD50) erinevates hiiretüvedes vastavalt suukaudsel ja intravenoossel manustamisel vastavalt 3000–4000 ja 400–500 mg/kg [12, 13]. Plasma histamiini maksimaalne kontsentratsioon pärast 400 mg/kg boolusmanustamist 20 g kaaluval hiirel oleks ligikaudu 8 mg/ml, eeldades, et plasma maht on 1 ml. Kui inimestel kutsuti esile anafülaksia kontrollitud herilase nõelamise kaudu, seostati histamiini kontsentratsiooni 140 ng/ml raske eluohtliku hüpotensiooniga [14]. Kuidas histamiin metaboliseeritakse ja inaktiveeritakse?

Histamiin seondub plasmavalkudega keskmiselt 13 protsenti ja see filtreeritakse vabalt neerudes [15]. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) võib teoreetiliselt kaasa aidata umbes 15–20 protsenti tervetel vabatahtlikel leitud poolväärtusajast 3–4 minutit [5, vt Interneti-ressursse]. Normaalse GFR 100 ml/min ja plasmamahu 3000 ml korral oleks histamiini poolväärtusaeg 20 minutit. Hiirtel annaks normaalne GFR 10 µl/min/g histamiini poolväärtusajaks 3 minutit [16, vt Interneti-ressursse]. Sellegipoolest on histamiinil neerudes kõrge ekstraheerimise määr, mis ületab GFR-il põhinevat kiirust, ning selle ekstraheerimise põhjuseks on orgaanilise katiooni transporteri 2 (OCT2) kaudu proksimaalsetesse tubulaarsetesse rakkudesse omastamine ja reabsorptsioon, millele järgneb ensümaatiline inaktiveerimine [17, vt. allpool]. Inimestel leiti esimese 6 tunni jooksul uriinist alla 1 protsendi süstitud radioaktiivsest histamiinist [18]. Histamiini madalat eritumise kiirust inimestel, mida täheldatakse ka koertel ja kassidel, on kinnitanud ka teised [19]. Hiirte ja rottide kudedes leitakse rohkem kui 50 protsenti süstitud radioaktiivsusest neerudes ja vähem kui 2 protsenti histamiinina 30 minutit pärast intravenoosset manustamist [20]. Neerud olid ka kõrgeima radioaktiivsusega organ pärast suurtes annustes histamiini manustamist rottidele [21]. OCT2 transporter ekspresseerub tugevalt inimese ja näriliste neerudes ning võib olla vastutav nii histamiini ekstraheerimise eest plasmakambrist kui ka histamiini reabsorptsiooni eest primaarses uriinifiltraadis proksimaalsetesse tubulaarrakkudesse [22, vt allpool].

Teine võimalus histamiini inaktiveerimiseks oleks ekstratsellulaarse histamiini kiire transport interstitsiaalsest vedelikust pärast vabanemist nuumrakkudest või plasmast teistesse sektsioonidesse, mis on eemal endoteelirakkudest. See võib pärssida raske hüpotensiooni ja veresoonte lekke esilekutsumist, mis on vahendatud endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (NOS) signaaliülekande ja histamiini retseptoritega seondumise kaudu [23–25]. Siiski puuduvad in vivo loomkatsed histamiini transportimise kiiruse kohta süsteemsest vereringest endoteeli- või parenhüümirakkudesse. Mitmetes in vitro uuringutes transporditakse histamiini kahesuunaliselt, kasutades madala afiinsusega, suure võimsusega OCT2 ja OCT3 [22, 26, 27]. Histamiin on suurepärane substraat roti OCT2 ja OCT3 transporterile, millel on suurem transporditõhusus võrreldes samaväärsete inimese OCT valkudega [26].

Herba Cistanche

Kui hiirtel kasutatakse madalaid radioaktiivse histamiini kontsentratsioone, näib, et metüülimine histamiin-N-metüültransferaasi (HNMT) kaudu on peamine inaktiveerimise viis. Suuremate histamiini annustega hiirte proovilepanek nihutab aga metabolismi imidasooläädikhappele (IMAA) ja ribosiidi konjugaatidele, tuvastades vaid väikese koguse metüülitud derivaate [28–30]. Viis korda suurenenud seerumi histamiini kontsentratsioon HNMT knock-out hiirtel toetab neid andmeid [31]. Imidasooläädikhape tekib histamiini oksüdatsiooni teel diamiini oksüdaasi (DAO) poolt, vabastades imidasoolatsetaldehüüdi, mis muundatakse IMAA ja ribosiidi derivaatideks, peamiselt maksas. Histamiini oksüdatsioon DAO kaudu näib mängivat histamiini katabolismis suuremat rolli pärast suukaudset manustamist hiirtel, mis pole üllatav, arvestades, et hiirtel on DAO ekspressioon kõrge ainult seedetraktis [30]. Kui inimestel viiakse läbi suukaudne histamiini provotseerimine, on domineerivaks kataboolseks teeks oksüdatiivne deaminatsioon DAO kaudu, kus IMAA on peamine uriini metaboliit [18].

Diamiinoksüdaas on vaske sisaldav amiinoksüdaas ja üks kahest ensüümist, mis on võimelised histamiini inaktiveerima [32]. Valitud kudedes, peamiselt peensooles ja neerude proksimaalsetes torurakkudes, paikneb DAO halvasti määratletud intratsellulaarsetes granulaarsetes struktuurides ja on ekstratsellulaarselt seotud heparaansulfaadi proteoglükaanidega, samas kui HNMT esineb ainult tsütoplasmas [33, 34]. HNMT ekspressioon on laialt levinud kogu kehas, kõrgemad tasemed on leitud kesknärvisüsteemis, põies, südames, neerudes, maksas, kopsudes ja rasvkoes.

