Deoksükoolhape ja kardiovaskulaarsete sündmuste, ESKD ja kroonilise neeruhaiguse suremuse riskid: CRIC-uuring Ⅱ
Nov 03, 2023
TULEMUSED Algtaseme karakteristikud
3147 osaleja hulgas, kellel oli tühja kõhuga DCA tase 1-aastasel kontrollvisiidil, mis oli praeguste analüüside algvisiidiks, oli keskmine vanus 59 ± 11 aastat, 45,3% olid naised, 4{{11} },6% olid afroameeriklased ja 48,0% põdes diabeeti (tabel S1). Keskmine hinnangulineglomerulaarfiltratsiooni kiirusoli 42,5 ± 16.{3}} ml/min/1,73 m2. Mitmed osaleja omadused varieerusid DCA kvartiili järgi (tabel 1).
Joonis 1. Aterosklerootilise CVD, südamepuudulikkuse sündmuste, ESKD ja suremuse kohandatud riskisuhted vastavalt DCA tasemele. Kohandatud riskisuhted 95% CI-ga (A) aterosklerootilise CVD, (B) südamepuudulikkuse sündmuste, (C) ESKD ja (D) suremuse korral vastavalt DCA tasemele. Y-skaala võrdlusjoone 1.0 kohal olev kõver on statistiliselt oluline. Mudeleid kohandati mudeli 4 ühismuutujate jaoks, sealhulgas vanus, sugu, afroameerika rass, hispaanlasest rahvus, eGFR, logaritmiline uriinivalk, diabeet, SBP, antihüpertensiivsete ravimite arv, praegune suitsetamine, südame-veresoonkonna haiguste ajalugu, üldkolesterool, statiinide kasutamine , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, fosfaat, kaltsium ja albumiin. DCA väärtused x-teljel transformeeriti tagasi 1 SD logaritmiliselt teisendatud DCA väärtuste kohta. Jooniste allosas olev vaiba graafik näitab mõõtmiste arvu. Lühendid: CRP, C-reaktiivne valk; CVD, südame-veresoonkonna haigused; DCA, desoksükoolhape; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; ESKD, lõppstaadiumis neeruhaigus; FGF23, fibroblastide kasvufaktor 23; IL-6, interleukiin 6; PTH, paratüreoidhormoon; SBP, süstoolne vererõhk; SD, standardhälve.
KLIKI SIIA, ET HANKIDA TAIMSETE TSISTANŠE VALMISTID
Kõrgemat DCA taset seostati vanuse suurenemisega. madalam afroameeriklastest osalejate protsent, väiksem statiinide tarbimine ja suurem hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus.kõrgem albumiini, kõrgem interleukiini-6 ja madalam fibroblastide kasvufaktori-23 tase. DCA kvartiilidel ei olnud olulist seost soo, praeguse suitsetamise, kehamassiindeksi, süstoolse vererõhu, anamneesis CVD, üldkolesterooli, vererõhuravimite arvu, uriinivalgu, kaltsiumi või C-reaktiivse valgu, fosfaadi, paratüreoidhormooniga. . Toiduvalgud ja -rasvad ei olnud samuti oluliselt seotud DCA tasemega (tabel S2) Pärast Tobiti regressioonimudeli mitme muutujaga kohandamist olid kaks muutujat, mis olid kõrgema DCA tasemega kõige tugevamalt seotud, suurenenud vanus ja statiinide mittekasutamine (tabel S4).
