COVID-19 mõju neerudele

Contact:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 jt

Abstraktne Peale kopsuhaiguse,äge neerukahjustus(AKI) on 2019. aasta (COVID-19) üks sagedasemaid ja raskemaid organi tüsistusi raske koronaviirushaiguse korral. SARS-CoV-2 viirus on tuvastatud neerukoes. Kroonilise palavikuga patsiendidneerhaigused (CKD) enne dialüüsi ja seda ning eriti neerusiirdamise patsiendid moodustavad eriti haavatava elanikkonna. Neeruosalusega COVID-19 nakatunud patsientide arvu suurenemine tõi kaasa kasvava huvi patofüsioloogia, morfoloogia ja viiruste avastamise viiside analüüsi vastuneer. Vahepeal on palju andmeid mitmest lahkamisest janeerbiopsiauuringud, mis erinevad nii juhtumite arvu kui ka kvaliteedi poolest. Samal ajal kui tuvastatiSARS-CoV-2RNA neerudes viib reprodutseeritavate tulemusteni, elektronmikroskoopia kasutamine viiruse visualiseerimiseks on keeruline ja praegu kriitiliselt arutatud erinevate artefaktide tõttu. Kaudsete või otseste mõjude täpne panusneerCOVID-19 ei ole veel teada ja on praegu intensiivsete uuringute keskmes.

MärksõnadÄgeneerKahju· Koroonaviirusesse nakatumised · Elektronmikroskoopia · Neutrofiilsed rakuvälised püünised (VÕRGUD) · SARS-CoV-2

Cistanche Urdus ennetab neeruhaigust, proovi saamiseks klõpsake siin

Üldine teave SARS-CoV-2 ja COVID-19 kohta Alates COVID-19 pandeemia algusest on teadmised raske ägeda respiratoorse sündroomiga koroonaviiruse 2 (SARS-CoV-2) nakkuse kursuse, elundite kaasamise ja patofüsioloogia kohta kiiresti kasvanud. SARS-CoV-2 infektsiooni korral seonduvad viiruse ogavalgud rakupinnal angiotensiini muutva ensüümi retseptoriga 2 (ACE2) ja on membraani proteaaside poolt lõhutud, võimaldades viirusel sulanduda peremeesrakuga [1, 2]. SARS-CoV-2 replitseerub kõigepealt hingamisteede epiteesias ja seejärel võib tekkida endoteeli infektsioon [3]. Üksikasjalikuma arutelu SARSCoV-2 ja kopsu kaasamise üle leiate teistest selle eriteema artiklitest. Rasketel juhtudel võib haigusel olla neli etappi:

1. Viirusinfektsioon ja replikatsioon,

2. Viiruse levitamine,

3. Tugev süsteemne täispuhumine ja

4. Süsteemne endoteelikahjustus, tromboos ja mitme organi kahjustused [4]

Lisaks hingamisteedele ja hüübimissüsteemile [5, 6] on ka teisi organeid ja eritineervõib mõjutada [7]. Kliiniliselt avaldub see peamiseltäge neerukahjustus(AKI), mille patogenees arvatakse olevat mitmefaktoriline. Neerurakke saab otseselt nakatada ACE2 retseptori 2 (ACE2) [8] kaudu, mis väljendub proksimaalsel tubule epitelial, parietaalsetel epiteelirakkudel ja mõnel juhul podotsüütidel ning mida ace2 inhibiitorid võivad tõenäoliselt pärssida [9]. Võimalikud on ka sekundaarsed muutused, nt hüübimishäirete ja isheemia korral. Mõnda neist aspektidest käsitletakse üksikasjalikumalt allpool.

Neerusümptomid hospitaliseeritud COVID-19 patsientidel Neerusümptomid, eriti AKI kui kõige levinum kliiniline sümptomneerkaasatusest, teatatakse liitrises olemuses muutuvas ulatuses [10]. Richardson jt [11] leidsid AKI-d enam kui 20%-l New Yorgi haiglas ravitud patsientidest (n = 5700), kellest 3,2% vajab neeruasendusravi. Wuhani [12] uuringus teatati, et umbes 20% AKI-ga COVID-19 intensiivravi patsientidest said dialüüsipatsientideks. Teises Hiina uuringus[13] 701 patsiendi kohta teatati 43,9%-st hospitaliseeritud COVID-19 patsientidest, et neil on proteinuuria, 26,7%-l hematuria ja 13,1%-l glomerulaarse filtreerimise määr (GFR)< 60ml/min/1.73m2.="" subsequently,="" 5%="" of="" these="" patients="" developed="" aki.="" covid-19="" patients="" who="" develop="" aki="" have="" a="" significantly="" worse="" outcome="" with="" a="" higher="" risk="" of="">

