Tsirkadiaanse häire määratlemine neurodegeneratiivsete häirete korral

Neurodegeneratiivsed haigused hõlmavad suurt hulka haigusseisundeid, mis on kliiniliselt ja patoloogiliselt mitmekesised, kuid on seotud valesti volditud valkude ühise patoloogiaga. Lahustumatute agregaatide kogunemisega kaasneb haavatavate neuronite järkjärguline kadu. Mõne patsiendi puhul on sümptomid motoorsed (ataksia), teistel aga kognitiivsed ja psühhiaatrilised sümptomid (dementsus).

Neurodegeneratiivsed haigused on rühm levinud närvisüsteemi haigusi, nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi jne. Nende haiguste esinemine ja areng on tihedalt seotud immuunsusega.

Esiteks on immuunsus keha tervena püsimise oluline garantii. Immuunsüsteem kaitseb keha nakkuste eest, tuvastades ja rünnates organismi tunginud patogeene. Immuunsüsteemi tervis on tihedalt seotud erinevate kehasüsteemide normaalse talitlusega.

Teiseks on neurodegeneratiivsete haiguste esinemine ja areng tihedalt seotud immuunsusega. Uuringud on näidanud, et immuunsus võib mõjutada immuunvastust ja neuronite paranemisvõimet, millel on oluline mõju närvisüsteemi tervisele. Immuunsuse vähenemine võib muuta närvisüsteemi haavatavaks patogeenide ja autoimmuunsete rünnakute suhtes, mis võib viia neurodegeneratiivsete haigusteni.

Lõpuks saame astuda samme immuunsuse tugevdamiseks ning neurodegeneratiivsete haiguste tekke ja progresseerumise ennetamiseks ja edasilükkamiseks. Näiteks: järgige tervislikke eluviise, nagu korralik treening, tasakaalustatud toitumine, suitsetamine ja alkoholi puudumine; aktiivselt kaitsta haigustekitajate eest, näiteks õigeaegne vaktsineerimine, sagedane kätepesu jne; tugevdada immuunsust koolitust, näiteks mõistlikke vitamiinipreparaate, süüa rohkem puu- ja köögivilju ning säilitada tuju Shu Chang jne.

Kokkuvõtteks võib öelda, et neurodegeneratiivsed haigused on tihedalt seotud immuunsusega. Immuunsuse aktiivne parandamine võib tõhusalt ära hoida ja edasi lükata neurodegeneratiivsete haiguste esinemist ja arengut. Usun, et meie ühiste jõupingutuste kaudu suudame tuua neuroloogilise tervise jaoks helge tuleviku. On näha, et me peame oma mälu parandama. Tistanche võib oluliselt parandada mälu, sest lihapasta on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb erinevatest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas karboksüülhappest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad erinevate kanalite kaudu edendada aju tervist.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

Neurodegeneratiivsete haiguste ühiste sümptomite hulgas on une/ärkveloleku tsükli katkemine, mis ilmneb haiguse varajases staadiumis ja võib olla haiguse arengu riskitegur. Paljudel juhtudel tõstab une ajastamise ja muude rütmiliste füsioloogiliste markerite häired koheselt võimaluse neurodegeneratsioonist tingitud ööpäevase ajastamise süsteemi katkemiseks. Käesoleva ülevaate eesmärk on võtta kokku tõendid, mis toetavad hüpoteesi, et ööpäevased häired on neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas Alzheimeri tõve, Huntingtoni tõve ja Parkinsoni tõve peamine sümptom, ning arutada viimaseid edusamme selles valdkonnas.

Ülevaates käsitletakse tõendeid selle kohta, et neurodegeneratiivsed protsessid võivad häirida ööpäevase süsteemi struktuuri ja funktsiooni, ning kirjeldatakse ööpäevaseid sekkumisi ja ajastatud ravimravi, mis võivad parandada mitmesuguseid neurodegeneratiivsete häiretega seotud sümptomeid. See tuvastab ka peamised lüngad meie teadmistes.

Sissejuhatus

Mõiste "neurodegeneratiivne haigus" (NDD) hõlmab suurt hulka haigusseisundeid, mis on kliiniliselt ja patoloogiliselt mitmekesised. Siiski on olemas ühine bioloogia, kuna neid haigusi iseloomustab valesti volditud valkude kuhjumine lahustumatuteks agregaatideks, millega kaasneb neuronite järkjärguline kadu. Need valguagregaadid moodustuvad Huntingtoni tõve (HD) mutantse huntingtiiniga; amüloid- ja tau Alzheimeri tõve (AD) korral; ja valesti volditud -sünukleiin Parkinsoni tõve (PD) ja sellega seotud häirete korral (1). Nendel haigustel on valguagregaatide mürgisuse tõttu ühised elemendid. Samuti on tõendeid selle kohta, et valesti volditud valgud võivad kanduda rakust rakku koos agregaatidega, mis toimivad keemilise mallina nende moodustumisel retsipientrakkudes (2).

Selektiivse haavatavuse ja leviku kombinatsioon võib selgitada, kuidas NDD-d mõjutavad erinevaid rakuvõrke.