Paastumise DCA taseme seosed otsustatud aterosklerootiliste ja südamepuudulikkuse sündmustega
DCA seosed kõigi tulemustega olid mittelineaarsed (joonis 1). Tabelis 2 on näidatud seosed DCA ning aterosklerootiliste ja südamepuudulikkuse sündmuste vahel. Rühmas, kus DCA tase oli alla mediaani (68,45 ng/ml), esines (16,6%) aterosklerootilisi sündmusi, mille keskmine jälgimisaeg oli 6,9 aastat. Inimeste seas, kelle DCA tase ületas mediaani, esines 251 (160%) aterosklerootilist sündmust, mille keskmine jälgimisaeg oli 6,7 aastat. Mõlemas rühmas ei seostatud DCA tasemeid aterosklerootiliste sündmustega korrigeerimata analüüsis ega kohandatud mudelites (HR 0,88 ja 95% CI,0.56-1,4{{25) }} mudeli 4 puhul, mille DCA on mediaanist allpool; HR, 1,52 ja 95% CI, 0.74 3.12 mudeli 4 puhul, mille DCA on mediaanist kõrgemal; joonis 1A). Südamepuudulikkuse analüüsis esines 303 (19,3%) sündmust nendel, kelle DCA väärtused jäid mediaanist alla keskmise jälgimisajaga 7,1 aastat. Inimeste seas, kelle DCA väärtused olid keskmisest kõrgemad, esines 272 (17,3%) südamepuudulikkuse juhtu, mille keskmine jälgimisaeg oli 7.0 aastat. Samuti ei olnud korrigeerimata ja korrigeeritud analüüsides seost DCA väärtuste ja südamepuudulikkuse sündmuste vahel (HR, 0,82 ja 95% CI, 0.54-1,27 mudelis 4, DCA-ga allpool mediaan; HR, 1,22 ja 95% CI, 0.{53}}.38 mudelis 4, DCA mediaani kohal; joonis 1B).
Tühja kõhu DCA taseme seos ESKD-ga Tabel 2 näitab tühja kõhu DCA taseme seost ESKD-le üleminekuga. Osalejate seas, kelle DCA algtase oli alla mediaani, esines 456 (290%) sündmust keskmise jälgimisajaga 6,9 aastat. Selles populatsioonis, kus DCA tase oli alla mediaani, seostati mediaanväärtusele lähemal olevaid DCA tasemeid madalama ESKD-le progresseerumise riskiga (HR, 0,58 ja 95% CI, {{10} }.41-0.81 korrigeerimata analüüsis; HR, 0.62 ja 95% CI, {{20}}.44- 0.88 mudelis 1) . See seos ei olnud aga pärast kroonilise neeruhaiguse ja südame-veresoonkonna haiguste riskitegurite korrigeerimist enam oluline (HR, 0,98 ja 95% CI, 0.68-1.40 mudelis 4, joonis 1C).
Inimeste seas, kelle DCA väärtused olid keskmisest kõrgemad, esines 373 (23,7%) sündmust, mille keskmine jälgimisaeg oli 7.0 aastat. Korrigeerimata analüüsis ja mudelis 1 ei olnud DCA ja ESKD vahel olulist seost. Kuid pärast CKD ja CVD riskitegurite kohandamist muutus seos oluliseks. Seda seost tugevdasid ka luu- ja mineraalainete faktorite korrigeerimised mudelis 4 (HR, 2,67 ja 95% CI, 1.51-4.74 mudelis 4).
Tühja kõhu DCA taseme seosed kõigist põhjustest põhjustatud suremusega Tabelis 2 on näidatud DCA seosed igasugusest põhjustatud suremusega. Inimeste seas, kelle DCA väärtused jäid alla mediaan, oli kokku 408 (25,9%) surmajuhtumit ja keskmine jälgimisaeg oli 8,1 aastat. Madalaid DCA väärtusi ei seostatud kõigi põhjuste suremusega korrigeerimata analüüsis ega üheski kohandatud mudelis (HR, 1.00 ja 95% CI, 0.{14}}.43 mudelis 4, joonis fig 1D).
