Ägeda neerukahjustuse võrdlev risk pärast vankomütsiini samaaegset manustamist piperatsilliini/tasobaktaami või meropeneemiga: vaatlusuuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs

Lisateabe saamiseks. kontaktidavid.wan@wecistanche.com

Abstraktne: Uuringu eesmärk on võrdlevalt hinnatavankomütsiini nefrotoksilisuskombineerituna piperatsilliin-tasobaktaami (V pluss PT) või meropeneemiga (V plus M) täiskasvanud patsientidel, kes on hospitaliseeritud üldosakondades või intensiivraviosakondades. Otsisime MEDLINE'ist, Google Scholarist ja Web of Science'ist vaatlusuuringuid, milles hinnati AKI esinemissagedust täiskasvanud patsientidel, kes said V pluss PT või V pluss M vähemalt 48 tunni jooksul üldpalatites või intensiivraviosakondades. Esmane tulemus oli AKIevents, samas kui sekundaarsed tulemused olid haiglas viibimise kestus, vajadus neeruasendusravi (RRT) järele ja suremusjuhtumid. AKI, RRT ja suremuse riski jaoks hinnati tõenäosussuhet (OR) või haiglas viibimise kestuse keskmist erinevust koos vastava 95-protsendilise usaldusvahemikuga (CI) pöördvariatsiooni kaalumise juhuslike mõjude mudelist. 112 tuvastatud uuringust kaasati sellesse metaanalüüsi kaksteist vaatlusuuringut, milles osales kokku 14 511 patsienti. AKI tõenäosus oli V pluss PT saanud patsientidel oluliselt suurem kui V pluss M (OR= 2.31;95 protsenti CI 1.69-3.15). V pluss PT ja V pluss M vahel ei olnud erinevusi haiglas viibimise kestuses, RRT-s ega suremuse tulemustes. Seega peaksid arstid V pluss PT kasutamisel olema valvsad, eriti patsientidel, kellel on kõrge AKI risk.

Märksõnad: äge neerukahjustus; vankomütsiin; piperatsilliin-tasobaktaam; meropeneem; nefrotoksilisus

Cistanche kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Vankomütsiinil on hea toime grampositiivsete patogeenide vastu ja seda saab kasutada mitut tüüpi infektsioonide korral. Siiski on see tuntud oma tekitamisohu poolestäge neerukahjustus (AKI)kutsudes esile ägeda interstitsiaalse nefriidi ja/või ägeda tubulaarnekroosi [1]. Vankomütsiini poolt indutseeritud AKI riski on laialdaselt kirjeldatud ja see jääb vahemikku 5–7 protsenti [1]. AKI esinemissagedus on seotud suurenenud tervisega seotud kulude, haiglaravi pikenemise ning kõrgema suremuse ja haigestumuse määraga, eriti haiglaravil olevate patsientide seas [2-7]. On teada mitmeid vankomütsiini poolt indutseeritud AKI riskitegureid, näiteks vankomütsiini annus, ravi kestus, plasmatase, patsiendi vanus, kaasuvad haigused, teiste nefrotoksiliste ainete samaaegne kasutamine ja intensiivravi osakonda sattumine [{{8 }}].

Vankomütsiini/piperatsilliin-tasobaktaami (V pluss PT) kombinatsioon on haiglates üks kõige sagedamini kasutatavaid laia katvusega antibiootikume [12]. See toimib anaeroobsete bakterite, gramnegatiivsete patogeenide, sealhulgas Pseudomonas aeruginosa, ja grampositiivsete patogeenide, nagu metitsilliiniresistentne Staphylococcus aureus (MRSA) vastu. Mitmed uuringud on aga hinnanud V pluss PT nefrotoksilist toimet patsientidel, keda raviti kriitilises ja mittekriitilises ravis ning leidnud, et see on seotud suurenenud riskiga AKI tekkeks[13-31]. Sellest tulenevalt soovitati V plus PT alternatiivina vankomütsiini kõrval kasutada teisi pseudomonaalseid beetalaktaamantibiootikume, nagu tsefepiim ja meropeneem, et vältida või minimeerida AKI riski.

Mitmed uuringud on uurinud vankomütsiini nefrotoksilise toime erinevusi, kui seda kombineeritakse PT või teiste antipseudomonaalsete beetalaktaamantibiootikumidega [21,28,30-39]. Lisaks teatati vastuolulistest tulemustest seoses AKI esinemissagedusega V pluss PT võrreldes vankomütsiini/meropeneemiga (V pluss M). Seetõttu püüab see metaanalüüs hinnata V pluss PT nefrotoksilist toimet võrreldes V pluss M-ga.

