Rakumälu esituste konsolideerimine pindmises neokorteksis

KOKKUVÕTE

Süsteemitasemel mälu konsolideerimine, mälu-uuringute põhikontseptsioon, hõlmab hipokampusest sõltuvate mälestuste teisendamist tõhusateks hipokampusest sõltumatuteks vormideks, mida arvatavasti kodeerivad kortikokortikaalsed ühendused. Siiski saadakse vähe aru konsolideeritud närvikoodide olemusest rakuansambli tasemel.

Süsteemitasandi mälestused viitavad eelistustele või käitumismustritele, mis inimesel varases eas kujunevad ja aja jooksul süvenevad. Süsteemitaseme mälu mõjutab inimese mõtlemist, tegevust ja otsuseid. See on alateadlik käitumine.

Seevastu mälu viitab inimese võimele teavet meelde tuletada ja säilitada. Hea mälu aitab meil oskusi õppida, probleeme lahendada ja edu saavutada. Suurepärase mälu saamiseks vajame aga süsteemitaseme mälu tuge.

Süsteemitaseme mälu parandab meie mälu, kuna see annab meile raamistiku uute teadmiste omandamiseks. Kui õpime uusi asju, ühendame need tavaliselt varem õpituga. See seos moodustab kindla teadmiste struktuuri, mis aitab meil uut teavet paremini mõista ja meelde jätta.

Lisaks võib süsteemitaseme mälu mõjutada meie mõtteviisi. Kui kujundame positiivse, probleeme lahendava hoiaku, mõtleme selgemalt ja kiiremini, muutes teabe säilitamise ja probleemide lahendamise lihtsamaks. Seevastu kui arendame välja negatiivse, passiivse hoiaku, muutub meie mõtlemine aeglaseks ja häguseks, mis takistab meie mälu ja õppimisvõimet.

Seetõttu peaksime püüdma kasvatada head süsteemitasemel mälu, mis aitab parandada meie mälu ja edukuse määra. Me saame kujundada häid harjumusi, liikudes positiivses suunas ja juurutades need oma igapäevaellu, kujundades seeläbi positiivse ja proaktiivse probleemide lahendamise hoiaku. Sel viisil saame paremini kasutada süsteemitaseme mälu oma mälu ja õppimisvõime parandamiseks. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas hapetest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Hiired vajavad "virtuaalseks" ruumiliseks õppimiseks ja vastavate kogemuste neokortikaalsete esituste väljatöötamiseks puutumatut hipokampust. Leiame, et kuigi uudset virtuaalset keskkonda ei õpita ega kujutata pindmises ajukoores pärast hipokampuse tõsist kahjustust, säilivad enne operatsiooni õpitud mälestused ja neile vastavad hõredad ja laialt levinud närvikollektiive II–III ajukoorekihtides, on sine qua non. mälu konsolideerimisest. Need leiud annavad uue akna mälu konsolideerimise rakuliste mehhanismide edasiseks uurimiseks.

SISSEJUHATUS

Hipokampuse moodustumise kahjustus kahjustab tõsiselt uue, "episoodilise" mälu omandamist.1,2 See nähtus võib olla seotud hipokampuse positsiooniga neokortikaassotsiatsioonialade hierarhia tipus ja asjaoluga, et ajukoore neuronite arv ületab palju ühenduste arvu, mida antud neuron suudab toetada (Schwindel & McNaughton, 2011, ülevaate saamiseks).3 See ühenduse hõredus tähendab, et suvaliste ühenduste moodustamine reaalajas (eriti pikamaaühenduste) oleks keeruline, kuna vajalikud sünapsid mis tahes kahe suvalise aktiivse neokortikaalse raku vahel ei ole tõenäoliselt varem olemas.