COVID-19 neeru sümptomatoloogia kroonilise neeruhaiguse ja neerusiirdamise patsientidel

Olemasolev kroonikaneerhaigus (CKD) näib olevat seotud raskema COVID-19 nakkuse ja suremuse suurenenud riskiga [13, 14]. Austria dialüüsi ja neerusiirdamise registrist on teada, et 2020. aasta märtsi keskpaigast aprilli alguseni suurenes covid-positiivsete patsientide arv selles registris järsult, seejärel jäi kõrgele platoole ja suurenes hiljuti uuesti. SARS-CoV-2 nakatunud neerupatsientidel oli suur üldine suremus: 27,9% nakatunud dialüüsipatsientidest ja 6%neersiirdamispatsiendid surid selle registri kohaselt COVID 19 infektsiooni või sellega. Kokku 18 surmajuhtumist 14 (77,7%) loeti SARS-CoV-2 infektsiooni otseseks tagajärjeks. Neid tulemusi kinnitavad ka EDTA registri [14, lk 1540–1548] andmed, kus rõhutatakse eriti väga suurt suremust COVID-19-st tingitud COVID-19-st neerusiirdavate patsientide rühmas ≥75 aastat. See kujutab endast 1,28-kordset suremuse suurenemist võrreldes dialüüsi kohordiga, muutes neerusiirdamise patsiendid eriti haavatavaks elanikkonnaks, arvatavasti neeruhaiguse ja mitmete kaasnevate haiguste tõttu. Kuid lisaks suurenenud suremusele näib, et COVID-19 nakkusel neerusiirdamisega patsientidel on ka muid funktsionaalseid mõjusid, mida illustreerivad arvukad juhtumiaruanded, mis on nüüd avaldatud [15, 16].

Covid-19 neerukahjustuse morfoloogilised neerumuutused ja patofüsioloogia

Spetsiifilised muutused või patognomoonilised morfoloogilised kahjustused, nagu ka teiste viirushaiguste puhul, nt difuusne interstitsiaalne turse ja interstitsiaalne erütrotsüütide ekstravasatsioon gutaviviiruse nefropaatia ajukoore-üdi piirdepiirkonnas või iseloomulikud tuumaviiruse kaasamise organid nagu polüoomi ja tsütomegaloviiruse infektsiooni korral, ei esine sars-CoV-2 infektsioonis seni või neid ei ole siiani kirjeldatud [17]. Seni avaldatud uuringutes ja meie tähelepanekutes on domineerivad histoloogilised tunnused erineva raskusastmega äge tubule epiteelikahjustus laienenud tubulitega, lamedad või vakuoleeritud epiteelirakud ja paksenenud materjal tubule luumenis. Su jt [18] uurisid neerukudet 26 COVID-19 patsiendilt, kellest 9-l olid kliinilised tõendid neerukahjustuse kohta. Proksimaalsete tubulite äge kahjustus suurenenud vakuolisatsiooniga kuni nekroosi ja erütrotsüütide agregaatideni glomerulaarsetes ja peritubulaarsetes kapillaarides olid peamised leiud kerges mikroskoopias, kusjuures mõnel juhul ilmnesid ka pigmenteeritud silindrid. Menter jt [19] lahkamisuuringus analüüsiti 18 surnud COVID-19 patsiendi neerusid ja kõige sagedasemate leidudena kirjeldati ka ägedaid torukahjustusi laienenud lageraietega, lamedate epiteelitega ning kõige sagedasemateks leidudeks kirjeldati ka interstitsiaalset turset. Puupatsientidel oli glomerulaarsetes kapillaarides ka väike fibriini tromb, mis oli kooskõlas levinud intravaskulaarse hüübimisega (DIC), nagu on kirjeldatud ka kopsu kaasamise kontekstis COVID-19-s. Mõlemas uuringus ei täheldatud verejooksu, täispuhutavaid vaskulaarseid muutusi või interstitsiaalset nefriiti, kuid see ei välista põletikuliste protsesside, näiteks suurenenud tsütokiini või täiendava aktiveerimise patofüsioloogilist kaasamist. Kuid neid tegureid on raske konkreetselt kudedes näidata.