Pärast DAO inhibeerimist aminoguanidiiniga ilmnesid lammastel ulatuslikud histamiini toksilisuse kliinilised sümptomid pärast suukaudset histamiiniga nakatamist võrreldes kontrollrühmaga, kellel ei olnud aminoguanidiini eeltöödeldud [35]. Sarnane katse sigadega põhjustas raske haigestumuse ja suremuse loomadel, keda oli eelnevalt ravitud aminoguanidiiniga ja seejärel nakatatud suukaudse histamiiniga [36]. DAO inhibeerimisega sigadel suurenes histamiini keskmine plasmakontsentratsioon 20- korda. Rottide ravi aminoguanidiiniga, millele järgnes suukaudne histamiiniga provotseerimine, suurendas uriini IMAA-d ja vähendas histamiini kontsentratsiooni ligikaudu viis korda [37]. Need andmed näitasid, et DAO mängib otsustavat rolli eksogeense suukaudselt manustatud histamiini lagunemisel.

Hiirtel suurendas aminoguanidiiniga ravi pärast intravenoosset histamiiniga nakatamist tugevalt histamiini kontsentratsiooni soolestikus [30]. Kuid aminoguanidiin ei ole spetsiifiline DAO inhibiitor, vaid blokeerib ka kõik kolm NOS-i ensüümi ja näib blokeerivat vere histamiini transporti kudedesse [38, 39]. Burimamiidi, histamiini retseptori 2 antagonisti, manustamine näitas rottide vereringešoki mudelis kahjulikku mõju koos suurenenud suremusega. Kuid samal ajal avaldati, et burimamiid on tugev DAO inhibiitor [40, 41]. Koertel põhjustas burimimiid plasma histamiini keskmise kontsentratsiooni 17-kordse tõusu ja keskmise arteriaalse rõhu tugeva languse [42]. Mõju arvati olevat tingitud nuumrakkude võimalikust aktiveerimisest.

Samamoodi uuriti HNMT rolli, kasutades HNMT inhibiitorina metüülhistamiini, kuid metüülhistamiin on ka suurepärane substraat DAO jaoks [43]. Amodiakviin ja kinakriin on tugevad HNMT inhibiitorid [44–46], kuid inhibeerivad ka DAO-d inhibeeriva kontsentratsiooniga 50 protsenti (IC50) ligikaudu 500 nM [47, avaldamata andmed]. Seetõttu tuleb sageli suurtes kontsentratsioonides kasutatavate inhibiitorite abil saadud andmeid tõlgendada ettevaatusega, kuna teadaolevad ja tundmatud sihtmärgist kõrvalekalduvad toimed on tõenäolised ja võivad oluliselt moonutada in vivo uuringute füsioloogilist tähtsust.

Metaboolsed uuringud võivad anda mõningaid viiteid kahe ensüümi tähtsuse kohta histamiini lagundamisel, kuid histamiini katabolismi võib lahutada füsioloogilistest või patofüsioloogilistest mõjudest. Sektsiooni histamiini kontsentratsioonid võivad olla kriitilised ja metabolism võib toimuda allavoolu.

Seetõttu otsustasime kasutada DAO knock-out (KO) hiirt, et uurida DAO rolli eksogeense histamiini lagunemisel. Teine põhieesmärk oli välja töötada suurenenud histamiini tundlikkusega hiiremudel, mis võimaldaks meil paremini uurida histamiini rolli erinevates geneetilistes mutantsetes tüvedes ja testida inimese rekombinantse DAO efektiivsust histamiini väljakutse mudelis.

Cistanche kapslid

materjalid ja meetodid

Loomade mudelid

Katsed viidi läbi 10–18-nädalaste C57BL6/J Aoc1tm1b(EUCOMM)Hmgu (DAO) KO hiirte ja metsiktüüpi (WT) pesakonnakaaslastega. Heterosügootsed embrüod saadi Euroopa Hiirte Mutantide Arhiivist Münchenis Saksamaal ja implanteeriti pseudorasedatele C57BL6/N hiirtele. Heterosügootsed C57BL6/J järglased hiired kinnitati PCR-i abil (vt Interneti-ressursse) ja neid kasutati DAO KO hiirte aretamiseks Viini Meditsiiniülikooli biomeditsiiniuuringute osakonnas loomaprotokolli GZ 66 alusel.009/{ {14}}WF/V/3b/2016. Kõik loomkatsed viidi läbi vastavalt protokollile GZ 66.009/0258- V/3b/2019. Katseprotokollid kiitis heaks Austria haridus-, teadus- ja teadusministeerium. Loomi hoiti 12:12 h päeva-öö tsüklis 22 kraadi juures vee ja toiduga ad libitum. Mitteinvasiivsete temperatuurimõõtmiste jaoks implanteeriti 2 nädalat enne katset subkutaanselt transponder (IPTT-300, BioMedic Data Systems Inc., USA), kasutades lühikest isofluraananesteesiat. Transponder mõõdab temperatuuri kolm korda ühe sekundi jooksul ja nende mõõtmiste keskmine registreeritakse puuri välisküljelt lugeja abil. Seda keskmist väärtust kasutatakse seejärel edasisteks arvutusteks. Neid subkutaanseid transpondreid kasutatakse loomade liigse manipuleerimise vältimiseks ja vigastuste vältimiseks rektaalsete temperatuurisondide korduvast sisestamisest [48]. Mitmete loomaliikide, sealhulgas näriliste puhul on näidatud, et histamiini manustamine alandab kehatemperatuuri ja seda peetakse histamiini toimete tipptasemel näitajaks [49, 50]. Vaatlusperioodi jooksul hindas kogenud veterinaararst kliinilisi sümptomeid vastavalt avaldatud ülitundlikkusskoorile [51]. Skoor oli vahemikus 0 (sümptomid puuduvad) kuni 1 (pea ja nina hõõrumine ja kriimustamine), 2 (vähenenud aktiivsus koos suurenenud hingamissagedusega ja/või vähenenud aktiivsus, turse suu ja silmade ümber), 3 (hingamisraskused, tsüanoos saba ümber ja suu, vilistav hingamine) ja 4 (aktiivsus puudub pärast turgutamist või värinat ja krampe). Hinne 5 tähistas surma. Kõiki väljakutsekatseid alustati kella 9.00 ja 11.00 vahel, et vältida kellaajast sõltuvaid variatsioone [52].