Neokorteks võib sellest probleemist üle saada kaudsete seoste kiire moodustumise kaudu oma praegu aktiivsete neuronite vahel, mida vahendab ühine ülalt-alla muster hipokampusest. Selle vaate kohaselt loob iga ainulaadne kogemus hipokampuses vastava ainulaadse unikaalse hõreda mustri, mis toimib hetkel aktiivsete kortikaalsete neuronite kogumi konteksti või "indeksina" 4–6. Need mustrid on iga kogemuse asukoha ja olemuse jaoks ainulaadsed (nt Leutgeb et al.7). Assotsiatiivne plastilisus tagasiside projektsioonides hipokampusest ("indeks") vastavatesse aktiivsetesse kortikaalsetesse rakkudesse ("atribuudid") ') võimaldaks hilisemat mäluatribuutide hankimist.

Seega kodeeritakse mälu vähemalt esialgu ühendustena hipokampuse ja ajukoore vahel, mitte otse kortikaalsete rakkude vahel. Mõned mälestused ja õpitud käitumisviisid ei kaota kunagi oma sõltuvust puutumatust hipokampusest; kuid mõned muutuvad aja jooksul hipokampuse kahjustuste suhtes resistentseks,8 mis viitab sellele, et sobivad kortiko-kortikaalsed ühendused, millest piisab hipokampo-kortikaalsete ühenduste asendamiseks, arenevad aja jooksul välja ja muutuvad domineerivaks.

See protsess võib kaasneda ka struktuuri ekstraheerimisega mälust ajukoore "semantilistesse" teadmistesse, 9–15 mis üldiselt jäävad ellu hipokampoosse. Kuigi selle mälu konsolideerimise protsessi käitumuslikku ja geeniekspressiooni dünaamikat on palju uuritud, on rakulisel kodeerimise tasemel vähe uuritud selliste hipokampusest sõltumatute mäluesitluste olemust ja asukohta ajukoores.

Hiljutised uuringud on näidanud, et asukohtade järjestuse (kas reaalse või virtuaalse) läbimisel arenevad kortikaalsed neuronid, eriti pindmises ajukoores, hõredad, asendiga korrelatsioonis olevad närvitegevuse järjestused16–19, nagu hipokampuses.

Intaktsetel hiirtel tekivad positsiooniga korrelatsioonis rakud ajukoores mõne seansi jooksul uudses virtuaalses "keskkonnas", mis koosneb jooksulindi vööst, millele on kinnitatud "ruumilised" näpunäited,20 kuid arenevad halvasti hiirtel, kellel on selja hipokampuse kahjustused. 16, 17 Siin näitame, et operatsioonieelselt õpitud virtuaalse keskkonna pindmised kortikaalsed kujutised säilivad pärast hipokampuse kahjustusi, nagu ka vastav ruumimälu, samas kui samad hiired ei õpi operatsioonijärgset uudset keskkonda ega esinda seda positsiooniga korrelatsiooniga rakkudena. pindmises ajukoores.

TULEMUSED

Kahe fotoni Ca2+ kujutist kasutati neuraalse aktiivsuse registreerimiseks hiirtel peaga fikseeritud jooksmise ajal jooksulindil, mis sisaldas mitmeid visuaalseid puutemärke (joonis 1; STAR meetodid), enne ja pärast dorsaalse hipokampuse kahepoolseid kahjustusi. Loomi testiti samal "tuttaval" vööl enne ja pärast hipokampaleesiat (või fiktiivseid operatsioone). "Uudseid" rihmasid erinevate märguannete komplektidega kasutati operatsioonieelsel ja -järgsel (kahjustus/võlts) perioodil pärast "tuttava" vööga (taas)tutvumist. Jälgime neuronaalset aktiivsust kolmes neokortikaalses piirkonnas: retrospleniaalne ajukoor (RSC), sekundaarne motoorne ajukoor ja primaarne somatosensoorne ajukoor.