Inimeste seas, kelle DCA väärtused olid üle mediaan, oli 411 (26,1%) surmajuhtumit keskmise jälgimisajaga 7,9 aastat. Kõrget DCA taset seostati korrigeerimata analüüsis ja kõigis lisamudelites märkimisväärselt kõigi põhjuste suremusega, sõltumata demograafiast, neerude riskifaktoritest, CVD riskifaktoritest, põletikumarkeritest ja mineraalide metabolismi markeritest (HR, 2,13 ja 95% CI , 1.{11}}.64 mudelis 4). Samuti uurisime kliiniliste tulemuste põhjal DCA proovi vanust. Leidsime, et DCA proovi vanuse kohandamine ei mõjutanud oluliselt seost DCA ja aterosklerootiliste sündmuste, südamepuudulikkuse sündmuste, ESKD ega suremuse vahel (mudel 5 tabelis S3). ARUTELU Meie uuring näitas, et 3147 kroonilise neeruhaiguse staadiumiga osalejal 2-4 olid seosed DCA taseme ja südamepuudulikkuse ning aterosklerootiliste sündmuste, ESKD-le progresseerumise ja suremuse vahel mittelineaarsed. Mitme muutujaga kohandatud mudelites seostati mediaanist kõrgemaid DCA tasemeid sõltumatult ESKD ja kõigist põhjustest põhjustatud suremusega, samas kui mediaanist madalamad tasemed ei olnud pärast kohandamist seotud kliiniliste tulemustega. Meie leiud, mis nõuavad tulevastes uuringutes kinnitamist, toetavad tekkivaid tõendeid sapphapete keerulise mõju kohta inimeste tervisele.
Sapphapped aitavad peamiselt seedimist, kuigi üha enam tunnustatakse nende arvukaid mõjusid kogu kehale. Primaarsed sapphapped, nagu koolhape, moodustuvad maksas kolesterooli prekursoritest ja erituvad soolestikku, et aidata kaasa lipiidide seedimisele, kus soolebakterid metaboliseerivad osa sekundaarseteks sapphapeteks, näiteks DCA-ks. Enamik sapphappeid imendub tagasi distaalses niudesooles ja viiakse enterohepaatilise vereringe osana tagasi maksa. Siiski jääb süsteemsesse vereringesse madal tase. Arvatakse, et paljud tegurid muudavad sapphapete taset ja koostist, sealhulgas toitumine, ravimid ja soolestiku mikrobioom.6,28,29 Rasvane "läänelik" dieet ja alkoholi tarbimine võivad suurendada DCA taset.30,31 Krooniline neeruhaigus võib muudab ka sapphappe taset. Varasemad uuringud on näidanud, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel on kõrgenenud sapphapete üldsisaldus võrreldes kroonilise neeruhaiguseta patsientidega ning DCA ja koolhappe suhe on suurenenud. olid kõige tugevamalt seotud vanuse suurenemise ja statiinide mittekasutamisega pärast mitme muutujaga kohandamist. Statiinid pärsivad konkureerivalt 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA reduktaasi aktiivsust, mis on kolesterooli sünteesi kiirust piirav etapp, mille tulemuseks on madalam raku kolesterooli kontsentratsioon.32 Sapphapped moodustuvad kolesterooli prekursoritest; seega võib kolesterooli vähendamine vähendada sapphapete sünteesi ja kogust. Vanuse mõju DCA tasemele on ebaselge, kirjanduses on vastakaid aruandeid.33,34 Erinevalt varasematest uuringutest ei leidnud me sõltumatut seost neerufunktsiooni ja DCA taseme vahel.3,8,9 Vaja on täiendavaid uuringuid, et uurida DCA taset kogu neerufunktsiooni spektris.
Meie uuringus seostati DCA tasemeid kliiniliste tulemustega mittelineaarses või kahefaasilises mustris. See jaotus viitab sellele, et mõõdukad DCA kontsentratsioonid võivad olla optimaalsed, samas kui äärmuslikumad tasemed võivad avaldada kahjulikku mõju. Paljudel bioloogilistel molekulidel on see kahefaasiline doosi-vastuse kõver.35,36 Mõnede ainete puhul on normaalseks funktsioneerimiseks vajalik minimaalne lävi, kuid kõrge tase põhjustab siiski toksilisust, luues ideaalse funktsioneerimise keskmise vahemiku. Kuna DCA-l ja teistel sapphapetel on lisaks oma rollile seedimises hormoonitaolised omadused, millel on süsteemne füsioloogiline toime, siis oletame, et DCA võib olla kõrgel tasemel kahjulik, kuid teatud DCA tase üle minimaalse läve võib olla kasulik. Tulevased uuringud peavad seda hüpoteesi testima ja täiendavalt uurima DCA tasemete optimaalset vahemikku.