Üldine eksperimentaalne seadistus

Kõik ained kanti peale koguses 5 ml/kg. Propranolool (P0884, Sigma-Aldrich, Austria) lahustati soolalahuses ja manustati intraperitoneaalselt (ip) kontsentratsioonis 2 mg/kg 20 minutit enne histamiiniga esilekutsumist, et suurendada tundlikkust histamiini suhtes [53]. Histamiindivesinikkloriid (H7250, Sigma-Aldrich, Austria) lahustati topeltdestilleeritud (dd) H2O-s ja lahjendati täiendavalt soolalahuses. Kõik märgitud histamiini kontsentratsioonid viitavad histamiini alusele (111,15 daltonit).

1. Histamiini suukaudne ja subkutaanne manustamine

Hiiri paastuti kokku 60 minutit. Pärast 40-minutilist tühja kõhuga manustamist manustati propranolooli ja 20 minutit hiljem manustati suukaudse sondiga histamiini kontsentratsioonis 30 mg/kg per os (po). Subkutaanse (sc) väljakutse mudeli jaoks said hiired histamiini kontsentratsioonis 50 mg/kg ilma propranoloolita või 5 mg/kg propranolooliga. Plasma histamiini kontsentratsioonide määramiseks anesteseeriti hiirte alamhulk erinevatel ajahetkedel pärast histamiiniga nakatamist, kasutades 10 mg/kg ksülasiini ja 100 mg/kg ketamiini. Tsitraadiplasma koguti tuimastatud hiirtelt, kasutades südamepunktsiooni. Ajapunkti ja genotüübi kohta kasutati ühte kuni viit hiirt.

2. Samaaegne histamiini-N-metüültransferaasi (HNMT) inhibeerimine

Metopriin (M338835, Toronto Research Chemicals, Kanada) lahustati 10% piimhappes (L1875, Sigma-Aldrich, Austria), lahjendati täiendavalt soolalahuses ja manustati intraperitoneaalselt 3 mg/kg 1 tund enne nakatamist 5 mg/kg histamiiniga. Takriin (A79922, Sigma-Aldrich, Austria) lahustati ddH2O-s, lahjendati täiendavalt soolalahuses ja seejärel manustati 10 mg/kg ip 1 tund enne 25 mg/kg histamiini sc ja 2 mg/kg propranolooli. Takriini kontsentratsioonis 2 mg/kg ip kasutati kombinatsioonis 30 mg/kg histamiiniga koos 2 mg/kg propranolooliga.

Standardiseeritud Cistanche

3. Ägeda neerukahjustuse (AKI) esilekutsumine enne histamiiniga provotseerimist

Folic acid (F7876, Sigma-Aldrich, Austria) was reconstituted in ddH2O, further diluted in saline, and applied i.p. at a concentration of 100 mg/kg 48 h before challenge with 5 mg/kg s.c. histamine and 2 mg/kg propranolol. The degree of acute kidney injury was estimated using plasma creatinine values. As a cut-off for inclusion, a creatinine value of at least threefold above the mean baseline value was used as described [54]. Baseline plasma creatinine concentrations of 0.11 and 0.17 mg/dl were measured in two mice and therefore an inclusion cut-off of>Valiti 42 mg/dl. Kreatiniini mõõtmiseks Cobas analüsaatoriga (Cobas C311 analüsaator, Roche, Šveits) kasutati südame punktsiooniga võetud tsitraatplasmat. Plasma histamiini kontsentratsioonide määramiseks erinevatel ajahetkedel propranolooliga sc histamiiniga stimuleerimise ajal ägeda neerukahjustuse korral anesteseeriti kaks kuni neli hiirt ajapunkti kohta ja tsitraadi plasma koguti südame punktsiooniga.

4. DAO päästmine pärast histamiini manustamist

Inimese rekombinantset (rh)DAO-d muteeritud hepariini siduva motiiviga (kirjeldatud Gludovacz et al. [55]) manustati intravenoosselt (iv) kontsentratsioonis 4 mg/kg 40 minutit enne 2 mg/kg propranolooli ja 60 minutit. min enne nakatamist 5 mg/kg sc histamiiniga.

Histamiini ja DAO kontsentratsioonide määramiseks plasmas töödeldi hiiri kas 4 mg/kg DAO-ga või iv puhvriga 60 minutit enne nakatamist 5 mg/kg sc histamiiniga koos 2 mg/kg propranolooliga. Hiired anesteseeriti erinevatel ajahetkedel. Tsitraadiplasma koguti kahe kuni kolme hiire südamepunktsiooni abil ajapunktis. Veri koguti 3,8-protsendilises naatriumtsitraadis ja üks osa segati kohe diminaseenatseturaadiga (D7770, Sigma-Aldrich, Austria), mille tulemusena saadi lõppkontsentratsiooniks 10 uM, et inhibeerida histamiini lagunemist rhDAO poolt.

Geeniekspressiooni analüüs

Koeproovid külmutati vedelas lämmastikus ja kogu RNA saadi FavorPrep Tissue Total RNA Kit (FATRK001, Favorgen, Taiwan) abil pärast kudede homogeniseerimist lüüsitorudega (Lysing Matrix E, MP Biomedicals, Saksamaa). Precellys 24-l (Bertin Instruments, Prantsusmaa). Pöördtranskriptsioon viidi läbi OneScript Plus cDNA sünteesikomplekti (G236, ABM Good, Kanada) abil. Kvantitatiivse PCR jaoks kasutati BrightGreen Express 2× Mastermixi (MasterMix-EL, ABM Good, Kanada). Eksonit hõlmavad praimerid DAO, HNMT ja histidiini dekarboksülaasi (HDC) jaoks kavandati Primer3 tarkvara abil (veebiressursside tabel 1). Normaliseerimiseks kasutati majapidamisgeeni RPLP0 [56].