Hipokampuse kahjustus põhjustab invirtuaalses ruumilises keskkonnas premeerimiskohtades anterograadset, kuid mitte retrograadset amneesiat

Igal lindil oli konkreetne virtuaalne koht, kus veetasu kätte anti (joonis 1C). Enne operatsiooni väljendasid mõlemad rühmad sarnast käitumist nii tuttavates kui ka uudsetes keskkondades. Joonis S2. Operatsioonijärgsed jooksukiirused tuttavatel ja uudsetel rihmadel olid samuti võlts- ja kahjustusrühmade vahel sarnased. Operatsioonijärgselt tegid võlts- ja kahjustusrühmad kogu katse jooksul võrreldaval arvul katseid preemiaportaali lakkuda (joonis 2- vasakule); lakkumiste jaotus uudses keskkonnas oli aga rühmade vahel oluliselt erinev.

Varjatud rühma jaoks koondati valdav osa lakkumistest tasustamiskohta nii tuttavas kui ka uudses keskkonnas. Sama käitumist näitas kahjustuste rühm tuttavas keskkonnas; uudses keskkonnas aga lakkusid kahjustatud isikud enamasti väljaspool tasu tsooni. (Joonis 2-keskel, paremal). Seega säilis operatsioonieelne mälu, kuid uudses keskkonnas õppimine oli tõsiselt häiritud. See on mälu konsolideerimise kontseptsiooni määrav tunnusjoon.

Kortikaalsed neuronid säilitavad pärast hipokampalesiooni tuttava ruumilise keskkonna kodeeringu, kuid uudse keskkonna kodeerimine ei õnnestu

Kasutasime suhteliselt liberaalseid kriteeriume (vt STAR-i meetodid), et liigitada lahtrid ruumiliselt selektiivseteks ja määratleda lahtrite kohaväljad. Üldiselt ei olnud üheski kolmest ajukoore piirkonnast rühmade (kahjustus vs võlts) või keskkonna (F, N) vahelisi erinevusi selektiivsuse läve ületanud rakkude osakaalus, mis nende liberaalsete kriteeriumide puhul oli üldiselt umbes 40%. (Joonis S3A). Kuid uudse keskkonna jaoks olid selektiivsuse kriteeriumidele vastavad rakud üldiselt ruumiliselt palju vähem selektiivsed ja moodustasid kollektiivselt vähem ühtlase populatsiooni, mis kodeeris kahjustusrühmas olevat vööd (joonised 3A ja 3B). Seda erinevust seostati ühe kohavälja asemel mitme kohaväljaga kahjustusrühma rakkude proportsioonide suurenemisega (joonis S3B).

II–III kihi ajukoore positsiooni kodeerimise tekkimist kvantifitseeriti, kasutades ruumilise teabe sisu mõõtmist neuronipõhiselt21 kõigi rakkude puhul, mis läbivad ruumilise selektiivsuse läve. Mõnda unustamist oli oodata 30-päevasel pausil viimase kahjustuse-eelse/võltsitud seansi ja esimeste operatsioonijärgsete seansside vahel. Tõepoolest, tuttavas keskkonnas toimus ruumiandmete sisu ajast sõltuv halvenemine (unustamine). ; tuttav mälu taastus seansside jooksul nii kahjustusega kui ka võltsitud hiirtel, ilma rühmadevahelise erinevuseta (joonis 3C-ülemine). Näidishiirtel ilmnes uudse keskkonna kortikaalse esituse normaalne omandamine (vöö 3); kahjustuste rühm näitas aga RSC uudses keskkonnas väga vähe ruumilist teavet (joonis 3C-alumine). Kõigis ajukoore piirkondades oli neuronite ruumiinformatsiooni sisu näilise ja kahjustuse vahel tuttava keskkonna jaoks sarnane, samas kui see kogus oli uudse keskkonna kahjustusrühmas oluliselt vähenenud (joonised 3D ja 3E).

Kvantifitseerisime ruumilise kodeerimise usaldusväärsust populatsiooni tasemel, arvutades Bayesi dekooderi (STAR-meetodid) abil ringide kaupa dekodeerimise vea. Operatsioonijärgses faasis näitab dekodeeritud asukoha jaotus looma asukoha funktsioonina, et uudses keskkonnas kahjustusrühma dekooder annab asukohale vähem täpse hinnangu (joonis 4A). Dekodeerimisvigade arv suurenes oluliselt (2 korda) uudses keskkonnas kõigis kolmes ajukoore piirkonnas, kahjustuste rühmas, kuid mitte võltsrühmas, ja mitte üheski rühmas tuttavas keskkonnas (joonis 4B).