NDD jagatud sümptomite hulgas on une/ärkveloleku tsükli katkemine, mis esineb haiguse varases staadiumis. Paljudel juhtudel on une ja rütmiliste füsioloogiliste markerite ajastus häiritud, mis suurendab NDD-st tingitud tsirkadiaanse ajastussüsteemi häirete võimalust. Tsirkadiaankell on ajaline programm, mis loob 24-tunnistruktuuri bioloogiliste protsesside kohta alates geeniekspressioonist kuni käitumiseni. Tsirkadiaankellad on autonoomsed, tekitades rütme isegi igapäevaste keskkonnasignaalide puudumisel ning on laialt levinud kogu ajus ja kehas. Imetajate ööpäevane ajastussüsteem sisaldab suprachiasmaatilise tuuma (SCN) keskkella, mis saab valgusteavet spetsiaalse raja kaudu, samuti teavet muude asjakohaste keskkonnanäpunäidete, näiteks toidu ajastuse kohta. SCN suhtleb ülejäänud ajuga mitmel viisil, sealhulgas erutuskeskuste, autonoomse närvisüsteemi ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje kaudu. Arvestades seda tugevat väljundradade kombinatsiooni, saab keskkell reguleerida rütme kogu kehas ja enamikul kudedel on raku-autonoomsed molekulaarsed kellad. Tulemuseks on lai ajaline struktuur, mis mõjutab kõiki bioloogilisi süsteeme. Tsirkadiaanvälja üks keskseid põhimõtteid on see, et see ajaline struktuur on meie tervise jaoks hädavajalik (3, 4) ja selle katkemine on kulud, mida tunneme kogu meie kehas.

Rakulisel ja molekulaarsel tasandil juhib molekulaarne kellamehhanism mitme geeni rütmilist transkriptsiooni (4). See ööpäevane kellamehhanism juhib valgu töötlemisega seotud peamiste bioloogiliste protsesside ajalist reguleerimist, mis võib mõjutada agregaatide moodustumist (5) ja valesti volditud valkude ülekandmist (6). Oluline on see, et valesti volditud valkude kliirensit juhib uni glümfivoolu reguleerimise kaudu (7). Nendel põhjustel pooldavad paljud teadlased (8, 9) kahesuunalist mudelit, milles käimasolev haiguspatoloogia võib mõjutada ööpäevaseid rütme ja häiritud ööpäevarütmid võivad patoloogiat kiirendada (joonis 1).

Mõistet "tsirkadiaanhäired" kasutatakse NDD kontekstis laialdaselt, kuid teadlased ei ole seda täpselt määratlenud (10). Kuigi ööpäevasest süsteemist juhinduvad mitmed võtmetähtsusega rütmiparameetrid (nt amplituud, faas, periood), keskenduvad geneetikud peamiselt endogeense tsükli pikkusele ja meil on üksikasjalik arusaam selle aluseks olevatest molekulaarsetest mehhanismidest. Konstantsetes tingimustes mõõdetuna on ööpäevase ajastussüsteemi poolt genereeritud tsükli pikkus täpne ja mõõdetav, st suurepärane väljund mutatsiooni- ja pöördgeenistrateegiate uurimiseks (11). Kõige kitsama määratluse järgi võiksime piirata oma arutelu ööpäevase häirega patsientide ja loommudelite üle, sealhulgas vähendatud amplituudi, killustatuse (tavaliselt konsolideeritud une / ärkveloleku oleku kadumine) ja igapäevaste rütmide tsükli-tsükli varieeruvuse suurenemise kohta. Kahjuks on nendel sümptomitel mitu võimalikku alternatiivset seletust. Näiteks võivad rütmi amplituudi vähenemise põhjustada defektid paljudes ööpäevasest ajastussüsteemist allavoolu toimuvates protsessides. See on eriti murettekitav HD ja PD puhul, mille peamiseks sümptomiks on mootori väljundi katkemine basaalganglionide ahelate kaudu. Kuigi me peame olema oma tõlgendamisel ettevaatlikud, suurendavad käitumise või füsioloogiliste rütmide ajalise mustri häired vähemalt ööpäevase ajastussüsteemi puudujääkide võimalust.

NDD-põhised puudujäägid ööpäevases ajastussüsteemis

Klassikaliselt koosneb tsirkadiaanajastussüsteem valguse sisendteest; keskkell, mis asub SCN-is; ja mitu väljundrada (joonis 2). Molekulaarsed ööpäevased kellad on laialt levinud ja kontrollivad transkriptsiooni ajalist mustrit lokaalselt. Võib olla kasulik kaaluda kõigi nende komponentide võimalikku NDD-st tingitud düsfunktsiooni.

NDD-põhised puudujäägid ööpäevase valguse tuvastamisel

Päevane valguse/pimeduse (LD) tsükkel on võimas käitumise regulaator nii valguse otsese mõju kui ka endogeense ööpäevase kella sünkroniseerimise kaudu (21). Valgust tuvastavad olemuselt fotoretseptiivsed võrkkesta ganglionrakud (ipRGC), mis kasutavad melanopsiini fotopigmendina (22, 23). IPRGC-d võivad reageerida ka varraste ja koonuste juhitavatele signaalidele (24). IPRGC-d integreerivad selle valguse teabe (25) ja saadavad otseprojektsiooni kesksele ööpäevasele kellale, kus see signaal sünkroniseerib ööpäevaseid võnkumisi. IPRGC-d on osaliselt aluseks ka valguse otsesele mõjule meeleolule ja tunnetusele (26, 27).

On tõendeid, et PD ja AD patsientidel on vähem ipRGC-sid, mille dendriitiline keerukus on vähenenud (28, 29). Varraste, koonuste ja ipRGC-de panust pupilli valgusrefleksi saab hinnata pupillomeetria abil. Eelkõige on valgustusjärgne õpilase reaktsioon (PIPR) ipRGC funktsiooni usaldusväärne mõõdik ja see on PD ja AD patsientidel ohustatud (30–32). Patsientidel, kellel on risk AD tekkeks, on PIPR-is märkimisväärne varieeruvus võrreldes tervete kontrollidega, mis viitab sellele, et see valguse tekitatud refleks võib olla ennustav (32, 33). Kuigi on vaja rohkem tööd, võib see suhteliselt lihtne test saada oluliseks kliiniliseks meetmeks ööpäevase süsteemi valguse sisendtee katkemisel.