Western blot

Western blot analüüsi jaoks lüüsiti külmutatud koeproovid 20 mM K-fosfaatpuhvris (pH 7,2), kasutades lüüsitorusid (Lysing Matrix E tubes, MP Biomedicals, Saksamaa) seadmel Precellys 24 (Bertin Instruments, Prantsusmaa). . Valgu üldkontsentratsioon määrati QuantiPro BCA Assay Kit (QPBCA-1KT, Sigma, Austria) abil. Polüakrüülamiidgeelelektroforeesi jaoks eraldati 40 µg üldvalku ja 40 ng rekombinantset hiire DAO-d (pakkus EG, Loodusvarade ja bioteaduste ülikool, Viin, Austria, kasutades punktis [57] kirjeldatud meetodeid), kasutades 12-protsendilist Tris-glütsiini geeli ( 4561043, Bio-Rad, USA). DAO tuvastamiseks kasutati monoklonaalset ABP1 antikeha (sc-515908, Santa Cruz, USA) kontsentratsioonil 0,4 µg/ml ja laadimisena monoklonaalset GAPDH antikeha (2118, Cell Signal Technology, USA). kontroll lahjendusega 1:2000. Tuvastamisantikehadena kasutati monoklonaalset hiire IgG-HRP-vastast antikeha (A2554, Sigma Aldrich, Austria) ja küüliku IgG-HRP-vastast antikeha (A0545, Sigma Aldrich, Austria) lahjenduses 1:40 000. Pildid saadi Clarity Max Western ECL Substrate (1705062, BioRad, USA) abil ChemiDoc Imaging Systemis (17001401, Bio-Rad, USA).

Cistanche tubulosa

DAO aktiivsuse mõõtmine

Erinevate koehomogenaatide diamiinoksüdaasi aktiivsust ning metopreeni ja takriini inhibeerimist mõõdeti vastavalt kirjeldusele [58]. Külmutatud koeproovid lüüsiti 20 mM K-fosfaatpuhvris (pH 7,2), kasutades lüüsimistorusid seadmel Precellys 24. Valgu üldkontsentratsioon määrati QuantiPro BCA Assay Kit abil ja erinevate kudede 500 µg koguvalgu ekstrakte inkubeeriti 120 minutit orto-aminobensaldehüüd (oABA) ja kas ddH2O või 200 uM kadaveriini (CAD). Delta-1-piperidiin, CAD-i autotsüklisatsiooniprodukt pärast DAO-ga deamineerimist, kondenseerub oABA-ga, moodustades fluorofoori, mida saab mõõta lainepikkustel EX440/30 ja EM620/40 nm. DAO inhibeerimise määramiseks eelinkubeeriti rhDAO-d metopreeni ja takriiniga erinevatel kontsentratsioonidel 30 minutit ja mõõdeti ülalkirjeldatud viisil.

DAO aktiivsuse määramiseks segati koe homogenaadid valgukontsentratsiooniga 200 µg/ml HRP (lõppkontsentratsioon 1,2 µg/ml, P6782, Sigma-Aldrich, Austria) ja aminoguanidiiniga (lõppkontsentratsioon 10 µM, 396494, Sigma-Aldrich lisati K-fosfaatpuhver (pH 7,2) ja inkubeeriti 15 minutit 37 °C juures. Lisati Amplex red™ (lõppkontsentratsioon 100 uM, A12222, Thermo Scientific, USA) ja reaktsioone alustati 200 uM putrestsiini lõppkontsentratsiooni lisamisega (51799, Sigma-Aldrich, Austria). Negatiivse kontrollina kasutati kaaliumfosfaatpuhvrit (pH 7,2). Proove inkubeeriti 37 kraadi juures ja mõõdeti iga 10 minuti järel 120 minuti jooksul, kasutades EX550 ja EM590 nm. DAO-spetsiifiline signaal arvutati, lahutades K-fosfaatpuhvriga proovidest proovid aminoguanidiiniga, mis on tugev ja pöördumatu DAO inhibiitor.

Plasma DAO aktiivsuse mõõtmiseks hiirtel, kes said IV Rhodat, kasutati hübridoomi rakuliini klooni anti-DAO 8/119 monoklonaalset antikeha, mille hankis prof Quaroni (Cornelli Ülikool, Ithaca, NY), ja Amplex red™. Kõrge valkudega seonduvad mustad fluorestsentsplaadid (475 515, Thermo Scientific Nunc, Taani) kaeti 100 µl 5 µg/ml anti-DAO 8/119 lahusega 50 mM karbonaat-vesinikkarbonaat puhvris ( C3041, Sigma-Aldrich, Austria), inkubeeriti üleöö 4 kraadi juures ja seejärel blokeeriti 120 µl 1% BSA-ga (A4503, Sigma-Aldrich, Austria) 50 minutit toatemperatuuril. Pärast 100 µl plasmaproovide ja standardite blokeerimist lisati eelnevalt 1:10 lahjendatud PBS-is ja inkubeeriti 1 tund toatemperatuuril. Seejärel lisati 90 µl mädarõika peroksidaasi (lõppkontsentratsioon 1,2 µg/ml) ja Amplex red™ (lõppkontsentratsioon 100 µM) PBS-is 0,1 protsendilise BSA-ga ning reaktsioone alustati 10 µl putrestsiini (lõppkontsentratsioon 200 µM) või PBS-i lisamisega. Fluorestsentsi mõõdeti 37 kraadi juures iga 5 minuti järel 120 minuti jooksul, kasutades EX550 ja EM590 nm. Pesulahus oli 0,1 protsenti Tween-20 (P1379, Sigma-Aldrich, Austria) PBS-s. Hiire plasmas valmistati standardkõver 3–30 ng / ml rhDAO. Kõik mõõtmised viidi läbi kahes eksemplaris.

Histamiini mõõtmised

Histamiini kontsentratsioonide mõõtmiseks kasutati tsitraadi plasmat, mis sisaldas 10 uM diminaseenatseturaati (D7770, Sigma-Aldrich, Austria), kasutades histamiini homogeense ajaeraldusega fluorestsentsi (HTRF) dünaamilist komplekti (62HTMDPET, Cisbio, Prantsusmaa). Komplekti kasutati vastavalt tootja antud juhistele. Kvantifitseerimiseks kasutati histamiini standardkõverat C57Bl/6J hiirte ühendatud plasmas. Kõik histamiini kontsentratsioonid viitavad histamiini alusele ja kõik mõõtmised viidi läbi kahes eksemplaris.

