Monoklonaalse gammopaatiaga seotud komplemendi aktiveerimine ja trombootiline mikroangiopaatia: Prantsuse riiklik juhtumisari Ⅱ

Ravi ja tulemused

Üksikute patsientide tulemused on üksikasjalikult kirjeldatudTabel 4. Neli patsienti, sealhulgas 3 kroonilise TMA kahjustusega patsienti, ei saanud spetsiifilist ravi. Neist kolm vajasid jälgimisel hemodialüüsi. Üks patsient jõudiskroonilise neeruhaiguse 3. staadiumpärast 7-kuulist jälgimist.

25% EHHINAKOOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA TSISTAŠEKSTRAKT NERENFEKTSIOONIDE VÄHENDAMISEKS

Neli patsienti said plasmavahetust üksi (n=2) või koos steroididega (n=2). Nende hulgas on vaja 3dialüüsravi alguses ja jätkas jälgimise ajal dialüüsi. Ühel patsiendil olikroonilise neeruhaiguse 2. staadiumviimasel järelkontrollil (7 kuud).

Seitse patsienti said ekulisumabi (üksinda või pärastterapeutiline plasmavahetus). Ekulisumabi manustamist alustati keskmiselt 14 (vahemik, 6-38) päeva pärast manustamist. Ekulisumabi kasutamisel paranesid kõigi patsientide TMA laboratoorsed tõendid täielikult ja 3 neljast neeruväliste ilmingutega patsiendist paranesid sümptomid. Kõik 7 ekulisumabiga ravitud patsienti vajasid ravi alguses dialüüsi. Viimaseks jälgimiseks oli 4 patsiendil 7-st dialüüsi katkestanud; ülejäänud 3 ei taastunud neerufunktsiooni. Viimasel jälgimisel ei olnud ükski 11 patsiendist, keda raviti plasmavahetuse või ekulisumabiga, surnud.

Üheksa (38%) patsienti said kloonidele suunatud keemiaravi, mida manustati koos plasmavahetusega (n=6) või ekulisumabraviga (n=1). Nende 9 patsiendi hematoloogilised häired olid määramata tähtsusega monoklonaalne gammopaatia (n=5), hulgimüeloom (n=2), krooniline lümfotsüütleukeemia (n=1) ja Waldenstromi makroglobulineemia (n=1). Keemiaravi põhines alküülivatel ainetel (n=2) ja/või proteasoomi inhibiitoritel (n=5), bendamustiinil (n=1) ja/või rituksimabil (n=3) . Keemiaravi alguses vajas dialüüsi 6 patsienti. Üks suutis pärast ravi dialüüsi katkestada.

Pärast 17 (vahemik, 2-216) kuud kestnud jälgimisperioodi mediaan suri 24-st monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA-ga patsiendist 7 (29%), sealhulgas 6 patsiendil, kellel esinesid diagnoosimisel neeruvälised ilmingud. Kuut surnut oli ravitud kloonipõhise raviga. Varajane surm tekkis 5 patsiendil neuroloogiliste sümptomite halvenemise (n=2), hematoloogilise progresseerumise (n=1), keemiaravi nakkuslike tüsistuste (n=1) jakardiovaskulaarne tüsistushooldusdialüüsi saamisel (n=1). 84 ja 22 kuu pärast suri 2 säilitusdialüüsi saanud patsienti vastavalt kardiovaskulaarsete põhjuste ja hematoloogilise haiguse progresseerumise tõttu. Viimaseks jälgimiseks oli 14 patsiendil 24-st (58%) jõudnud neerupuudulikkuseni. Kogu seerias oli neerude elulemuse mediaan 20 kuud. Kuus patsienti said neerusiirdamise. Kahel profülaktilist ekulisumabravi saanud patsiendil oli funktsionaalne allograft pärast 5- ja 6-aastast jälgimist (patsiendid 9 ja 21), hoolimata püsivast monoklonaalsest immunoglobuliinist neerusiirdamise ajal. Neljast patsiendist, kes ei saanud siirdamisjärgset profülaktikat ekulisumabiga, koges 2 haiguse varajast retsidiivi (1 ja 2 kuud pärast siirdamist), samas kui ülejäänud kahel patsiendil oli siiriku funktsioon säilinud pärast 3 ja 14 aastat kestnud jälgimist.