Viimasel ajal on rahvusvahelistes nefroloogilistes ajakirjades ilmunud mitmeid artikleid, mis käsitlevad lahkamist janeerbiopsia leiud SARS-CoV-2 positiivsetel patsientidel [20–22]. Ka nendes uuringutes leiti äge tubule epiteelikahjustus, kuid enamikus uuringutes ei täheldatud iseloomulikke viiruseosakesi, mis viitab AKI kaudsele põhjusele. Hiljuti avaldatud uuringus uurisid Werion ja tema kolleegid [23] 49 hospitaliseeritud patsienti ja leidsid alarühmas proksimaalsete tubulite spetsiifilise düsfunktsiooni, ilma et oleks teada varasemat haigust. Struktuuriliselt leiti torukahjustused harjapiiri kadumise, ägeda toru nekroosi, intratubulaarse prahi ja endotsütoosi retseptori megaliini ekspressiooni vähenemisega harja piiril. Elektronmikroskoopia näitas endoplasmaatilise retiikulumi (ER) vakuoolides või tsisternides viirusetaolaadseid osakesi.

Ronco ja Reis on avaldanud arutelu AKI patofüsioloogia ja ravi praeguste paradigmade üle COVID-19-s [24]. Lisaks kohaliku omavalitsuse otsesele viirusrünnakuleneerrakud ACE2 retseptori kaudu mängivad rolli mitmed kaudsed tegurid, mis on seotud sekundaarse neerukahjustusega. Näiteks võib covid-19 väga sagedane kopsude kaasamine põhjustada vere hapniku küllastumise vähenemist ja seega isheemilist kahjustust, eriti väga energiast sõltuvate proksimaalsete tubulite puhul. Lisaks võib eeldada komplemendisüsteemi viirusest põhjustatud aktiveerimist, mis süsteemselt või lokaalselt neerudes põhjustab vahendajate, näiteks tsütokiinide vabanemise kaudu inflööbi ja rakukahjustusi [25]. Selline komplemendi aktiveerimine võib suurendada ka teiste elundite kahjustusi ja soodustada hüperkoagulopaatiat, mis võib põhjustada arteriaalset fibriini trombi ja levitada intravaskulaarset koagulatsiooni (DIC), mille tulemuseks on neeru perfusiooni vähenemine (joonis 1b). Arteriaalne tromb kopsu veresoontes suurendab kopsuresistentsust ja paremat südametüve, mis omakorda soodustab AKI-d hüpo-hapnikuga veres. Lisaks on neerus kirjeldatud ka nn neutrofiilsete rakuväliste püüniste (NET) patofüsioloogilist rolli mikrotsirkulatsioonihäirete korral raskete COVID-19 kursustel [26]. COVID-19 patsiendid näitavad neutrofiilsete granulotsüütide aktiveerimist ja degranatsiooni veres ning NET-de suurenenud moodustumist, mis omakorda võib täielikult või osaliselt hävitada veresooni ja põhjustada koekahjustusi. Hiljuti on selliseid muutusi näidatud ka surnud COVID-19 patsientide neerudes [26]. Schulte-Schrepping jt [27] teine hiljutine artikkel Saksamaa COVID-19 OMICS Initiative'ist (DeCOI) viitab ka düsfunktsionaalsete neutrofiilsete granulotsüütide olulisele patofüsioloogilisele rollile või düsreguleeritud immuunvastusele COVID-19 infektsiooni korral, mis võib selgitada ka seda, miks kaasnevate haigustega patsientidel, nagu diabeet ja immuunpuudulikkuse halvenemine, on suurenenud suremusrisk.

Lisaks teatatakse võimalikust seosest glomerulaarse proteinuuria haiguse ja SARS-CoV-2 infektsiooni vahel ning võimalikust seosest neeru kõrge riskiga APOL1 genotüübiga [28]. Need ja muud leiud on kokku võetud ka ülevaateartiklis [29, 30].