HD-hiiremudelites toimub ipRGC-de degeneratsioon haiguse progresseerumise alguses (34, 35). On mitmeid viise, kuidas testida, kuidas valgus mõjutab ööpäevaringset süsteemi. Võib-olla on kõige kindlam meede valguse tekitatud faasinihete suurus, kui hiiri hoitakse pidevas pimeduses. Oluline on see, et HD-mudelid näitavad märkimisväärselt valguse põhjustatud faasiviivituste ulatuse vähenemist, samuti pikemat aega LD-tsükli nihkeks (35–37). Kokkuvõttes näitavad veenvad prekliinilised andmed, et HD-s on tsirkadiaansüsteemi valgussisend kahjustatud. Olukord PD ja AD puhul on vähem selge. Käitumisandmed on segased, mõned rühmad ei leidnud PD (38) või AD (39) väljakujunenud hiiremudelites mingit mõju valguse sisendrajale. Teisest küljest näitas apolipoproteiin E4-knockout (APOE4-KO) liin, AD-mudel, valguse poolt indutseeritud faasinihkete ulatuse olulist vähenemist (40) ja aktiivsuse suurenemist valguse ajal. LD tsükli faas (39, 41). Kuigi muud mehhanismid on võimalikud, võib valguse ööpäevase kella lähtestamise võime vähenemine seletada rütmi amplituudi vähenemist LD tingimustes, samuti tsüklitevahelise varieeruvuse suurenemist.

NDD-st tingitud puudujäägid SCN-is

Hüpotalamuse SCN sisaldab niinimetatud peamist võnkevõrku, mis on vajalik ööpäevaste rütmide koordineerimiseks kogu kehas. Mitmed uuringud on vaadelnud surmajärgseid struktuurseid muutusi SCN-is NDD-s (42–47). Need uuringud näitavad rakkude arvu ja suuruse vähenemist, samuti vasoaktiivsete soolepeptiide ekspresseerivate (VIP-ekspresseerivate) ja arginiini vasopressiini ekspresseerivate (AVP-d ekspresseerivate) rakkude arvu vähenemist SCN-is. Paar eriti mõjukat uuringut suutsid mõõta AD-ga subjektide igapäevaseid rütme ja seejärel uurida patsientide surmajärgseid SCN-e. Esimeses uuringus leiti, et SCN-i neurotensiini neuronite spetsiifiline kadu oli seotud AD patsientide aktiivsuse ja temperatuuri amplituudi kadumisega (48). Saperi laboris tehtud töö (49) näitas, et ööpäevase rütmi amplituud AD-ga isikutel oli korrelatsioonis VIP-d ekspresseerivate SCN-i neuronite arvuga. Lisaks seostati AD-d hilinenud ööpäevase faasiga võrreldes kognitiivselt tervete isikutega. Need andmed on üheskoos kooskõlas võimalusega, et SCN-i enda kahjustus on NDD-s ööpäevase katkestuse aluseks, vähemalt haiguse hilisemates staadiumides.
NDD hiiremudelites on mõningaid tõendeid SCN-i anatoomiliste muutuste kohta. Näiteks on HD-mudelite puhul teatatud VIP-ekspressiooni vähenemisest SCN-is (50, 51). Lisaks on HD-mudelis meeste, kuid mitte naiste SCN-i Nissl-määratletud suurus vähenenud (51). Võib-olla kõige selgem juhtum SCN-i patoloogia kohta pärineb tööst APOE4-KO mudeliga (40). Autorid leidsid mutantses SCN-is tõendeid amüloidoosi ja tau ladestumise, samuti mitokondriaalse ja sünaptilise halvenemise kohta. Tauopaatiat täheldati ka ealiste Tg4510 hiirte SCN-is (AD mudel) (52), mis rõhutas vanuse kui muutuja tähtsust. Neid puudujääke hiiremudelites täheldatakse enamasti noortel ja keskealistel loomadel (12 kuud või vähem), samas kui inimeste andmed on kõik surmajärgsed. Võib juhtuda, et hiirte puudujäägid on nende eluea lõpus rohkem väljendunud.

SCN-i neuronite iseloomulik omadus on see, et nad tekitavad neuraalse aktiivsuse ööpäevase rütmi, millel on suurem spontaanne aktiivsus päeval kui öösel. See neuraalse aktiivsuse rütm on kriitilise tähtsusega SCN-i ahela rakkude sünkroonis, samuti selle tuuma võimes juhtida väljundeid kogu kehas. Neid SCN-i elektrilise aktiivsuse rütme mõjutab vanus ja nende amplituud on juba vähenenud ja varieeruvus suureneb keskeas (53). SCN-i närviaktiivsuse rütmid katkevad NDD varajases staadiumis ja sellega kaasneb SCN-i neuronite puhkemembraani potentsiaali normaalse igapäevase varieeruvuse kadumine (36, 38, 51, 54). Seega on NDD hiiremudelites tõendeid patofüsioloogia kohta SCN tasemel.

NDD-põhine muudatus SCN-i juhitud väljundites

Aktigraafia abil mõõdetuna ilmneb paljudel NDD-ga patsientidel une-/ärkvelolekutsükli suurem killustatus, mida mõõdetakse suurenenud erutuse tõttu öösel ja suurenenud unenäos päeval (8, 9, 55, 56). Ahel, mille kaudu SCN kontrollib lokomotoorset aktiivsust, pole hästi arusaadav, kuid kindlasti läbib see basaalganglioni ahela dopamiinergilise regulatsiooni. Selle piirkonna rakupopulatsioonid on haavatavad PD ja HD poolt põhjustatud patoloogia suhtes. Mõistmine, kuidas NDD-d mõjutavad motoorsete juhtimispiirkondade ööpäevast reguleerimist, on tulevaste uuringute oluline valdkond.