Arutelu

Kirjeldame siin kliinilisi jaimmunopatoloogilised tunnused, kaasa arvatudüksikasjalik komplemendi analüüs24 TMA-ga patsiendist, kelle neerud on seotud monoklonaalse gammopaatiaga. See retrospektiivne juhtumite seeria tõstab esile haiguse tõsiduse, mille esinemissagedus on suurekstrarenaalsed ilmingud(eriti nahakahjustused) ning kehv neeru- ja üldine elulemus.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% patsientidest, kellel oli monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA ja madal C3 tase, jäi C3 tarbimine seletamatuks, arvestades tuvastatud omandatud või geneetilise komplemendi kõrvalekaldeid. See viitas muudele geneetilise komplemendi kõrvalekalletele, mida aHUS-is ei ole kirjeldatud, või monoklonaalse immunoglobuliini otsesele rollile komplemendi aktiveerimisel, nagu mõnedel patsientidel, kellel on monoklonaalse gammopaatiaga seotud C3 glomerulopaatia.20 Seetõttu oletasime, et monoklonaalse gammopaatiaga seotud patsientidel. TMA, monoklonaalne immunoglobuliin, võib indutseerida endoteelirakkudes komplemendi aktivatsiooni, mis viib TMA tekkeni. Inimese normaalse seerumi inkubeerimine, millele oli lisatud monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA-ga patsientide plasmast puhastatud kogu IgG-d, suurendas C3 ja C5b-9 ladestumist endoteelirakkudel 57% testitud juhtudest, mis viitab immunoglobuliini vahendatud rakkudele. komplemendi üleaktiveerimine. Tuleb märkida, et tervetelt doonoritelt või aHUS-iga patsientidelt kogu IgG juuresolekul C3 ja C5b-9 ladestumist ei täheldatud. Siiski tuleb veel tõestada AP ja monoklonaalsete immunoglobuliinide spetsiifilist panust komplemendi aktiveerimisse.

Monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA on äärmiselt haruldane seisund, viimase 10 aasta jooksul on meie asutusse komplemendiuuringuteks saadetud ainult 15 juhtumit. Võime hinnata, et neerukahjustusega monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA esinemissagedus on 13 korda madalam kui täiskasvanutel tekkinud aHUS ja 4 korda madalam kui aHUS üle 50-aastastel patsientidel. 2017. aastal leidsid Ravindran jt Mayo kliiniku registris üle 50-aastaste aHUS-iga patsientide seas sarnase monoklonaalse gammopaatia esinemissageduse (21%).5 Kuigi põhiline klonaalne häire on enamikul patsientidest healoomuline, on kliiniline pilt eriti raske, 70% patsientidest vajasid diagnoosimisel dialüüsi ja keskmine neeruelulemus on 20 kuud. Monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA on sageli süsteemne haigus, millel on sagedased ekstrarenaalsed ilmingud, mis võivad üldist elulemust negatiivselt mõjutada. Tuleb märkida, et TMA-le viitav naha haaratus peaks olema hoiatusmärk monoklonaalse immunoglobuliiniga patsientidel, kuna see võib eelneda raske TMA tekkele.