2. Materjalid ja meetodid 

2.1. Andmeallikas ja otsingustrateegia

MEDLINE'i, Google Scholari ja Web of Science'i abil viidi läbi süstemaatiline otsing, et teha kindlaks vaatlusuuringud, milles hinnati AKI esinemissagedust täiskasvanud patsientidel, kes said 2017. aasta jaanuarist kuni 2021. aasta novembrini V pluss PTor V plus. Otsingusõnad hõlmasid piperatsilliin-tasobaktaami,vankomütsiin, meropeneem, äge neerukahjustus ja nefrotoksilisus. Lisaks otsiti edasiste uuringute tuvastamiseks käsitsi hiljutiste ülevaadete ja metaanalüüside bibliograafiaid.

2.2. Õppe valik

Kaasasime eelretsenseeritud ajakirjades avaldatud vaatlusuuringud ja teatasid AKI-ga patsientide esinemissagedusest, kes said V pluss PT versus V pluss M vähemalt 48 tundi (tabel S1). Uuringud, mis on avaldatud muus kui inglise keeles või avaldatud kokkuvõttena, jäeti välja. Kaks uurijat (MAA ja MSA) ühendasid andmebaaside otsimisel saadud tsitaadid ja eemaldasid duplikaadid, seejärel sõelusid pealkirja ja kokkuvõtted iseseisvalt. Täisteksti artiklite kaasamise hindamise viisid läbi kaks sõltumatut uurijat (MAA ja MSA) ja seda kontrollis kolmas uurija (MHA).

2.3. Andmete ekstraheerimine, eelarvamuste riski hindamine ja statistiline analüüs

Iga uuringu jaoks eraldati esimese autori nimi, uuringu ülesehitus, valimi suurus, uuringu asukoht, avaldamisaasta, kliiniline seade (intensiivravi osakonnad (ICU) või mitte-ICU) ja kasutatud AKI määratlus. Samuti kogusime andmeid huvipakkuva esmase tulemuse kohta: AKI esinemissagedus, samuti sekundaarsed tulemused (haiglas viibimise kestus (LOS), neeruasendusravi (RRT) ja suremus) ning korrigeeritud analüüsis sisalduvad tegurid. Eelarvamuste riski hindamine viidi läbi iga uuringu puhul, kasutades Newcastle-Ottawa skaalat (NOS), et hinnata mitte-randomiseeritud uuringute kvaliteeti kahe sõltumatu uurija (MAA ja MSA) metaanalüüsis[40]. Koefitsientide suhe (OR) koos vastava 95-protsendilise usaldusvahemikuga (CI pöördvariatsiooni kaalumise juhuslike mõjude mudelist hinnati AKI, RRT ja suremuse riski jaoks. Keskmise erinevuse hindamiseks kasutati juhuslike mõjude pöördvariatsiooni kaalumise meetodit mudel, et hinnata LOSin haiglate erinevust V pluss PT ja V plus M kasutajate vahel. Heterogeensust hinnati I' statistika abil. Tegime ka kliinilisel keskkonnal põhineva alarühma analüüsi (ICU, mitte-intensiivravi või mõlemad). , viisime läbi tundlikkuse analüüsi uuringute jaoks, mis hõlmasid korrigeerimist võimalike segajate suhtes, et hinnata AKI korrigeeritud koefitsientide suhet (AOR). Kõik analüüsid viidi läbi tarkvara RevMan 5.3 abil (The Nordic Cochrane Centre, Kopenhaagen, Taani). See meta- analüüs koostati vaatlusuuringute metaanalüüsi (MOOSE) eelistatud aruandlussüsteemi järgi[41].

3. Tulemused

3.1.Uuringu omadused

Esialgu tuvastati kirjanduse otsingus kokku 112 vaatlusuuringut, millest 12 kaasati sellesse metaanalüüsi, kokku 14 511 patsiendiga [21,28, 30-39]. Sada uuringut jäeti välja populatsiooni, mõõdetud tulemuste ja metaanalüüsi eesmärgiga seotud asjakohasuse põhjal (joonis 1). Kaasatud uuringute valimi suurus jäi vahemikku 76 kuni 10 236 patsienti (tabel 1). Kaasatud uuringutest üksteist olid oma olemuselt retrospektiivsed ja üks oli perspektiivne. Viidi läbi neli uuringut, mis hõlmasid nii kriitiliselt kui ka mittekriitiliselt haigeid patsiente, samas kui viis uuringut, mis hõlmasid mittekriitilisi haigeid patsiente, ja kolm hõlmasid ainult intensiivraviosakonnast pärit kriitiliselt haigeid patsiente. Kuus uuringus kasutatiNeeruhaigusAKI määratluse globaalsete tulemuste (KDIGO) kriteeriumide parandamine [42]; kaks kasutasid ägeda neerukahjustuse võrgustiku (AKIN) kriteeriume [43]; ühes kasutati riski, vigastuse, puudulikkuse, neerufunktsiooni kaotuse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse (RIFLE) kriteeriume [44], samas kui kolmes uuringus kasutati eelnevalt kindlaksmääratud kriteeriume, mis määratleti kui seerumi kreatiniinisisalduse tõus 0 võrra. 0,5 mg/dl või 50 protsenti üle algtaseme. Kõigi kaasatud uuringute NOS-i skoor oli 7-9 (tabel S2).