Varasemad uuringud, mis näitavad, et DCA on seotud nii kasulike kui ka kahjulike tagajärgedega organismis, toetavad meie väidet DCA optimaalse lävitaseme kohta. DCA-l on detergentsed omadused, mis aitavad kaasa toidu lipiidide seedimisele ja võivad mõjutada ka raku lipiidide kaksikkihte. On näidatud, et DCA lõhub seedetrakti limaskesta barjääre, põhjustades rakukahjustusi ja põletikku.37 DCA tekitab ka reaktiivseid hapniku liike, põhjustades DNA kahjustusi ja raku apoptoosi ning stimuleerib põletikueelsete, prokaltsifikatsiooni ja protumorigeensete tegurite tootmist.10,11,38 ,39 Lisaks näitavad nii loomadel kui inimestel tehtud uuringud, et kõrgenenud DCA tase võib soodustada veresoonte lupjumist, mis võib süvendada südame-veresoonkonna ja neeruhaigusi.3,14,40 Kuid uuringud näitavad ka, et DCA-l võib olla soodne mõju selle aktiveerimise kaudu. retseptor, farsenoid X retseptor. Farsenoid X retseptori aktiveerimine vähendab glükoneogeneesi, suurendab glükolüüsi, indutseerib maksa lipoproteiinide kliirensit ja vähendab rasvhapete sünteesi, mille tulemuseks on glükoositaluvuse, insuliinitundlikkuse ja lipiidide profiilide paranemine.{8}} Lisaks aktiveeritakse neerudes farnesoid X retseptorid. on seostatud diabeetilise nefropaatia ja neerufibroosi vähenemisega.45-47 Seega võib madalatel DCA tasemetel vähenenud kaugnoid X retseptori stimulatsioon süvendada metaboolset sündroomi ja neeruhaigust, kuid kõrgel tasemel võib DCA põhjustada rakukahjustusi ja veresoonte lupjumist ning võib kiirendada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Meie tulemuste kinnitamiseks ja DCA kasulike ja kahjulike mõjude täpsete mehhanismide edasiseks uurimiseks neerufunktsioonile on vaja täiendavaid uuringuid.
Selles uuringus leidsime, et kõrgenenud DCA oli seotud suurema igasuguse suremuse riskiga, kuid mitte aterosklerootiliste või südamepuudulikkuse sündmustega. 2 võimalust võivad need erinevad järeldused sobitada. Esiteks ei pruugi DCA-l olla tõelist seost CVD-ga ja meie leiud DCA olulise seose kohta suremusega viitavad sellele, et kõrgenenud DCA võib kaasa aidata suremusele muude mehhanismide kui CVD kaudu. Teiseks võib DCA olla seotud CVD sündmustega, kuid mitte südamepuudulikkuse või aterosklerootiliste sündmustega. Kroonilise neeruhaigusega patsiendid on vastuvõtlikud mediaalsele arteriaalsele lupjumisele, mida seostatakse aterosklerootiliste sündmuste või südamepuudulikkuse asemel arütmiate ja südame äkksurmaga.48,49 Meie leidude kinnitamiseks või ümberlükkamiseks on vaja edasisi uuringuid.