Melatoniin. Üks paremini mõistetavaid ööpäevaseid ahelaid on melatoniini sekretsiooni ajaline kontroll. Melatoniini sekretsiooni ja autonoomse funktsiooni öise tõusuga seotud ahelad on suhteliselt täpselt määratletud (57). Melatoniini retseptoreid ekspresseeritakse kogu kehas (58) ja neil on laialdane mõju bioloogilistele süsteemidele. SCN ise väljendab kõrgel tasemel melatoniini retseptoreid ning SCN ja käbinäärme vaheline interaktsioon moodustab neuroendokriinse tagasiside ahela (59). Kliinilisest vaatenurgast saab hämaras melatoniini algust (DLMO) kasutada laboratoorse mõõtmisena ööpäevase tsükli faasi määramiseks (60). Melatoniini taset mõõdetakse tavaliselt plasmas või süljes, kuna see võimaldab sagedast proovide võtmist faasi täpsemaks määramiseks.

HD-patsientidel on teatatud melatoniini sekretsiooni hilinenud faasist, mis muutub haiguse progresseerumisega hilisemaks (61). Teises uuringus dokumenteeriti melatoniini taseme langust esinevatel HD patsientidel (62), millega kaasneb melatoniini taseme edasine langus koos HD-i progresseerumisega. Mõlemas rühmas oli subjektidevaheline DLMO võrreldes kontrollidega varieeruvam. Teises HD-alleeli kandjate uuringus ei leitud aga DLMO-s mingeid muutusi, isegi nende inimeste seas, kellel oli suurenenud öine ärkamine (63). PD-patsientide seas on tõendeid melatoniini sekretsiooni amplituudi vähenemise kohta, kuid faaside erinevust toetavad segamini (64–66). Komplitseeriv tegur on see, et PD raviks kasutatavad dopamiinergilised ravimid mõjutavad ka melatoniini sekretsiooni (67). Varajane töö AD patsientidega leidis tõendeid melatoniini taseme languse kohta (65–70). Hiljutised tööd näitasid, et kerge kognitiivse häirega patsientidel hilines DLMO vähenenud amplituudiga (71). Arvestades, et mõõtmisi saab teha süljeproovidest, on NDD-ga patsientide melatoniini sekretsiooni aja kohta andmete suhteline puudumine üllatav. NDD-ga patsientide puhul oleks huvitav vaadata DLMO-s subjektisisest varieeruvust, kuna aktiivsuse andmed viitavad sellele, et igapäevane varieeruvus on tõenäoliselt suurem kui kontrollidel. Meie teadmiste puudumine NDD mõju kohta melatoniini rütmilisusele laieneb ka hiiremudelitele, kuna enamik neist on C57 taustal ja seega ei tooda rütmilist melatoniini.

Keha põhitemperatuur. Keha tuumatemperatuur (CBT) on veel üks hästi aktsepteeritud ööpäevase rütmilisuse marker, mis on inimestel kõrge päeval ja madal öösel. CBT ööpäevased rütmid ei sõltu lokomotoorsest aktiivsusest, kuid sõltuvad puutumata SCN-st (72–74). Projektsioonid liiguvad SCN-st subparaventrikulaarsesse tsooni ja need neuronid on vajalikud CBT ööpäevase rütmi juhtimiseks (75). Uued tehnoloogiad võimaldavad CBT-d pidevalt mõõta juhtmevabade kapslite ja võib-olla isegi kantavate seadmete kaudu, mis peaksid hõlbustama mõõtmist patsientide populatsioonides.

Presümptomaatilise HD-ga patsientidel teatati kõrgenenud päevasest CBT-st (76), kuid rütme ei mõõdetud. PD korral vähenes CBT rütmi amplituud kiirete silmade liigutustega une käitumishäire (RBD) ja Lewy kehadega dementsusega patsientide alamrühmas (77). Seost RBD ja CBT rütmide vähenenud amplituudi vahel on täheldatud teistes töödes (78, 79). Varasemates uuringutes ei leitud AD-s CBT-rütmi amplituudi erinevust, kuid AT-ga isikutel oli faas hilinenud (80). Öise agitatsiooniga patsientide alamhulk, mida nimetatakse "päikeseloojangu käitumiseks", näitas tegelikult kõrgemat amplituudi rütmi, mis oli ka faasihiline (81). Ühes tähelepanuväärses uuringus mõõdeti CBT-d eakatel isikutel, mis olid rühmitatud tervena vananevate või tõenäolise AD ja noorte katsealustega (82). Autorid leidsid CBT ööpäevase rütmi amplituudi vähenemise mõlemas vanuserühmas võrreldes noortega. Faasi viivitust täheldati tõenäolistel AD-ga isikutel, kuid mitte vastava vanusega kontrollidel. Üldiselt näitavad andmed, et mõnedel, kuid mitte kõigil NDD-ga patsientidel on nende rütmide amplituudi vähenemine või faasiviivitus.

Loomkatsetes saab hõlpsasti testida hüpoteesi, et CBT rütmid on NDD haiguse progresseerumise alguses sisuliselt puutumatud ning et need rütmid muutuvad nüriks ja faasinihkeks hilisemates etappides. Näiteks HD-hiiremudelite hoolikad pikisuunalised uuringud leidsid haiguse progresseerumise alguses puutumata CBT-rütme ning need rütmid näitasid haiguse progresseerumisel vähenenud amplituudi ja suurenenud varieeruvust tsüklite vahel (83–85). Teises uuringus kasutati telemeetriat, et mõõta noorte ja keskealiste AD hiirte (3xTgAD) CBT rütme (86). CBT rütmid olid noortel loomadel faasiliselt arenenud ja keskeas näitasid tegelikult amplituudi suurenemist. CBT kui SCN-põhise väljundi mõõt on tõenäoliselt NDD hiiremudelites alakasutatud.