3.2. Põhianalüüsi tulemused

3.2.1.AKI

AKI riski kajastavate uuringute koondanalüüs näitas, et AKI tekke tõenäosus oli oluliselt suurem patsientidel, kes said V pluss PT, võrreldes nendega, kes said V pluss M（OR=2.31;95 protsenti CI1.{{ 4}},15, I²=59 protsenti ; Joonis 2) As koondanalüüs näitas ka AKI tõenäosuse suurenemist pärast V pluss PT ja V pluss M kasutamist (aOR 2,72; 95 protsenti CI 1.82-4.07, 12= 55 protsenti ; joonis S1) .

3.2.2. LOS haiglas

Kuigi kahe rühma vahel oli keskmine erinevus ligikaudu pool päeva V pluss PT rühma kasuks, ei saavutanud see erinevus rühmade vahel statistilist olulisust (MD=-0.48 päev; 95 protsenti CI{{3). }}.00-1.04, r=73 protsenti ; joonis 3).

Joonis 3. Haiglas viibimise kestus (LOS).

3.2.3. Neeruasendusravi (RRT)

Kokku vajas 14 patsienti V pluss PT rühmas, võrreldes 6 patsiendiga V pluss M rühmas. See erinevus kahe rühma vahel ei olnud aga statistiliselt oluline (OR=1.15;95 protsenti CI 0.40-3.27, l2=0 protsenti ; joonis 4) .

Joonis 4. Neeruasendusravi (RRT).

3.2.4.Suremus

V pluss PT rühmas oli suremus 11,6 protsenti võrreldes 15.0 protsendiga V pluss M rühmas, kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline (OR=0.76;95 protsenti CI0.46-1.24, I2=62 protsenti ; joonis 5).

Joonis 5. Suremus.

3.3. Kliinilisel seadistel põhinevate alarühmade analüüside tulemused 3.3.1.AKI

AKI risk oli statistiliselt kõrgem intensiivraviosakonnas ja mitteintensiivravis V pluss PT patsientidel võrreldes V pluss M-ga ravitud patsientidega (OR=1.97;95 protsenti CI 1.39-2.79, I{{ vastavalt 7}} protsenti ja OR= 2.78;95 protsenti CI 2.12-3.64, I2=0 protsenti; joonis S2). Lisaks ühendasid neli uuringut mõlema kliinilise keskkonna patsientide andmeid. Nende uuringute koondanalüüs ei näidanud statistilist erinevust AKI riskis V pluss PT ja V pluss M olulise heterogeensusega (OR=1.81;95 protsenti CI 0).{{2{{ 27}}}},68, I2=80 protsenti ; joonis S2). Pärast analüüsi piiramist uuringutega, mis teatasid võimalike segajate korrigeeritud analüüsist, ei olnud AKI risk intensiivraviosakonnas märkimisväärne (aOR=2.05;95 protsenti CI0.93-4.52, I{ {30}} protsenti; joonis S3). Ainult ühes uuringus täheldati AKI tõenäosuse olulist suurenemist V pluss PT ja V pluss M kasutajate seas patsientidel, keda raviti intensiivraviosakonnas ja mitte-intensiivravis (aOR= 7.03; 95 protsenti CI 1.{37) }}.09; joonis S3).

3.3.2. LOS haiglas

LOS ei erinenud kliinilisest olukorrast lähtuvalt statistiliselt V pluss PT ja V pluss M kasutajate vahel (joonis S4).

3.3.3. Neeruasendusravi (RRT)

Kliinilisel keskkonnal põhinev alarühma analüüs ei näidanud erinevust RRT riskis V pluss PT kasutajate ja V pluss M kasutajate vahel (joonis S5).

3.3.4.Suremus

Alarühma analüüs hõlmas ainult kahte mitte-intensiivraviosakonnas tehtud uuringut ja nende koondanalüüs ei näidanud V pluss PT ja V pluss M kasutajate suremuse erinevust (joonis S6). Toimus ainult üks uuring ICU seadistuste alarühmas ja üks uuring kombineeritud intensiivravi ja mitte-intensiivravi alarühmas. Need uuringud näitasid V pluss PT kasutajate suremusriski vähenemist võrreldes V pluss M kasutajatega (joonis S6).