Statistiline analüüs

Statistilised analüüsid viidi läbi, kasutades GraphPad Prism versiooni 8.4.0. (GraphPad Software Inc. San Diego). DAO aktiivsuse erinevuste statistiline olulisus koehomogenaatides arvutati korduvate mõõtmiste ANOVA abil koos Geisseri-kasvuhoone korrektsiooniga. Individuaalsete kehatemperatuuri mõõtmiste kõverate alune pindala (AUC) ja kliinilised skoorid katse ajal võrreldi kahepoolsete, paaritute t-testidega, ilma Welchi korrektsioonita. Plasma histamiini kontsentratsioone rühmade vahel võrreldi kahesuunalise ANOVA analüüsiga. Plasma histamiini kontsentratsioonide võrdlemiseks pärast subkutaanset manustamist erinevate genotüüpidega, ägeda neerukahjustusega ja ilma ägeda neerukahjustusega hiirte vahel, kes said kas DAO või puhvrit, rühmitati andmed intervallidesse, et võtta arvesse üksikute alarühmade puuduvaid väärtusi (genotüübid: 5, 1{{). 14}}, 20, 30, 40, 45, 60 min; äge neerukahjustus: 0, 10–15, 20–30, 40–45 ja 60 min; DAO: 0, 10, 30 ja 45 min). Kahepoolset paaritu t-testi kasutati plasma kreatiniini kontsentratsioonide erinevuste testimiseks hiirtel, keda raviti 100 mg/kg foolhappega ja ilma. Statistiline olulisus määrati p<0.05 in all tests.

Cistanche ekstrakt

Järeldus

DAO KO hiired ei olnud sisuliselt eristamatud WT hiirtest, kasutades eksogeenseid suukaudseid ja subkutaanseid histamiini väljakutseid. HNMT osalemine histamiini inaktiveerimises, mis põhjustab sümptomite vähenemist, on parimal juhul mõõdukas, kuid farmakoloogilise inhibeerimise tulemusi võib pidada esialgseks. Andmed, milles kasutati HNMT inhibeerimist metopreeniga, näitasid endogeense DAO kaasamise tendentsi histamiini inaktiveerimises. Neerud osalevad histamiini kiires ekstraheerimises vereringest, kuid seitsmekordselt kõrgenenud 509 diamiini oksüdaasi knockout hiired ei ole suukaudse või subkutaanse manustamise suhtes ülitundlikud... 1 3 histamiini kontsentratsioonid ei andnud liialdatud fenotüüpi, mida mõõdeti kesktemperatuuri abil. kaotus kui fenotüüpne näit. Inimese või hiire rekombinantse DAO kasutamine võib toetada või aidata välistada histamiini osalust erinevates loommudelites, kus kahtlustatakse nuumrakkude degranulatsiooni, millega kaasneb kiire ja massiline histamiini vabanemine või histidiini dekarboksülaasi ensüümi suurenenud indutseerimine, millele järgneb värskelt sünteesitud ensüümi vabanemine. histamiini tundide jooksul. Tõelise topeltKO-hiire aretamine nii DAO kui ka HNMT geeni inaktiivsete koopiatega, kui see on elujõuline, võib olla uurimist väärt. Üksikud DAO või HNMT KO hiired ei näita ilmseid fenotüüpe. [avaldamata andmed, 31] Samamoodi võib kahe peamise histamiini transportija, OCT2 ja OCT3, osaluse testimine histamiini poolt indutseeritud fenotüüpilistes muutustes võimaldada meil paremini mõista histamiini vahendatud sümptomite tekkemehhanisme närilistel ja närilistel. järelikult potentsiaalselt ka inimestel. Vaatamata märkimisväärsetele uuringutele, mis on tehtud rohkem kui 100 aastat alates selle avastamisest, on meil veel palju teha, enne kui saame histamiini katabolismist tõelise arusaama.

Viited

1. Boehm T, Ristl R, Joseph S jt. Metaboloomide ja lipidoomide häired raske nuumrakkude aktiveerimise ajal indolentse süsteemse mastotsütoosiga patsiendil. J Allergy Clin Immunol. 2021. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.03.043. 2. Packard KA, Khan MM. Histamiini mõju Th1/Th

2 tsütokiinide tasakaal. Int Immunopharmacol. 2003; 3:909–20. https://doi.org/ 10.1016/S1567-5769(02)00235-7.

3. Hesterberg R, Sattler J, Lorenz W et al. Histamiini sisaldus, diamiini oksüdaasi aktiivsus ja histamiini metüültransferaasi aktiivsus inimese kudedes: fakt või väljamõeldis? Agentide toimingud. 1984;14:325–34. https://doi.org/10.1007/BF01973821.

4. Dyer J, Warren K, Merlin S jt. Plasma histamiini mõõtmine: täiustatud meetodi ja normaalväärtuste kirjeldus. J Allergy Clin Immunol. 1982;70:82–7. https://doi.org/10.1016/ 0091-6749(82)90233-0.

5. Pollock I, Murdoch RD, Lessof MH. Plasma histamiin ja kliiniline taluvus infundeeritud histamiini suhtes normaalsetel, atoopilistel ja urtikaariaga patsientidel. Agentide toimingud. 1991;32:359–65. https://doi.org/10. 1007/BF01980899.

6. Liu J, Wang L, Hu W jt. UHPLC-MS/MS meetodi väljatöötamine plasma histamiini määramiseks erinevatel imetajaliikidel. J Chromatogr B. 2014;971:35–42. https:// doi.org/10.1016/j.jchromb.2014.08.043.

7. Xu Y, Kang T, Dou D jt. Loommudeli hindamine ja optimeerimine süstidega indutseeritud anafülaktoidse reaktsiooni jaoks. Asian Pac J Allergy Immunol. 2015;33:330–8. https://doi.org/ 10.12932/AP0619.33.4.2015.

8. Maintz L, Novak N. Histamiin ja histamiini talumatus. Olen J Clin Nutr. 2007;85:1185–96. https://doi.org/10.1093/ajcn/85.5. 1185.

9. Ginsburg R, Bristow MR, Kantrowitz N, et al. Kliinilise koronaararteri spasmi histamiini provokatsioon: tagajärjed variandi stenokardia patogeneesile. Am Heart J. 1981;102:819–22. https://doi.org/10.1016/0002-8703(81) 90030-2.

10. O'Mahony L, Akdis M, Akdis CA. Immuunvastuse ja põletiku reguleerimine histamiini ja histamiini retseptorite poolt. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:1153–62. https://doi. org/10.1016/j.jaci.2011.06.051.