Kortisool. Kortisooli vabanemine neerupealiste koorest on HPA telje reguleerimise all ja selle telje mitmed tasemed on ööpäevase kontrolli all (59, 87). Üks tugevamaid ööpäevaseid rütme on tsirkuleeriva kortisooli rütm, mis saavutab haripunkti vahetult enne ärkamist. See hormoon on universaalsele äratussignaalile võimalikult lähedal ja võib keha ette valmistada tulevaseks tegevuseks. Glükokortikoidi ja mineralokortikoidi retseptorid on laialt levinud. Huvitaval kombel ei leidu SCN-is glükokortikoidi retseptoreid, mis viitab sellele, et kortisooli kontsentratsiooni igapäevane tõus võib toimida SCN-i ühesuunalise väljundsignaalina. Kortisooli mõõtmine on rutiinne, kuigi enamasti seerumis, mis muudab sagedase proovide võtmise keeruliseks. Kortisooli saab mõõta ka süljes, kuid arvatakse, et hommikune tõus toimub enne ärkamist, mistõttu rütmi tabamiseks vajalik sage proovide võtmine häirib une/ärkveloleku tsüklit.

Nendest väljakutsetest hoolimata on mitmed uuringud uurinud NDD mõju kortisooli rütmidele. Varajases uuringus uuriti 24-tunnist kortisooli sekretsiooni varases staadiumis ravimivabadel HD-patsientidel ja leiti kõrgem amplituudiga rütm HD populatsioonis (61). Teises uuringus leiti, et HD-kandjatel oli hommikuse kortisooli sekretsiooni kerge häire või häire puudumine, mis eelnes motoorsete sümptomite ilmnemisele (63, 88, 89). On teatatud, et HD hilisemad seisundid näitavad faasi edenemist, mis oli sarnane vananemisega täheldatuga (90), samuti kõrgenenud kortisoolisisaldusega (91). Ühes olulises uuringus võrdlesid Hartmann ja tema kolleegid (92) otseselt PD ja AD patsiente vanuses vastavate kontrollrühmadega 24-tunniste proovide võtmisega iga 15 minuti järel. AD ja PD-ga patsientidel oli plasma kortisooli üldkontsentratsioon oluliselt kõrgem. PD patsientidel oli ka kortisooli sekretsiooni rütmi amplituud vähenenud, samas kui AD patsientide rütm näis olevat faasis edasi arenenud. Värskemas uuringus leiti ka, et PD patsientidel oli kortisooli üldkontsentratsioon plasmas märkimisväärselt tõusnud (93), ilma et kortisooli tekke või nihkumise aeg ei muutunud. Kuid mitmel PD patsiendil (41%) esines arütmiline kortisooli profiil. Teised uuringud on avastanud kortisooli sekretsiooni muutumatuid rütme isegi patsientidel, kelle aktiivsusmustrid on häiritud (94). Üldiselt on paljud uuringud leidnud tõendeid kõrgenenud kortisoolisisalduse kohta NDD-ga patsientidel, kuid rütmilise sekretsiooniga üldiselt puutumata.

Nendest väljakutsetest hoolimata on mitmed uuringud uurinud NDD mõju kortisooli rütmidele. Varajases uuringus uuriti 24-tunnist kortisooli sekretsiooni varases staadiumis ravimivabadel HD-patsientidel ja leiti kõrgem amplituudiga rütm HD populatsioonis (61). Teises uuringus leiti, et HD-kandjatel oli hommikuse kortisooli sekretsiooni kerge häire või häire puudumine, mis eelnes motoorsete sümptomite ilmnemisele (63, 88, 89). On teatatud, et HD hilisemad seisundid näitavad faasi edenemist, mis oli sarnane vananemisega täheldatuga (90), samuti kõrgenenud kortisoolisisaldusega (91). Ühes olulises uuringus võrdlesid Hartmann ja tema kolleegid (92) otseselt PD ja AD patsiente vanuses vastavate kontrollrühmadega 24-tunniste proovide võtmisega iga 15 minuti järel. AD ja PD-ga patsientidel oli plasma kortisooli üldkontsentratsioon oluliselt kõrgem. PD patsientidel oli ka kortisooli sekretsiooni rütmi amplituud vähenenud, samas kui AD patsientide rütm näis olevat faasis edasi arenenud. Värskemas uuringus leiti ka, et PD patsientidel oli kortisooli üldkontsentratsioon plasmas märkimisväärselt tõusnud (93), ilma et kortisooli tekke või nihkumise aeg ei muutunud. Kuid mitmel PD patsiendil (41%) esines arütmiline kortisooli profiil. Teised uuringud on avastanud kortisooli sekretsiooni muutumatuid rütme isegi patsientidel, kelle aktiivsusmustrid on häiritud (94). Üldiselt on paljud uuringud leidnud tõendeid kõrgenenud kortisoolisisalduse kohta NDD-ga patsientidel, kuid rütmilise sekretsiooniga üldiselt puutumata.

NDD-põhised puudujäägid molekulaarses kellamehhanismis

Neuraalse aktiivsuse rütme SCN-is juhivad raku autonoomsed molekulaarsed tagasisideahelad (96, 97). On tõendeid selle kohta, et vananemine võib mõjutada kella geeni ekspressiooni inimese ajukoores. McClungi labori üksikasjalik uuring kasutas surmaaja teavet, et uurida inimese prefrontaalses ajukoores geeniekspressiooni ajalist mustrit (17). Autorid leidsid, et vanemad inimesed on häirinud PER1 ekspressioonimustreid, samas kui PER2 ekspressioon näitas faasi edasiliikumist. Laias laastus ilmnes paljude geenide transkriptsioonis faasinihkeid või rütmilisuse kaotust vanuses elanikkonnas. Huvitav on see, et geenide alamhulk, mis ei olnud nooremate täiskasvanute kudedes rütmilised, muutus vanemas populatsioonis rütmiliseks. Seda tüüpi keerukust geeniekspressioonis ootame NDD-ga patsientidelt. Teises uuringus uuriti kella geeni ekspressiooni surmajärgses koes (eesaju ja käbikeha) ning leiti tõendeid kella geeni rütmide faasi muutuste kohta AD patsientide ajus võrreldes kontrollidega (16). Samamoodi kadus AD patsientide käbinäärmes mitme kella geeni ekspressiooni ööpäevane rütmimuster (98). Lõpuks on AD-s häiritud BMAL1 rütmiline metüülimine ja see on korrelatsioonis tau patoloogia, kognitiivsete häirete ja üleöö ärkvelolekuga (99, 100). Need tulemused toetavad ideed, et kella geeniekspressiooni rütmid on AD patsientidel häiritud, kuid selles valdkonnas on vaja rohkem tööd teha.