Meie uuringul on mitu tugevat külge. Kasutasime andmeid CRIC-uuringust, mis on suur potentsiaalsete patsientide rühm mitmekesise kroonilise neeruhaiguse staadiumidega 2-4. Arvestades pikka jälgimisaega ja paljusid kohordis osalejaid, saime hinnata DCA tasemetega seotud kliiniliselt olulisi tulemusi. CRIC-uuringus kasutatakse standardiseeritud andmekogumismeetodeid, kogutakse palju muutujaid ja kliiniliste tulemuste üle otsustatakse. Samuti suutsime mõõta enamiku CRIC uuringus osalejate tühja kõhuga DCA taset. Siiski on ka piiranguid. Meil ei ole DCA tasemete kohta pikisuunalisi andmeid ja seega ei tea me DCA varieeruvust igas osalejas ega seda, kuidas DCA tasemed aja jooksul kliinilisi tulemusi mõjutavad. Me ei saanud teisi sapphappeid mõõta ja seega ei saanud teha järeldusi sapphapete üldkogumi või sapphapete vahekordade kohta. Saime mõõta ainult seerumi DCA-d, mitte uriini või väljaheite DCA taset ja seega ei pruugi meil olla täielik arusaam patsientide DCA metabolismist. Me ei suutnud mõõta paljusid tegureid, mis võivad mõjutada DCA taset, nagu maksahaigus, alkoholitarbimine, soolestiku mikrobioom, rasvade malabsorptsioon, teatud ravimid või täielik toiduga tarbimine. Lisaks ei olnud paljude osalejate surma põhjust võimalik kindlaks teha ning huvipakkuvad tulemused, nagu südame äkksurm ja arütmiad, ei olnud kättesaadavad.
Kokkuvõtteks võib öelda, et meie uuring viitab sellele, et kõrge DCA tase on seotud kroonilise neeruhaigusega patsientide ESKD riski ja kõigi põhjuste suremusega. Kuigi on mitmeid võimalikke bioloogilisi mehhanisme, mis seovad DCA ja halbade kliiniliste tulemustega, on DCA kohta neeruhaiguste korral veel palju teadmata. Meie tulemuste kinnitamiseks ja DCA taseme täpse rolli määramiseks südame-veresoonkonna ja neeruhaiguste patogeneesis ning kliiniliste mõjude määramiseks kroonilise neeruhaigusega patsientidel on vaja täiendavaid uuringuid.
LISAMATERJAL
Täiendav fail (PDF) Joonis S1: uuringupopulatsioon, mis on tuletatud kogu CRIC uuringupopulatsioonist. Üksus S1: täiendavad meetodid. Tabel S1: kõigi 1. aasta visiidil osalenud CRIC-uuringus osalejate ja uuringupopulatsiooni kaasatud osalejate omadused. Tabel S2: Toiduvalgu ja rasva seosed log-DCA-ga. Tabel S3: tühja kõhuga DCA taseme seos kliiniliste tulemustega, kohandatud vastavalt proovi vanusele. Tabel S4: seosed log-DCA ja DCA ennustajate vahel.
ARTIKLI TEAVE
CRIC-uuringu uurijad: Lawrence J. Appel, MD, MPH, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Alan S. Go, MD, Jiang He, MD, PhD, James P. Lash, MD, Robert G. Nelson, MD, PhD, MS, Mahboob Rahman, MD, Panduranga S. Rao, MD, Vallabh O. Shah, PhD, MS, Raymond R. Townsend, MD ja Mark L. Unruh, MD, MS.
Autorite täisnimed ja akadeemilised kraadid: Rebecca Frazier, MD, Xuan Cai, MS, Jungwha Lee, PhD, Joshua D. Bundy, PhD, MPH, Anna Jovanovich, MD, Jing Chen, MD, MMSc, MSc, Rajat Deo, MD , MTR, James P. Lash, MD, Amanda Hyre Anderson, PhD, MPH, Alan S. Go, MD, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Tariq Shafi, MBBS, MHS, Eugene P. Rhee, MD, Makoto Miyazaki , PhD, Michel Chonchol, MD ja Tamara Isakova, MD, MMSc, CRIC Study Investigators nimel.