11. Thurmond RL, Gelfand EW, Dunford PJ. Histamiini H1 ja H4 retseptorite roll allergilise põletiku korral: uute antihistamiinikumide otsimine. Nat Rev Drug Discov. 2008;7:41–53. https://doi.org/10.1038/nrd2465.

12. Pericin C, Thomann P. Kliokinooli, histamiini ja kloroformi ägeda toksilisuse võrdlus erinevatel hiirte tüvedel. In: Chambers PL, Günzel P, toimetajad. Toksilise toime mehhanism mõnele sihtorganile. Berliin: Springer; 1979. Lk. 371–3.

13. Lamanna C, Ross HE. Surmava toksilise annuse seos hiire kehakaaluga. Toxicol Appl Pharmacol. 1968;13:307–15. https://doi.org/10.1016/0041-008X(68)90104-X.

14. Van der Linden P, Hack C, Poortman J jt. Putukate nõelamise väljakutse 138 patsiendil: seos anafülaksia kliinilise raskuse ja nuumrakkude aktivatsiooni vahel. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:110–8. https://doi.org/10.1016/S0091-6749(06) 80017-5.

15. Williams WR, Shale DJ. Vasoaktiivsete mediaatorite in vitro väljatõrjumine plasmavalkudest: neuromuskulaarsete blokeerivate ravimite pseudoallergiliste reaktsioonide võimalik mehhanism. Br J Anaesth. 1992;69:508–10. https://doi.org/10.1093/bja/69.5.508.

16. Sasaki Y, Iwama R, Sato T jt. Teadvusel hiirte glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine lihtsustatud võrrandi abil. Physiol Rep. 2014;2:e12135. https://doi.org/10.14814/phy2.12135.

17. Helander CG, Lindell SE, Westling H. C14-märgistatud histamiini renaalne eemaldamine verest inimesel. Scand J Clin Lab Investig. 1965. https://doi.org/10.1080/00365516509083360.

18. Sjaastad O, Sjaastad ÖV. Suukaudselt manustatud l4C-histamiini katabolism inimesel. Acta Pharmacol Toxicol. 1974;34:33–45. https://doi.org/10.1111/j.1600-0773.1974.tb02011.x.

19. Schayer RW. Histamiini metabolism erinevatel liikidel. Br J Pharm Chemoth. 1956;11:472–3. https://doi.org/10.1111/j. 1476-5381.1956.tb00020.x.

20. Snyder SH, Axelord J, Bauer H. C14-Histamiini saatus loomsetes kudedes. J Pharmacol Exp Ther. 1964;144:373–9.

21. Rose B, Browne JSL. Intravenoosselt süstitud histamiini jaotus ja kadumise kiirus rottidel. Am J Physiol. 1938;124:412–20. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1938.124.2. 412.

22. Koepsell H, Lips K, Volk C. Polyspecifc orgaanilised katioonide transporterid: struktuur, funktsioon, füsioloogilised rollid ja biofarmatseutilised mõjud. Pharm Res. 2007;24:1227–51. https://doi.org/ 10.1007/s11095-007-9254-z.

23. Lantoine F, Iouzalen L, Devynck MA, et al. Histamiini poolt stimuleeritud lämmastikoksiidi tootmine inimese endoteelirakkudes nõuab Ca2 pluss sissevoolu. Biochem. 1998;330:695–9. https://doi.org/10.1042/ bj3300695.

24. Mikelis CM, Simaan M, Ando K jt. RhoA ja ROCK vahendavad histamiinist põhjustatud veresoonte leket ja anafülaktilist šokki. Nat Commun. 2015; 6:6725. https://doi.org/10.1038/ncomms7725.

25. Ashina K, Tsubosaka Y, Nakamura T jt. Histamiin indutseerib veresoonte hüperpermeaablust, suurendades verevoolu ja endoteeli barjääri katkemist in vivo. PLoS ONE. 2015;10:e0132367. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132367.

26. Schömig E, Lazar A, Gründemann D. Ekstraneuronaalsed monoamiini transporterid ja orgaanilised katioonide transporterid 1 ja 2: transpordi tõhususe ülevaade. In: Sitte HH, Freissmuth M, toimetajad. Neurotransmitterite transportijad. Berliin: Springer; 2006. lk. 151–80.

27. Ohtsu H. Nuumrakkude allergiasignaalide uuringute edusammud: histamiini roll immunoloogilistes ja kardiovaskulaarsetes haigustes ning histamiini transpordisüsteem rakus. J Pharmacol Sci. 2008;106:347–53. https://doi.org/10.1254/jphs.FM0070294.

28. Karjala SA, Turnquest B, Schayer RW. Radioaktiivse histamiini metaboliidid uriinis. J Biol Chem. 1956;219:9–12. https://doi. org/10.1016/S0021-9258(18)65762-X.

29. Schayer RW. Histamiini füsioloogiliste koguste katabolism in vivo. Physiol Rev. 1959;39:116–26. https://doi.org/10.1152/ physrev.1959.39.1.116.

30. Reilly MA, Schayer RW. Histamiini katabolismi ja selle inhibeerimise in vivo uuringud. Br J Pharmacol. 1970;38:478–89. https://doi. org/10.1111/j.{7}}.1970.tb10590.x.

31. Naganuma F, Nakamura T, Yoshikawa T jt. Histamiini N-metüültransferaas reguleerib agressiivsust ja une-ärkveloleku tsüklit. Sci Rep. 2017;7:15899. https://doi.org/10.1038/s41598-017-16019-8.

32. McGrath AP, Hilmer KM, Collyer CA jt. Inimese diamiinoksüdaasi struktuur ja inhibeerimine. Biokeemia. 2009;48:9810–22. https://doi.org/10.1021/bi9014192.

33. Schwelberger HG. Imetajate diamiini oksüdaasi kudede ja subtsellulaarse lokaliseerimise analüüs konfokaalse laserskaneeriva fluorestsentsmikroskoopia abil. Infamm Res. 1998;47:60–1. https://doi.org/ 10.1007/s000110050273.

34. Nishibori M, Tahara A, Sawada K jt. Histamiini N-metüültransferaasi neuronaalne ja vaskulaarne lokaliseerimine veiste kesknärvisüsteemis. Eur J Neurosci. 2000;12:415–24. https://doi.org/ 10.1046/j.{8}}.2000.00914.x.