Kella geeni ekspressiooni saab mõõta enamikust rakupopulatsioonidest, seega on võimalik vaadelda haigusest tingitud muutusi perioodis ja faasis perifeersetes kudedes. See näib olevat väga paljutõotav strateegia ja ühes uuringus uuriti kella geeni ekspressiooni perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, mis olid võetud varajase PD-ga patsientidelt, ning avastas rütmide kadumise BMAL1-s ja muutunud nii PER2 kui ka REV-ERB ekspressiooni (93). Teise näitena muudeti AD-patsientide fibroblastides BMAL1 rütmilist metüülimist (99). Rütmilise kella geeniekspressiooni mõõtmine perifeersetest kudedest pakub surmajärgse koe ees mitmeid eeliseid. Sellel võib olla piirang, et vähemalt mõnes kudedes mõjutab faasi söötmise/kiire tsükkel tugevalt.

Kella geeni ekspressiooni HD-hiiremudelites on üksikasjalikult uuritud. Suurema mõjuga R6/2 mudelis täheldati PER2 ja BMAL1 rütmide häireid SCN-is ja juttkehas in vivo (101). Huvitav on see, et kui kella geeni ekspressiooni mõõdeti PER2- juhitud bioluminestsentsiga, oli peamine mõju rütmide faasile, samas kui SCN-is mõõdetud bioluminestsents näis olevat suhteliselt puutumatu (102, 103). See tähelepanek, et ekspressioonirütmid on in vivo halvemad kui in vitro, suurendab võimalust, et SCN-i molekulaarne kell on suhteliselt puutumatu, kuid SCN-i välised signaalid häirivad rütmi in vivo. Seotud tööd on tehtud ka AD mudelitega. Näiteks APOE4 KO korral häiriti SCN-i tuumakella geeniekspressiooni ööpäevane muster (40). Samuti on tõendeid kella geeniekspressiooni rütmihäirete kohta väljaspool SCN-i AD mudelites (52, 104, 105). Üldiselt näitavad hiiremudelite geeniekspressiooni andmed, et NDD-s on SCN-i ja perifeersete kellade vahel sisemine desünkroniseerimine.

NDD-de ööpäevase katkestuse aluseks olevad võimalikud mehhanismid

Molekulaarne kellamehhanism, mis juhib ööpäevaseid võnkumisi, leidub kogu kehas. Neuronid ja gliiarakud väljendavad igapäevaseid võnkumisi, mis annavad ajalise struktuuri kõigi peamiste kesknärvisüsteemi, mida NDD mõjutab, transkriptsioonile, rakubioloogiale ja võrguomadustele. Kogu genoomi hõlmavad analüüsid näitavad globaalset ööpäevast kontrolli funktsionaalselt oluliste radadega seotud protsesside üle, nagu transkriptsioon, kromatiini modifitseerimine ja remodelleerimine, ainevahetus, põletik ja raku signaalimine (joonis 3). Seetõttu, püüdes mõista mehhanisme, mille abil ööpäevased häired võivad NDD sümptomeid ja patoloogiat kiirendada, on mitu võimalikku vahendavat teed (8, 9, 55, 106, 107) ning kolm eriti paljutõotavat ristumiskohta ööpäevarütmide ja NDD vahel on lühidalt. siin kaalutud.

Proteostaas

Proteostaasi rajad kontrollivad valkude biogeneesi, voltimist, kaubitsemist ja lagunemist. Need rajad on seotud NDD-dega, mille patoloogia on määratletud tunnusvalkude agregatsiooniga. Levinud hüpotees on, et valesti volditud valkude krooniline ekspressioon varases eas põhjustab valesti volditud liikide ja agregaatide kuhjumist, mis ületavad proteostaasi (108). On mõningaid tõendeid valgu kvaliteedikontrolli süsteemide ööpäevase reguleerimise kohta, sealhulgas molekulaarsed chaperoonid, ubikvitiini-proteasoomi süsteem ja autofagia-lüsosomaalne lagunemisrada ajus. Näiteks leidis SCN-i transkriptide geeniontoloogia analüüs rikastumist geenide jaoks, mis on seotud valkude stabiliseerimise ja voltimisega, mis on rütmiliselt ekspresseeritud erinevates rakutüüpides (5). Kuigi proteostaasivõrgud on suhteliselt uurimata, on need tõenäoliselt olulised ööpäevase düsfunktsiooni ja NDD-de vaheliste seoste mõistmisel. Maksas on häid tõendeid autofagia ööpäevase regulatsiooni kohta (109) ja fibroblastides on täheldatud proteasoomi aktiivsuse rütme (110). Lisaks on mitmed molekulaarsed chaperonid, sealhulgas kuumašoki valgud (Hsp70, Hsp90), valgu voltimisel ja lahtivoltimisel keskse tähtsusega (111). Kuumašokifaktori 1 (HSF1) DNA seondumine on väga rütmiline (112) ja juhib kuumašoki valkude ekspressiooni aktiivsuse alguses. On tõendeid selle kohta, et HD-hiiremudelites on HSF{12}}sõltuv kuumašoki reaktsiooni reguleerimine in vivo häiritud (113). Drosophila HD mudelit kasutades on tõendeid selle kohta, et Hsp70/90 organiseerib valku mutantse huntingtiini (mHtt) agregatsiooni ja toksilisuse reguleerimisel (114). Eksperimendid ööpäevase süsteemi rolli kindlaksmääramiseks kesknärvisüsteemi proteostaasivõrgu reguleerimisel näivad olevat tulevase töö jaoks eriti paljutõotav valdkond.