Plasmateraapia kasutamise põhjus aHUS-is on mutantsete komplemendi komponentide või H-faktori vastaste antikehade eemaldamine. MGRS-iga seotud neeruhaiguste, eriti krüoglobulineemilise vaskuliidi korral alustatakse ringleva patogeense monoklonaalse immunoglobuliini puhastamiseks plasmafereesi. Kuigi monoklonaalsed immunoglobuliinid mängivad tõenäoliselt monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA-s kriitilist rolli, näitavad meie tulemused, et monoklonaalse immunoglobuliini kliirens plasmavahetuse kaudu ei ole haiguse pikaajaliseks kontrollimiseks piisav. Vaatamata ekulisumabi efektiivsusele TMA kontrollimisel, ei paistnud 8 ekulisumabi saanud patsiendi hulgas komplemendi inhibeerimine oluliselt parandavat neerude elulemust. Kuigi patsientide väikest arvu arvestades ei tohiks teha kindlaid järeldusi, võib ekulisumabi ebaefektiivsus tuleneda selle hilinenud kasutuselevõtust, mis on tegur, mida on seostatud aHUS-i neerukahjustustega.1 Meie tulemused viitavad siiski soodsale mõjule neeruvälised ilmingud, mis viitab sellele, et süsteemse haigusega patsientidel tuleks kaaluda ekulisumabi kasutamist. Kuna meie tulemused viitavad patogeensele seosele monoklonaalse immunoglobuliini ja TMA esinemise vahel, seavad need kahtluse alla ka kloonidele suunatud keemiaravi kasutamise. Monoklonaalse immunoglobuliiniga seotud C3 glomerulopaatia puhul on näidatud, et aluseks oleva klonaalse häire (peaaegu alati plasmatsüütiline) allasurumine võib olla tõhus strateegia, kuna hematoloogilise vastuse kiire saavutamine on tugevas korrelatsioonis paranenud neeruelulemusega ilma täiendavate tõsiste kõrvaltoimeteta. Käesolevas juhtumiseerias vähestest sihipärase keemiaravi saanud patsientidest ilmnes ühel patsiendil osaline hematoloogiline ravivastus ja kahel väga hea osaline ravivastus, kuid ühelgi patsiendil ei ilmnenud neerude taastumist. Erinevalt C3 glomerulopaatiast avaldub monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA neerufunktsiooni äge ja raskem langus, mis võib olla tingitud hematoloogilise vastuse vähem väljendunud mõjust neerude tulemustele. Lisaks suri kaks kolmandikku keemiaravi saanud patsientidest, mis rõhutas nende patsientide nõrka seisundit. Tuleb märkida, et enamikul juhtudel ei olnud surm otseselt seotud keemiaraviga.

Meie sarjal on mitmeid piiranguid, sealhulgas patsientide väike arv, arvestades monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA ülimadalat levimust. Meie uuringu retrospektiivne iseloom raskendas piisavate vereproovide saamist ja pikisuunaliste analüüside tegemist. Seetõttu, vaatamata tähelepanekutele, mis näitavad komplemendi düsregulatsiooni usutavat rolli monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA korral, ei esitanud me konkreetseid tõendeid, mis viitaksid AP-le ega näitaks otsest seost monoklonaalse immunoglobuliini ja komplemendi vahendatud endoteeli kahjustuste vahel. Neerukahjustuste tõsidus koos potentsiaalselt tõhusate ravimeetodite hilinenud kasutuselevõtuga muudab selle seisundi ravisuuniste pakkumise keeruliseks.

Kokkuvõtteks võib öelda, et monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA on ainulaadne üksus, millel on halvad neerutulemused ja sageli esinevad rasked neeruvälised ilmingud, eriti nahakahjustused. Meie leiud viitavad sellele, et TMA monoklonaalse immunoglobuliini määramisel on tõenäoliselt komplemendi vahendatud. Me kahtlustame, et AP düsregulatsiooni vahendab monoklonaalne immunoglobuliin, kuid monoklonaalse immunoglobuliini täpset rolli tuleb veel tõestada. Komplemendi blokaatorite või kloonidele suunatud ravi efektiivsuse määramiseks monoklonaalse gammopaatiaga seotud TMA ravis on vaja tulevasi koostööuuringuid.

Viited

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolüütiline ureemiline sündroom.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Komplemendi faktori H-ga seotud glomerulopaatiad.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P jt. Terminaalse komplemendi inhibiitor ekulisumab atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi korral.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD jt. Monoklonaalse gammopaatiaga seotud trombootiline mikroangiopaatia.Olen J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Monoklonaalse gammopaatiaga seotud trombootiline mikroangiopaatia.Neer Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Komplemendist sõltuv monoklonaalse gammopaatiaga seotud trombootiline mikroangiopaatia.Neer Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F et al. B-rakkude häire ravi parandab monoklonaalse gammopaatiaga seotud C3 glomerulopaatiaga patsientide neerufunktsiooni.Veri. 2017;129(11):1437-1447. doi:10,1182/veri-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F jt. Atüüpiline hemolüütiline ureemiline sündroom ja C3 glomerulopaatia: järeldused a

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ostke tehniliste andmete lisateabe saamiseks:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SAage 25% EHHINAKOOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIK ORGAANILINE KISTANŠEKSTRAKT NERENFEKTSIOONIDE PUHUL