Koagulatsioon, proteaasiga aktiveeritud retseptorid ja diabeetiline neeruhaigus: õppetunnid ENOS-i puudulikkusega hiirtelt

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Koagulatsioon, proteaasiga aktiveeritud retseptorid ja diabeetiline neeruhaigus: õppetunnid eNOS-i puudulikkusega hiirtelt

Yuji Oe, 1 Mariko Miyazaki1 ja Nobuyuki Takahashi2

1 Nefroloogia, endokrinoloogia ja vaskulaarmeditsiini osakond, Tohoku ülikooli magistrikool

Meditsiin, Sendai, Miyagi, Jaapan

2Kliinilise farmakoloogia ja teraapia osakond, Tohoku ülikooli farmaatsiateaduste kõrgkool ja farmaatsiateaduste teaduskond, Sendai, Miyagi, Jaapan

On teada, et endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) düsfunktsioon süvendab diabeetilise neeruhaiguse (DKD) progresseerumist ja prognoosi. Üks mehhanisme, mille kaudu see saavutatakse, on see, et madal eNOS-i tase on seotud hüperkoagulatsiooniga, mis soodustab neerukahjustusi. Välises hüübimiskaskaadis süvendavad koefaktor (faktor III) ja allavoolu hüübimisfaktorid, nagu aktiivne faktor X (FXa), põletikku proteaasiga aktiveeritud retseptorite (PAR) aktiveerimise kaudu. Hiljuti on näidatud, et eNOS-i ekspressiooni puudumine või vähenemine diabeetilistel hiirtel, mis on arenenud DKD mudel, suurendab neerukoe faktorite taset ning PAR1 ja 2 ekspressiooni nende neerudes. Lisaks leevendas hüübimisfaktorite või PAR-de farmatseutiline inhibeerimine või geneetiline deletsioon eNOS-i puudumisega hiirte DKD põletikku. Selles ülevaates võtame kokku eNOS-i, koagulatsiooni ja PAR-ide vahelise seose ning pakume välja uudse ravivõimaluse DKD-ga patsientide raviks.

Märksõnad: diabeetiline glomeruloskleroos; faktor Xa; põletik; koefaktor

Tohoku J. Exp. Med., 2021 september, 255 (1), 1-8.

Cistanche ekstrakt võib väga hästi aidata neeruhaiguste korral

Diabeetilise neeruhaigusega (DKD) patsientide arv kasvab kogu maailmas (de Boer jt 2011; Kainz jt 2015; Ogurtsova jt 2017). DKD on üks peamisi diabeedi tüsistustega patsientide suremuse põhjuseid (Afkarian et al. 2013). Lisaks on DKD proagressiivne ja neeruasendusravi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse peamine põhjus (Gregg et al. 2014; Liyanage jt 2015). Jaapanis moodustab diabeetiline nefropaatia enam kui 39 protsenti uutest dialüüsipatsientidest (Nitta et al. 2020). Seetõttu on DKD-ga patsientide raviks vaja välja töötada uued ravivõimalused.

Kasvab huvi koagulatsioonisüsteemi rolli vastu DKD patogeneesis. Hüperkoaguleeruvust seostatakse DKD-ga (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Kõrgenenud fibrinogeeni tase veres on seotud madala hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse, kõrge proteinuuria ja raske histoloogilise vigastusega ning see ennustas progresseerumist lõppstaadiumis neeruhaiguseks (Dalla Vestra jt 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang jt 2018). Mõned uuringud on näidanud seost D-dimeeri (fibriini lagunemissaaduse) taseme ja neerufunktsiooni häirete vahel DKD korral (Domingueti et al. 2018; Pan jt 2018). DKD hüperkoagulatsiooni määravad tõenäoliselt mitmed tegurid. Näiteks reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem aktiveerib koefaktorit (TF, III faktor) ja suurendab tromboosi juhtumeid (Dielis et al. 2005). Vastasel juhul on DKD patogeneesis tromboosieelses seisundis kaasatud hüperglükeemia, düslipideemia, põletik või endoteeli düsfunktsioon (Goldberg 2009).