Üha rohkem on tõendeid une/ärkveloleku reguleerimise kohta valesti kokkuvolditud valkude kliirensi osas aju glümfisüsteemis, astrogliia poolt vahendatud interstitsiaalse vedeliku massivoolus (7). Nagu ülalpool kirjeldatud, häirivad NDD-d und ja on loogiline väita, et une vähenemine põhjustab ajujäätmete eemaldamise vähenemist. Glümfisüsteemi aktiivsus on kõrge une ajal ja madal ärkveloleku ajal (115). Igapäevased rütmid on nii tau amüloidi (A) tasemes kui ka ekstratsellulaarses tasemes (116). Argument, et need rütmid on unest tingitud, tuleneb tähelepanekutest, et anesteesia võib teravalt jäljendada une mõju (117), samas kui unepuudus suurendab naastude ladestumist ja tau patoloogiat (118, 119). Samuti on tõendeid selle kohta, et häiritud uni suurendab A tootmist (120). Seega näitavad praegused andmed, et uni võib reguleerida nii A teket kui ka eemaldamist.

Kuigi uni võib olla otsene mõjutaja, on ka põhjust kahtlustada, et sellega on seotud ka ööpäevane süsteem. Näiteks põhjustab Bmal1 deletsioon tõsist ööpäevast killustumist, nüristab märkimisväärselt A-rütme ja suurendab amüloidnaastude ladestumist AD transgeenses hiiremudelis (121). Samuti viitavad andmed sellele, et glümfaatilisel sissevoolul ja kliirensil on ööpäevased rütmid, mis saavutavad haripunkti hiirte keskmise puhkefaasi ajal. Oluline on see, et veekanali akvaporiini -4 (AQP4), mis paikneb astrotsüütide vaskulaarsetes otstes, kadumine kõrvaldab päeva-öö erinevuse nii glümfivoolu sissevoolus kui ka äravoolus lümfisõlmedesse (122). Lõpuks reguleerib tsirkadiaansüsteem neuraalset aktiivsust paljudes kesknärvisüsteemi piirkondades ja need rütmid võivad mõjutada A-naastu ladestumist.

Valesti volditud valkude ülekanne

Paljud NDD-ga seotud patoloogilised valgud läbivad rakkudest rakkudesse ülekande mehhanismide kaudu, mis pole selged. Sünteetiliste A-fibrillide või -sünukleiini süstimine ja levik anatoomiliselt määratletud ahelate kaudu viitab sellele, et toimub valesti volditud valkude sünaptiline ülekanne (2). Ööpäevane süsteem reguleerib neuraalset aktiivsust ja ka sünaptilist ülekannet, seega võib ööpäevase süsteemi katkemine muuta valesti volditud valkude levikut selle mehhanismi kaudu. Hiljutised tööd on toonud esile seose ööpäevarütmide, une ja sünaptilise ülekande vahel hiirte eesajus (6, 123). Nendes uuringutes uurisid autorid sünaptilises ülekandes osalevate molekulide transkriptsioonilist, translatsioonilist ja posttranslatsioonilist regulatsiooni eesaju sünaptoneurosoomi preparaatides kogu LD-tsükli jooksul. Enamikul sünaptilise signaaliülekandega seotud geenidel oli tugev igapäevane rütm. Need ärakirjad moodustasid kaks teravat lainet, millest koidikule eelnevad (unetõus) olid seotud ainevahetusega ja need, mis eeldasid hämarust (ärkveloleku tõus), mis olid seotud sünaptilise ülekandega. Kui hiired olid ajutiselt unepuuduses, jäi sünaptilise signaaliülekandega seotud valkude translatsioon rütmiliseks, samas kui ainevahetusega seotud geenid olid alla surutud. Unepuudus kaotas sünaptoneurosoomides peaaegu kõik fosforüülimise tsüklid. Autorid jõudsid järeldusele, et ööpäevane kell reguleerib otseselt sünaptilise ülekandega seotud geenide võrgustiku transkriptsiooni ja reguleerib kaudselt translatsiooni läbi käitumusliku seisundi. Seega eeldatakse, et une/ärkveloleku tsükli katkemine, nagu on näha NDD-s, häirib ajukoore ahelates täheldatud elektrilise aktiivsuse ja sünaptilise ülekande ajalist mustrit ning muudab valesti volditud valkude ülekannet.

Põletik

Immuunsüsteem koosneb mitmekesisest rakkude, kudede ja elundite võrgustikust (nt valged verelibled, põrn, harknääre ja luuüdi), mis on funktsioonide kaudu omavahel seotud ja ajas sünkroniseeritud. Immuunfunktsiooni ajaline muster on üldine tunnusjoon, kuna ööpäevane süsteem juhib ärkveloleku ajal aktiivsemat immuunsüsteemi ja summutab seda une ajal (124, 125). Perifeersetes elundites on meie arusaam ööpäevase kella ja immuunsüsteemi vahelisest molekulaarsest koostoimest üsna arenenud. Näiteks kopsupõletiku reaktsioonid, millele COVID-19 ajal nii palju tähelepanu pöörati, on ööpäevase kontrolli all. Hiljutine töö on näidanud, et REV-ERB on mesenhümaalsete rakkude fibroosi kriitiline regulaator (126). Teised uuringud on leidnud selgeid tõendeid selle kohta, et molekulaarne ööpäevane kell juhib immuungeenide ekspressiooni või represseerimist (127). Lisaks reguleerib histoonide rütmiline atsetüülimine või metüülimine põletikuliste geenide transkriptsiooni. On isegi tõendeid selle kohta, et ööpäevase kella valgud võivad osaleda otseses füüsilises koostoimes peamiste põletikuliste radade komponentidega, näiteks NF-κB valgu perekonna liikmetega. See intiimne seos ööpäevarütmilisuse ja immuunfunktsiooni vahel suurendab tõenäoliselt kaitset päevasel ajal, kui me maailmas viibime, piirates samal ajal une ajal tekkiva ülestimuleerimise kulusid.