ARUTELU

Üldiselt, kuigi hipokampuse kahjustused kahjustasid tõsiselt uudset virtuaalset keskkonda esindavate positsiooniga korrelatsioonirakkude teket ja samamoodi ruumilist õppimist selles uudses kontekstis, jäid operatsioonieelselt kokku puutunud tuttava keskkonna esitus ja mälu selles keskkonnas tasu eest. . Kahjustatud hiirte ruumiliselt selektiivne tulistamisaktiivsus uudses keskkonnas oli kallutatud tulistamise suunas silmapaistvate näpunäidete läheduses. Mitteselektiivsed või nõrgalt selektiivsed vastused silmapaistvatele näpunäidetele olid uudsetes keskkondades kahjustatud hiirtel tavalised, põhjustades mitu "koha" välja, mis võis kaasa aidata suuremale ruumilisele dekodeerimise veale.

Kahjustused ise kahjustasid 50% või rohkem dorsaalsest hipokampusest, kuid jätsid ventraalse hipokampuse suures osas puutumata (joonis 1E). Seetõttu ei saa me järeldada, et säilinud mälu oli hipokampuse väljavoolust täiesti sõltumatu,22 kuigi paljud uuringud näitavad, et just dorsaalne hipokampus on ruumiõppe jaoks valdavalt vajalik23,24 ja mille väljund on keskendunud retrospleniaalsele ajukoorele.25–28 Mõlemas rühmas esines langus. ruumilises häälestuses tuttava keskkonna jaoks 30-päevase intervalli jooksul viimase kahjustuse-eelse/võltsuuringu ja esimese kahjustusjärgse/võltsuuringu vahel. Kas see oli tingitud pelgalt aja möödumisest või kirurgilisest protseduurist (nt anesteesia), pole teada; see dünaamika näitab siiski, et eelmisest kodeerimisest oli säilinud mõni jälg, samas kui uus kodeering oli kahjustatud. Üks võimalik seletus ruumilise häälestuse vähenemisele 30 päeva jooksul on see, et puutumata hipokampus võimaldab ajukoores uute sünaptiliste ühenduste moodustumist, mis võivad aja jooksul oma efektiivsust kaotada, kuid füüsiliselt püsivad, nii et neid saab uuesti võimendada pärast korduvat kokkupuudet tuttav keskkond.

Teine seletus on see, et kodeering on säilinud ajukoore sügavamates kihtides, mis ei olnud nendes uuringutes pildistamiseks kättesaadavad. On hästi teada, et korduv kokkupuude tuttava keskkonnaga ei ole konsolideerimisprotsesside jaoks hädavajalik; need võivad juhtuda ka võrguühenduseta perioodidel, näiteks aeglase unerežiimi ajal.4 Siiski võib konsolideeritud protsesside otsimine vajada uuesti eksponeerimist hipokampuse puudumisel.

Üldiselt näitavad praegused tulemused, et puutumata hipokampus võimaldab pindmisel ajukoorel arendada hõredaid, valikulisi esitusi konkreetses käitumis- ja sensoorses kontekstis teatud kohtades viibimise kogemusest ning et need esilekerkivad närvikoodid püsivad pärast hipokampuse kahjustusi, mis on piisavad, et takistada uut õppimist. neuraalsed ja käitumuslikud tasemed sarnastes tingimustes. Need leiud annavad uue raamistiku, mille abil uurida pikaajalise, hipokampusest sõltumatu mälu rakulisi ja molekulaarseid aluseid.