4. Arutelu

Selle metaanalüüsi eesmärk oli hinnata nefrotoksilist toimet vankomütsiini kasutamisel kombinatsioonis piperatsilliini/tasobaktaami või meropeneemiga. Vankomütsiini kasutamist koos piperatsilliini/tasobaktaamiga seostati AKI suurema riskiga võrreldes vankomütsiini ja meropeneemiga kombineeritud kasutamisega. Siiski ei täheldatud erinevust nende kahe kombinatsiooni vahel haigla LOS-i, RRT vajaduse ega suremuse osas. Selles metaanalüüsis näitas 12 kaasatud uuringust 11 AKI kõrgemat määra V pluss PT kasutamisel võrreldes V pluss M-ga. Kuigi Tookhi et al. teatasid kontrastsest tulemusest, AKI suurem tõenäosus V pluss M võrreldes V pluss PT-ga [38], see kõrvalekalle võib olla tingitud kriitiliselt haigete patsientide suuremast arvust V pluss M grupis võrreldes V plus PT rühmaga. See erinevus ei olnud aga statistiliselt oluline.

AKI riski üldanalüüside tulemused olid kooskõlas varasemate metaanalüüside tulemustega, milles võrreldi V pluss PT kasutamist vankomütsiini ja teiste beetalaktaamidega kombineeritult; Tegelikult oli V pluss PT patsientidel suurem AKI risk võrreldes teiste kombinatsioonide patsientidega [45,46]. Cheni jt metaanalüüs. hõlmas kaheksa vaatlusuuringut, milles võrreldi AKI riski patsientidel, kes said V pluss PT, võrreldes patsientidega, kes said vankomütsiini kombinatsioonis tsefepiimi, meropeneemi või tsefepiimi ja tobramütsiiniga. Nad leidsid, et V pluss PT kasutamine oli seotud AKI riski suurenemisega võrreldes vankomütsiini kasutamisega kombinatsioonis meropeneemi või tsefepiimiga [45]. Lisaks Giuliano et al. analüüsis viieteistkümne vaatlusuuringu tulemusi, milles hinnati AKI riski patsientidel, kes said V pluss PT versus vankomütsiini monoteraapiat või kombinatsioonis teiste antibiootikumidega. Nende leiud olid kooskõlas ka meie leidudega, kuna V ja PT kombinatsiooni kasutamisega seotud AKI risk oli oluliselt suurem kui vankomütsiini monoteraapia või kombinatsioonis teiste antibiootikumidega [46]. Praktikas on välja pakutud mitmeid jõupingutusi ja soovitusi, et vältida või minimeerida AKI riski vankomütsiini kasutamisel. Ennetavate meetmete näideteks on hüdratsioon, teiste nefrotoksiliste ravimite, nagu MSPVA-de, samaaegse kasutamise vältimine ja terapeutiliste ravimite jälgimine, et tagada vankomütsiini annuse sobivus [47]. Selle uuringu tulemus viitab vajadusele hoolikalt hinnata enne V pluss PT kasutamist võimaluse korral, et aidata vähendada AKI riski kõrge riskiga patsientidel. Siiski ei viita uuring sellele, et meropeneemi kasutamine võib vähendada AKI riski võrreldes teiste beetalaktaamantibiootikumidega, nagu tsefepiim; seega on sellele küsimusele vastamiseks vaja täiendavaid uuringuid.

Selle metaanalüüsi peamiseks piiranguks on mitme heterogeense populatsiooniga uuringu kaasamine. Õige järelduse tegemiseks viidi siiski läbi mitu alamanalüüsi. Lisaks esines kaasatud uuringutes AKI määratluses erinevusi. Praktikas ja uurimistöös kasutatakse aga kõiki AKI määratlemisel kasutatavaid kriteeriume; seega ei pruugi variatsioon selle uuringu järeldusi mõjutada. Kuigi enamik hinnatud uuringuid olid retrospektiivsed, oli nende uuringute kombineeritud analüüs õigustatud randomiseeritud kliiniliste uuringute puudumise tõttu, milles hinnati erinevate kombinatsioonide mõju AKI tekkeriskile, ja asjaoluga, et retrospektiivsed vaatlusuuringud võivad anda parimaid olemasolevaid tõendeid praktika ja andmed tulevaste uuringute jaoks. Sellegipoolest tuleks meie tulemusi hoolikalt tõlgendada ja kaaluda nende tulemuste mõistlikku hindamist.

5. Kokkuvõtted

Kogunev tõendusmaterjal viitab sellele, et V pluss PT on seotud AKI suurenenud riskiga võrreldes vankomütsiini monoteraapiaga või kombinatsioonis teiste beetalaktaamantibiootikumidega[48]. See metaanalüüs näitas, et V ja PT kombinatsioon on seotud suurema AKI tekke riskiga kui V pluss M. Seega peaksid arstid V pluss PT kasutamisel olema valvsad, eriti kõrge AKI riskiga patsientidel.