Autorite seotus: Nefroloogia ja hüpertensiooni osakond, meditsiiniosakond (RF, TI) ja Translatsioonilise Metabolismi ja Tervise Keskus, Rahvatervise ja Meditsiini Instituut (RF, XC, JL, TI), Loodeülikooli Feinbergi Meditsiinikool, Chicago, Illinois; Jesse Browni veteranide administratsiooni meditsiinikeskus, Chicago, Illinois (RF); Epidemioloogia osakond, Tulane ülikooli rahvatervise ja troopilise meditsiini kool, New Orleans, Louisiana (JDB, AHA); Neeruhaiguste ja hüpertensiooni osakond, meditsiiniosakond, Colorado ülikooli Anschutzi meditsiinilinnak, Aurora (AJ, MM, MC); Neeruosakond, meditsiiniteenistus, Rocky Mountaini piirkondlik VA meditsiinikeskus, Aurora, Colorado (AJ); Nefroloogia ja hüpertensiooni osakond, meditsiiniosakond, Tulane ülikooli meditsiinikool, New Orleans, Louisiana (JC); Kardioloogia osakond, elektrofüsioloogia osakond, meditsiiniosakond, Perelmani meditsiinikool Pennsylvania ülikoolis, Philadelphia (RD); Chicago Illinoisi ülikooli meditsiiniosakonna nefroloogia osakond (JPL); Põhja-California uurimisosakond, Kaiser Permanente Põhja-California uurimisosakond, Oakland, California (ASG); Neerude elektrolüütide ja hüpertensiooni osakond, meditsiiniosakond, biostatistika, epidemioloogia ja informaatika osakond ning kliinilise epidemioloogia ja biostatistika keskus, Pennsylvania ülikooli Perelmani meditsiinikool, Philadelphia (HIF); Nefroloogia osakond, meditsiiniosakond, Mississippi ülikooli meditsiinikeskus, Jackson (TS); ja Bostoni Massachusettsi üldhaigla meditsiiniosakonna nefroloogia osakond (EPR).
VIITED
1. Saran R, Robinson B, Abbott KC jt. USA neeruandmete süsteemi 2018. aasta andmete aruanne: neeruhaiguste epidemioloogia Ameerika Ühendriikides.Olen J Kidney Dis. 2019;73(3) (lisa 1):A7- A8.doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.001
2. Foley RN, Murray AM, Li S jt. Krooniline neeruhaigus ja südame-veresoonkonna haiguste, neerude asendamise ja surma risk Ameerika Ühendriikide Medicare'i populatsioonis 1998–1999.J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):489-495. doi: 10.1681/asn. 2004030203
3. Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Masuda M, Kremoser C. Deoksükoolhape aitab kaasa kroonilise neeruhaigusest sõltuva vaskulaarse kaltsi tekkeleÜhenduskatioon.Tiraaž. 2013;128 (suppl 22): A14937.
4. Chu L, Zhang K, Zhang Y, Jin X, Jiang H. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientide seerumi sapphappe kõrgenenud taseme aluseks olev mehhanism.Int Urol Nephrol. 2015;47(2):345-351. doi:10.1007/ s11255-014-0901-0
5. Gai Z, Chu L, Hiller C jt. Kroonilise neerupuudulikkuse mõju sapphappe transporterite ekspressioonile maksas, sooltes ja neerudes.Am J Physiol Renal Physiol. 2014;306(1):F130-F137. doi:10.1152/ajprenal.00114.2013
6. Ramezani A, Raj DS. Soolestiku mikrobioom, neeruhaigus ja sihipärased sekkumised.J Am Soc Nephrol. 2014;25(4):657- 670. doi:10.1681/asn.2013080905
7. Vaziri ND, Wong J, Pahl M jt. Krooniline neeruhaigus muudab soolestiku mikroobeflora.Neer Int. 2013;83(2):308-315. doi: 10.1038/ki.2012.345
8. Jimenez F, Monte MJ, El-Mir MY, Pascual MJ, Marin JJ. Kroonilisest neerupuudulikkusest põhjustatud muutused seerumi ja uriini sapphappe proÜhendusles.Dig Dis Sci. 2002;47(11):2398-2406. doi: 10.1023/a: 1020575001944
Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Lisateabe saamiseks ostke:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