Neuropõletik, mida mõõdetakse astrotsüütide ja mikrogliia kroonilise aktivatsiooniga, arvatakse olevat NDD peamine põhjus (128–130). Nagu neuronitel, on ka astrotsüütidel tugev ööpäevane kellafunktsioon (131). Ajuspetsiifiline BMAL1 deletsioon nõrgendas hematoentsefaalbarjääri, põhjustades peritsüütide kadu, astroglioosi, mikrogliia aktivatsiooni ja põletikulise geeniekspressiooni tõusu (132–134). Samamoodi on mikrogliia funktsionaalsed ööpäevased kellad ja mikrogliia põletikuline reaktsioon näitab ööpäevast varieerumist (135, 136). Üks peamisi avastusi selles valdkonnas on olnud see, et ajuspetsiifiline BMAL1 KO põhjustab dramaatilist mikrogliia aktivatsiooni ja sünapsi degeneratsiooni (137). Hiljutine töö viitab ööpäevase kella komponendile REV-ERB kui mikrogliia aktiveerimise ja neuroinflammatsiooni kriitilisele vahendajale. Hiirtel põhjustas Rev-erb deletsioon spontaanse mikrogliia aktivatsiooni hipokampuses ja põletikueelsete transkriptide ekspressiooni suurenemise, samuti sekundaarse astroglioosi. Primaarsel Rev-erb-/- mikroglial ilmnesid põletikueelsed fenotüübid ja suurenes basaal-NF-κB aktivatsioon (138). Näib, et mikrogliia sünaptilise fagotsütoosi igapäevased rütmid on tingitud Rev-erbi ekspressioonist. Seega pakub NDD-st tingitud häire astrotsüütides ja mikroglias mehhanismi, mille kaudu ööpäevane häire põhjustab ajus põletikku.

Tuleviku töö

Nagu ülalpool kirjeldatud, on selgeid tõendeid selle kohta, et NDD-ga patsientidel on une/ärkveloleku tsükkel häiritud ja et ööpäevase süsteemi funktsiooni kadumine võib tõenäoliselt kaasa aidata nendele sümptomitele. Hiire ja Drosophila mudelid võtavad kokku patsientidel täheldatud ööpäevase düsfunktsiooni ja pakuvad võimalust mehhaanilisteks uuringuteks. Tsirkadiaanipõhised sekkumised on kriitiline test hüpoteesi jaoks, et ööpäevased häired on haiguse lahutamatu osa (139–141). Loodame vähemalt, et suudame une/ärkveloleku tsükli langusele vastu seista. Kõige optimistlikumalt võiksime isegi sümptomite ilmnemist edasi lükata, parandades proteostaasi ööpäevast regulatsiooni või vähendades põletikku. Muidugi võib olla võimalik parandada NDD-ga patsientide elukvaliteeti ilma haiguse põhipatoloogiat muutmata. Üks eriline väljakutse selles populatsioonis on ööpäevase süsteemi muutuste suur varieeruvus. See töö on algusjärgus (142), kuna töötame endiselt välja ööpäevase ajastuse ja NDD patoloogia vahelise koostoime mehhanisme. Sellegipoolest pakub valguse, söötmise ja harjutuste ajaline töötlemine potentsiaalselt odavaid viise NDD haldamiseks. Arvestades patsientide kogetud sümptomite heterogeensust, peitub edu võti tõenäoliselt kliinilistes uuringutes osalejate kihistumises, et keskenduda neile, kes saavad konkreetsest ravist kõige tõenäolisemalt kasu.

Näiteks tänu meie paremale arusaamisele melanopsiini rollist valguse sisendis on valguse sekkumised, mis suurendavad melanopsiini stimulatsiooni päevasel ajal, minimeerides seda öösel, väga paljutõotavad. Seda tüüpi dünaamiline valgustus võib parandada öist und ning vähendada kontrollitud keskkonnas elavate dementsusega patsientide depressiooni ja agitatsiooni (143). See uuring keskendus unehäiretega vanemate patsientide alarühmale. Tulevases töös võiks PIPR-i kasutada ekraanina, et välistada subjektid, kellel on häiritud ööpäevase valguse tuvastamine. Sarnaselt pakub melatoniini, histamiini, oreksiini või glükokortikoidide signaaliülekannet manipuleerivate farmakoloogiliste ainete õigeaegne kasutamine viise, kuidas juba väljakujunenud ravimeid rohkem ära kasutada. Manustamisaega saab tõenäoliselt optimeerida, et maksimeerida terapeutilist indeksit (144–146). Näiteks öine ravi histamiini taset tõstva ravimiga parandas HD-hiiremudelis mitmeid käitumisnäitajaid (147). Lõpuks on olemas uued farmakoloogiliste ainete klassid, mis mõjutavad otseselt ööpäevast ajastussüsteemi. Näiteks kuigi on vaja palju rohkem tööd, on NDD raviks pakutud kella võimendavaid väikeseid molekule, nagu nobiletiini, tsitrusviljade flavonoidi (148, 149). Lisaks on teatatud, et REV-ERB agonistid suurendavad hiirtel ärkvelolekut ja vähendavad und ning ärevuselaadset käitumist (150, 151). Tsirkadiaanmeditsiinist realistlikuks rääkimiseks (4) peab meil olema töövahendite komplekt, mida saaksime kasutada madala amplituudiga, killustatud ja ebaregulaarsete rütmide raviks, mida näeme nii paljudel NDD-ga patsientidel.

Kirjavahetus aadressil: Christopher S. Colwell, psühhiaatria ja biokäitumisteaduste osakond, intellektuaal- ja arengupuude uurimiskeskus, David Geffeni meditsiinikool, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, California 90095, USA. E-post: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com