SARS-CoV-2 patogeendiagnostika fikseeritud neerukoes

SARS-CoV-2 RNA-d saab tuvastadaneerkude ja tundub olevat praegu kõige tundlikum ja spetsiifilisem viiruse tuvastamise meetod. Ühest küljest saab kasutada PCR-põhist meetodit. Pärast RNA eraldamist koest (värske või formaliiniga fikseeritud ja parafiiniga manustatud) tuvastatakse MÄÄRDETESTiga sarnases PCR-reaktsioonis SARS-CoV-2 spetsiifilised RNA järjestused. See meetod sobib eriti hästi suure läbilaskevõime ja nakkuse kinnitamiseks. Teisest küljest saab viiruslikku RNA-d tuvastada otse koeosas situ hübridisatsiooni (ISH) abil. Selleks kasutatakse täiendavaid sonde, mis seonduvad konkreetselt viirusliku RNA-ga. Seda sidumist saab visualiseerida fluorestseeruvate (FISH) või kromogeensete (CISH) värvainete abil [15, 16]. See meetod on mõnevõrra keerulisem, kuid pakub viiruse asukoha rakuspetsiifilist analüüsi. Samas rakus on võimalik paralleelselt analüüsida ka teisi geene (või valke), näiteks viiruseretseptorit ACE2, kasutades kahekordset või mitut ISH-d (. joonis 1a). Nende meetodite abil oli võimalik näidata, et SARS-CoV-2 RNA-d ei leidu mitte ainult kopsus, vaid vähemal määral ka mitmetes teistes elundites, sealhulgas neerudes. Hiljuti avaldatud dokumendis võrreldi petrooleumi materjali viiruse avastamise meetodeid ja näidati, et situ viiruse avastamine nii RNA kui ka valgu tasemel on tavaliselt neerudes raskem kui kopsus [31]. Brauni jt [32] lahkamisuuringus oli SARS-CoV-2 RNA tuvastamine neerudes edukas 60%-l (38/63) patsientidest. See järeldus oli seotud kõrgema vanusega, suurema kaasneva haigestumise arvuga ja patsiendi ellujäämise lühendatud arvuga.

Samuti tuleks mainida ülistrukturaalset uurimist elektronmikroskoopia (EM) abil SARS-CoV-2viiruse tuvastamiseks.

Te EM-i kasutatakse neuropatoloogia (ja südamepatoloogia) standardmeetodina viirusinfektsiooni, näiteks CMV või polüomaviiruse avastamiseks või kinnitamiseks. Kuigi SARS-CoV-2 ultrastrukturaalne avastamine inimkoes ja eriti lahkamismaterjalis ei ole kaugeltki triviaalne, ei ole EM-il ja ka spetsiifilisematel meetoditel, nagu immunogold EM või korrelatiivne valguse mikroskoopiline EM (CLEM), võimalik diagnostiline väärtus [33]. Kenasti illustreeritud Roufosse jt [34] ja Hopfer jt [35] uuringud kommenteerivad viiruse avastamise probleeme EM-i abil ja juhivad tähelepanu erinevatele artefaktidele, mis võivad imiteerida viiruseosakesi. Seega on elektronmikroskoopia kasutamisel elektroni mikroskoopiliste kujutiste ja leidude viiruse avastamiseks või tõlgendamiseks vaja olla ettevaatlik, kuna on arvukalt lõkse ja struktuure, mis näevad välja väga sarnased viiruseosakestega. Täpsemat arutelu avastamismeetodite üle võib leida ka teisest artiklist selle eriküsimuse kohta.

Lõpuks tuleb märkida, et lisaks äsja mainitud võimalikele artefaktidele kalduvatele meetoditele ja tehnilistele aspektidele on siiski vaja kriitiliselt hinnata praegu kättesaadavaid järeldusiCOVID-19 ja neerude kohta. Enamik neist saadi väga lühikese aja jooksul, avaldati kiiresti ja vähemalt mõnel juhul ilmselt ilma põhjaliku läbivaatamiseta. Jääb lahtiseks, milline neist teadmistest peab vastu kriitilisele uurimisele suuremal arvul juhtudel või vastavate kontrollide abil.

Praktilised järeldused 4 SARS-CoV-2 viirusega raske infektsiooni käigus esineb tervete neerudega patsientidel ja eriti patsientidel, kellel on neerupuudulikkus ja äge neerupuudulikkus, sageli tervete neerudega patsientidel ja eriti patsientidel, kellel onneerhaigus, millel on olemasolevad kroonilised kahjustused.

- Äge neerupuudulikkus on histomorfoloogiline, mida iseloomustab raske difuusne äge torukahjustus.

- Kuidas neerupuudulikkuse äge komponent esineb, ei ole veel üksikasjalikult üksikasjalikult selgitatud, kuid see on arvatavasti multifaktoriaalne etioloogia. Mõlemad otsesed viiruslikud toimed angiotensiini konverteeriva ensüümi retseptori 2 (ACE2 retseptor) kaudu esinevad paljudelneerrakkudel ja kaudsetel mõjudel, nagu perfusiooni või tsütokiini halvenemine ja täiendav aktiveerimine, võib olla oma osa.