35. Sjaastad ÖV. Aminoguanidiini poolt põhjustatud lammaste tundlikkuse võimendamine suu kaudu manustatava histamiini suhtes. Aminoguanidiini mõju endogeense histamiini eritumisele uriiniga. Exp Physiol. 1967;52:319–30. https://doi.org/10.1113/expphysiol.1967.sp001 918.

36. Sattler J, Häfner D, Klotter HJ jt. Toidust põhjustatud histamiinid kui epidemioloogiline probleem: plasma histamiini tõus ja hemodünaamilised muutused pärast histamiini suukaudset manustamist ja diamiini oksüdaasi (DAO) blokeerimist. Agentide toimingud. 1988;23:361–5. https://doi.org/10.1007/BF02142588.

37. Bowman MA, Simell OG, Peck AB jt. Aminoguanidiini manustamise farmakokineetika ja mõju diabeedi sagedusele mitterasedatel diabeetilistel hiirtel. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 279:790–4.

38. Matejovic M, Krouzecky A, Martinkova V jt. Selektiivne indutseeritav lämmastikoksiidi süntaasi inhibeerimine pikaajalise hüperdünaamilise sigade baktereemia ajal. Šokk. 2004;21:458–65. https://doi. org/10.1097/00024382-200405000-00010.

39. Alderton WK, Cooper CE, Knowles RG. Lämmastikoksiidi süntaasid: struktuur, funktsioon ja inhibeerimine. Biochem J. 2001;357:593–615. https://doi.org/10.1042/bj3570593.

40. Altura BM, Halevy S. Histamiini H1- ja H2- retseptori antagonistide kasulikud ja kahjulikud toimed vereringešoki korral. PNAS. 1978;75:2941–4. https://doi.org/10.1073/pnas.75.6.2941.

41. Thomas LL, Bochner BS, Lichtenstein LM. Inimese polümorfonukleaarsetest leukotsüütidest pärineva histaminaasi aktiivsuse inhibeerimine H-2 antagonistide poolt. Biochem Pharmacol. 1978;27:2562–5. https:// doi.org/10.1016/0006-2952(78)90327-1.

42. Thermann M, Lorenz W, Schmal A jt. H1-ja H2--retseptori antagonistide mõju vereringesüsteemile ja endogeense plasma histamiini kontsentratsioonile koertel. Agentide toimingud. 1977; 7:97–101. https://doi.org/10.1007/BF01964888.

43. Elmore BO, Bollinger JA, Dooley DM. Inimese neeru diamiini oksüdaas: heteroloogne ekspressioon, puhastamine ja iseloomustus. J Biol Inorg Chem. 2002; 7:565–79. https://doi.org/10. 1007/s00775-001-0331-1.

44. Duch DS, Bowers SW, Nichol CA. Aju histamiini taseme tõus histamiini N-metüültransferaasi diaminopürimidiini inhibiitorite poolt. Biochem Pharmacol. 1978;27:1507–9. https://doi. org/10.1016/0006-2952(78)90109-0.

45. Horton JR, Sawada K, Nishibori M jt. Struktuurne alus histamiini N-metüültransferaasi pärssimiseks erinevate ravimitega. J Mol Biol. 2005;353:334–44. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2005. 08.040.

46. ​​Horton JR, Sawada K, Nishibori M jt. Inimese histamiini metüültransferaasi kaks polümorfset vormi: struktuurne, termiline ja kineetiline võrdlus. Struktuur. 2001;9:837–49. https:// doi.org/10.1016/S0969-2126(01)00643-8.

47. Duch DS, Bacchi CJ, Edelstein MP jt. Histamiini metabolismi inhibiitorid in vitro ja in vivo: korrelatsioonid antitrüpanosomaalse aktiivsusega. Biochem Pharmacol. 1984;33:1547–53. https:// doi.org/10.1016/0006-2952(84)90426-X.

48. Hox V, Desai A, Bandara G jt. Östrogeen suurendab emaste hiirte anafülaksia raskust endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi suurenenud ekspressiooni ja lämmastikoksiidi tootmise kaudu. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:729-736.e5. https://doi.org/ 10.1016/j.jaci.2014.11.003.

49. Packman EW, Rossi GV, Harrisson JWE. Histamiini ja antihistamiinikumide mõju kehatemperatuurile. J Pharm Pharmacol. 1953;5:301–10. https://doi.org/10.1111/j.{7}}.1953.tb139 90.x.

50. Morris SC, Perkins C, Potter C jt. IgE-vahendatud anafülaksia inhibeerimise optimeerimine hiirtel. J Allergy Clin Immunol. 2021;149:671–84. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.06.022.

51. Li XM, Serebrisky D, Lee SY jt. Maapähkli anafülaksia hiiremudel: T- ja B-rakkude vastused peamisele maapähkli allergeenile jäljendavad inimese reaktsioone. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:150–8. https://doi.org/10.1067/mai.2000.107395.

52. Hasegawa A, Watanabe M, Osada H jt. Glükokortikoidide mõju IgE-, histamiini- ja vereliistakuid aktiveeriva faktori poolt vahendatud süsteemse anafülaksia kellaajast sõltuvatele variatsioonidele erinevates hiiretüvedes. Biochem Biophys Res Commun. 2018;495:2184–8. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.12.099.

53. Fishel CW, Szentivanyi A, Talmage DW. Hiirte sensibiliseerimine ja desensibiliseerimine histamiini ja serotoniini suhtes neurohuumorite poolt. J Immunol. 1962;89:8–18.

54. Stallons LJ, Whitaker RM, Schnellmann RG. Supresseeritud mitokondriaalne biogenees foolhappest põhjustatud ägeda neerukahjustuse ja varajase fibroosi korral. Toxicol Lett. 2014;224:326–32. https://doi. org/10.1016/j.toxlet.2013.11.014.

55. Gludovacz E, Schuetzenberger K, Resch M et al. Inimese diamiinoksüdaasi hepariini siduvate motiivide mutatsioonid võimaldavad arendada oma klassis esimest histamiini lagundavat biofarmatseutilist preparaati. Elife. 2021;10:e68542. https://doi.org/10.7554/eLife. 68542.