Uuringu piirangud

Arvestades piiratud valimi suurust, sai kolmest huvipakkuvast piirkonnast mõistliku statistilise võimsusega hinnata ainult ühte kortikaalset piirkonda katsete kokkupuute / kordussärituse faasides järjestikuste salvestuspäevade jooksul. Valisime retrospleniaalse ajukoore, võttes arvesse asjaolu, et see saab dorsaalsest hipokampusest otseprojektsioonid. 25–28 Täheldasime, et pärast hipokampuse kahjustust taastub korduvate korduvate kokkupuutega retrospleniaalses ajukoores tuttava keskkonna neuronaalne esitus järk-järgult. See ei välista aga tõsiasja, et teised ajukoore piirkonnad võivad kiiremini taastuda. Lisaks võivad sellele taastumisele kaasa aidata hajutatud piirkondade vahelised vahetused, mida ei saa kindlaks teha, kui kahte või enamat piirkonda ei hinnata samaaegselt. Seetõttu tuleb veel kindlaks teha, kuidas pärast hipokampuse kaotust ruumilise mälu jäljed säilitatakse ja "uuesti potentseeritakse" erinevates ajukoore piirkondades.

TUNNUSTUS

Täname dr M. Mohajerani mikroskoobi ja loomakasvatusrajatiste järelevalve/haldamise eest, Jennifer Tarnowskyt logistika toe eest, Valerie Lapointe'i ja Karim Alit tehnilise toe eest ning WestGridi ja Compute Canadat IT-toe eest. BLM tunnustab rahastamist NIH Research ProjectGrant Program (R01) [nr. NS121764], Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) [nr. HR0011-18-2-0021], Kanada loodusteaduste ja tehnikauuringute nõukogu (NSERC) [nr. 1631465] ja Kanada Terviseuuringute Instituudid (CIHR) [nr. PJT 156040]. HC-d toetab Kanada doktoriõppe stipendiumid (NSERC CGS-D).

AUTORI KAASALAD

IME ja BLM kujundasid katse kontseptsiooni. IME ja ARN viisid läbi katsed ja kogusid andmeid. IME, HC ja BLM analüüsisid ja tõlgendasid andmeid. IME, HC ja BLM kirjutasid käsikirja, mida kõik autorid aitasid üle vaadata.

HUVIDE DEKLARATSIOON

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

VIITED

1. Scoville, WB ja Milner, B. (1957). Hiljutise mälu kaotus pärast kahepoolseid hipokampuse kahjustusi. J. Neurol. Neurosurg.Psühhiaatria 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme, JR, Lazzara, MM, Sauve´, MJ, Widaman, KF ja Knight, RT (2002). Ulatusliku oimusagara kahjustuse või kerge hüpoksia mõju mäletamisele ja tuttavlikkusele. Nat.Neurosci. 5, 1236–1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Schwindel, CD ja McNaughton, BL (2011). Hipokampuse ja kortikaalse interaktsioonid ja mälu jälgimise aktiveerimise dünaamika. Prog. Brain Res. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Kortikaalsed hierarhiad, uni ja mälust teadmiste ammutamine. Artif. Intell. 174 205–214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Teyler, TJ ja DiScenna, P. (1986). Hippokampuse mälu indekseerimise teooria. Käitumine. Neurosci. 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ ja Rudy, JW (2007). Hippokampuse indekseerimise teooria ja episodikemälu: indeksi värskendamine. Hippokampus17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL ja Moser, M.-B. (2005). Iseseisvad koodid ruumilise ja episoodilise mälu jaoks hipokampuse neuronaalsetes ansamblites. Teadus 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ ja Lehmann, H. (2011). Alternatiivsed arusaamad mälu konsolideerimisest ja hipokampuse roll närilistel süsteemitasandil. Curr. Arvamus. Neurobiol. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Frankland, PW ja Bontempi, B. (2005). Hiljutiste ja kaugete mälestuste organiseerimine.Nat. Rev Neurosci. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Marr, D. (1970). Teooria ajukoore kohta. Proc. R. Soc. London. B Biol. Sci. 176 161–234.

For more information:1950477648nn@gmail.com