Erinevalt teistest neerukahjustustest süsteemse viirusinfektsiooni korral ei põhjusta SARSCoV-2 ägedat T-rakkude vahendatud interstitsiaalset nefriiti ning teatatud on mittespetsiifilistest glomerulonefriitiididest.

Eetiliste suuniste järgimine Huvide konflikt. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll, M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel ja A. Hartmann teatavad, et neil ei ole konkureerivaid huve.

Viited

1. Zhou P et al (2020) Kopsupõletiku puhang, mis on seotud uue tõenäolise nahkhiire päritoluga koroonaviirusega. Loodus 579(7798):270–273

2. Gheblawi M et al (2020) Angiotensiini konverteeriv ensüüm 2: SARS-coV-2 retseptor ja reniini-angiotensiinisüsteemi regulaator: ACE2 avastamise 20. aastapäeva tähistamine. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A et al (2020)COVID-19 ekspulmonaalsed ilmingud. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: uue haiguse lavastamine. Vähirakk 38(5):594–597

5. Wichmann D et al (2020) Lahkamisleiud ja venoosse trombemboolia COVID-19-ga patsientidel: tulevane kohortuuring. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L et al (2020) SARS-CoV-2 viiruskoormus nakatunud patsientide ülemiste hingamisteede proovide puhul. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) SARS-coV-2 multiorgan ja nal tropism. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) COVID-19 nakkuse elundispetsiifilised ilmingud. Kliinik Exp Med.

9. Allison SJ (2020) NEERU ORGANOIDIDE SARS-CoV-2 infektsioon, mida on ära hoitud lahustuva inimese ACE2-ga. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Ägeda neerukahjustuse iseloomustamine raske koroonahaigusega kriitiliselt haigetel patsientidel 2019. Clin Neer J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal (2020)New Yorgi piirkonnas COVID-19-ga hospitaliseeritud eripära, kaasnevate haiguste ja tulemuste esitamine. 323(20):2052–2059

12. Zhou F et al (2020) Covid-19-ga täiskasvanud statsionaarsete patsientide suremuse kliiniline kursus ja riskitegurid Hiinas Wuhanis: retrospektiivne kohortuuring. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y jt (2020) Neeruhaigus on seotud COVID-19-ga patsientide haiglasisese surmaga. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ jt (2020) ERA- EDTA registri tulemused näitavad COVID-19 põhjustatud suurt suremust dialüüsipatsientidel ja neerusiirdamise saajatel kogu Euroopas. Neeru int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH et al (2020) Allografti infiltratsioon ja meningoentsefaliit SARS-CoV-2 poolt kõhunäärme-neeru siirdamise retsipiendil. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN jt (2020) Kliinilise nefroloogi õppetunnid: SARS-CoV-2 poolt indutseeritud nefrootilise sündroomi kordumine. J Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M et al (2020) Ebaspetsiifilised surmajärgsed leiud hoolimata mitme organi viiruse levikust COVID-19 patsientidel. kriitiline 24(1):495

18. Su H et al (2020) Neeru histopatoloogiline analüüs COVID-ga patsientide26 surmajärgsest uuringust

19 Hiinas. Neeru int 98(1):219–227.

19. Menter T et al (2020) COVID-19 patsientide surmajärgne uurimine näitab hajutatud alveolaarset kahjustust, millel on tõsised kapillaaride ummikud ja kopsude ja muude elundite erinevad leiud, mis viitavad veresoonte düsfunktsioonile. Histopatoloogia 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al (2020) Surmajärgsed neerupatoloogia leiud COVID-19-ga patsientidel. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Histopatoloogilised ja ultrastrukturaalsed leiud surmajärgses neeru biopsiamaterjalis 12 AKI ja COVID-19-ga patsiendil. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al (2020) COVID-19-ga seotud neerukahjustus: neeru biopsia leidude seeria. J Am SocNephrol 31(9):1948–1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 põhjustab neeru proksimaalse toru spetsiifilist düsfunktsiooni. Neeru Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Neeru kaasamine COVID-19-sse ja kehaväliste ravimeetodite põhjendus. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM jt (2020) Täiendavad COVID-19 sihtmärgina? NatRev Immunol 20(6):343–344

26. Leppkes M et al (2020) Vaskulaarne oklusioon neutrofiilsete rakuväliste püüniste abil COVID-19-s. EBioMeditsiin 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Tõsist COVID-19 tähistab düsreguleeritud müeloidrakkude sektsioon. Lahter 182(6):1419–1440.e23