56. Eissa N, Kermarrec L, Hussein H jt. Võrdlusgeenide sobivus messenger-RNA normaliseerimiseks hiire 2,4-dinitrobenseensulfoonhappe (DNBS) põhjustatud koliidi korral, kasutades kvantitatiivset reaalajas PCR-i. Sci Rep. 2017;7:42427. https://doi.org/10. 1038/srep42427.

57. Gludovacz E, Maresch D, Bonta M jt. Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes toodetud inimese rekombinantse diamiinoksüdaasi (rhDAO) iseloomustus. J Biotechnol. 2016;227:120–30. https://doi.org/10.1016/j.jbiotec.2016.04.002.

58. Boehm T, Karer M, Gludovacz E jt. Diamiini oksüdaasi aktiivsuse lihtne, tundlik ja spetsiifiline kvantifitseerimine keerulistes maatriksites, kasutades äsja avastatud looduslikest substraatidest saadud fluorofoore. Infamm Res. 2020;69:937–50. https://doi.org/10. 1007/s00011-020-01359-5.

59. Matsumura Y, Tan EM, Vaughan JH. Ülitundlikkus histamiini suhtes ja süsteemne anafülaksia farmakoloogilise beeta-adrenergilise blokaadiga hiirtel: kaitse nukleotiididega. J Allergy Clin Immunol. 1976;58:387–94. https://doi.org/10.1016/0091- 6749(76)90119-6.

60. Hunter AJ, Murray TK, Jones JA jt. Tetrahüdroaminoakridiini kolinergiline farmakoloogia in vivo ja in vitro. Br J Pharmacol. 1989;98:79–86. https://doi.org/10.1111/j.{7}}. 1989.tb16865.x.

61. Rabe M, Schaefer F. Neeruhaiguse mittetransgeensed hiiremudelid. Nefron. 2016;133:53–61. https://doi.org/10.1159/00044 5171.

62. Miyamoto Y, Nakano S, Kaneko M jt. Uue sünteetilise proteaasi inhibiitori kliiniline hindamine avatud südameoperatsioonis. Mõju plasma serotoniini ja histamiini vabanemisele ning vere säilimisele. ASAIO. 1992;38:M395-8. https://doi.org/10.1097/00002480- 199207000-00063.

63. Rassi onkoloogia – täppisonkoloogia. https://www.raceoncology. com/. Avatud 23. novembril 2021

64. Myers JW, Von Hof DD, Kuhn JG jt. Bisantreeni infusioonidega seotud anafülaktoidsed reaktsioonid. Uurivad uued ravimid. 1983;1:85–8. https://doi.org/10.1007/BF00180195.

65. Reilly MA, Schayer RW. Täiendavad uuringud histamiini katabolismi kohta in vivo. Br J Pharmacol. 1971;43:349–58.

66. Malinski T, Taha Z, Grunfeld S jt. Lämmastikoksiidi difusioon aordi seinas, mida jälgitakse in situ porfüriini mikrosensorite abil. Biochem Biophys Res Commun. 1993;193:1076–82. https://doi. org/10.1006/bbrc.1993.1735.

67. Ginsburg M, Wajda I, Waelsch H. Transglutaminaasi ja histamiini inkorporatsioon in vivo. Biochem Pharmacol. 1963;12:251–64. https://doi.org/10.1016/0006-2952(63)90148-5.

68. Vowinckel J, Stahlberg S, Paulmann N jt. Glutamiinijääkide histaminüülimine on uus translatsioonijärgne modifikatsioon, mis on seotud G-valgu signaaliülekandega. FEBS Lett. 2012;586:3819–24. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2012.09.027.

69. McNally W, Roth M, Young R jt. Takriini kudede jaotumise kvantitatiivne kogu keha autoradiograafiline määramine rottidel pärast intravenoosset või suukaudset annust. Pharm Res. 1989;6:924–32. https://doi.org/10.1023/A:1015933210803.

70. Cumming P, Reiner PB, Vincent SR. Roti aju histamiin-N-metüültransferaasi inhibeerimine 9-amino-1,2,3,4-tetrahüdroakridiini (THA) poolt. Biochem Pharmacol. 1990;40:1345–50. https://doi.org/10. 1016/0006-2952(90)90402-7.

71. Cavallito JC, Nichol CA, Brenckman WD jt. Dihüdrofolaadi reduktaasi lipiidides lahustuvad inhibiitorid. I. Pürimetamiini, metopreeni ja etorfiini kineetika, jaotus kudedes ja metabolismi ulatus rottidel, koertel ja inimestel. Drug Metab Dispos. 1978;6:329–37.

72. Nishibori M, Oishi R, Itoh Y jt. 9-Amino-1, 2, 3, 4-Tetrahüdroakridiin on tugev histamiini N-metüültransferaasi inhibiitor. Jpn J Pharmacol. 1991;55:539–46. https://doi.org/10.1254/jjp.55. 539.

73. Hough LB, Khandelwal JK, Green JP. Aju histamiini metabolismi pärssimine metopreeniga. Biochem Pharmacol. 1986;35:307–10. https://doi.org/10.1016/0006-2952(86)90530-7.

74. Kaneko H, Koshi S, Hiraoka T jt. Neeru post-isheemilise reperfusioonikahjustuse pärssimine diamiini oksüdaasi poolt. Biochim Biophys Acta. 1998;1407:193–9. https://doi.org/10.1016/S0925- 4439(98)00039-8.

75. Koshi S, Inoue M, Obayashi H jt. Peensoole isheemilise reperfusiooni kahjustuse pärssimine diamiini oksüdaasi poolt. Biochim Biophys Acta. 1991;1075:231–6. https://doi.org/10.1016/ 0304-4165(91)90271-H.

Matthias Karer1 · Marlene Rager-Resch1 · Teresa Haider2 · Karin Petroczi1 · Elisabeth Gludovacz3 · Nicole Borth3 · Bernd Jilma1 · Thomas Boehm1

1 Viini Meditsiiniülikooli kliinilise farmakoloogia osakond, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Viin, Austria

2 Neurofüsioloogia osakond, ajuuuringute keskus, Viini meditsiiniülikool, Viin, Austria

3 Loodusvarade ja bioteaduste ülikooli biotehnoloogia osakond, Viin, Austria