DKD korral esineb endoteeli düsfunktsioon, mis progresseerub mikrovaskulaarseteks tüsistusteks (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) tootmine või vähenenud eNOS-i aktiivsus (nt eNOS-i fosforüülimise häire) on DKD endoteeli düsfunktsiooni tunnuseks (Nakagawa et al. 2011; Cheng jt 2012). Oleme näidanud, et eNOS-i ekspressiooni kadumine oli seotud TF-i taseme tõusuga ja välise hüübimissüsteemi aktiivsusega (Li et al. 2010; Wang jt 2011a), mis on tihedalt seotud trombootiliste sündmustega kroonilise neeruhaigusega patsientidel. haigused (Kolachalama jt 2018).

hüübimisproteaasid, nagu aktiivne faktor FVII (FVIIa), aktiivne faktor (FXa) ja trombiin, mis esinevad välises hüübimiskaskaadis, vahendavad koekahjustusi proteaasist aktiveeritud retseptorist (PAR) sõltuva mehhanismi kaudu (Madhusudhan et al. 2016; Posma jt 2019). Selles ülevaates võtame kokku eNOS-i puuduvate diabeetiliste hiirte tulemused ja arutame seost hüübimis-PAR raja, eNOS-i taseme ja DKD patogeneesi vahel.

Koefaktori/proteaasiga aktiveeritud retseptorite rada

Koefaktor (TF), tuntud kui faktor III, on 47 kDa transmembraanne valk, mis interakteerub VII faktoriga (FVII) (Grover ja Mackman 2018). TF / FVIIa kompleks on välise hüübimiskaskaadi aktivaator ja katalüüsib FX ja FIX aktiveerimist. FXa ja aktiveeritud kofaktor V (FVa) moodustavad protrombootilise kompleksi, mis tekitab trombiini. Lõpuks muudab trombiin fibrinogeeni fibriiniks, mille tulemuseks on trombide moodustumine (Grover ja Mackman 2018). TF ekspresseeritakse nii veresoonte silelihasrakkudes kui ka juhuslikes fibroblastides. Põletikulistes tingimustes indutseeritakse selle ekspressioon endoteelirakkudes või ringlevates rakkudes, näiteks monotsüütides (Østerud ja Bjørklid 2006).

Proteaasiga aktiveeritud retseptorid (PAR-id) on G-valguga seotud retseptorite superperekonna liikmed, mis hõlmavad nelja PAR-valku (PAR1-4). PAR-id lõhustatakse proteaaside poolt N-terminaalses otsas ja need aktiveeritakse pärast seondumist uue N-otsaga, mis sisaldab seotud ligandi. PAR-i neli liiget (PAR1-4) aktiveeritakse spetsiifiliste hüübimisproteaaside poolt: TF ja FVIIa kompleks aktiveerib PAR2, faktor Xa aktiveerib nii PAR1 kui PAR2 ning trombiin aktiveerib PAR1, PAR3 ja PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier ja Ruf 2012; Zhao jt 2014). Seos TF, koagulatsiooniproteaaside ja PAR-de vahel on näidatud joonisel 1.

On teada, et PAR-id ekspresseeritakse laialdaselt neerurakkudes ja on seotud neerukahjustuse patofüsioloogiaga. Nii PAR1 kui ka PAR2 ekspresseeritakse inimeselt või hiirtelt saadud glomerulaarsetes endoteelirakkudes, mesangiaalrakkudes ja neerutorurakkudes; PAR2, PAR3 ja PAR4 ekspresseeritakse inimese podotsüütides; PAR1, PAR3 ja PAR4 ekspresseeruvad hiire podotsüütides (Tanaka jt 2005; Vesey jt 2005; Madhusudhan jt 2012; Dong jt 2015; Madhusudhan jt 2016).

Kuigi on tõestatud PAR-de kahjulik või kaitsev toime neerukahjustuse korral, näitavad kogunevad andmed, et PAR-id süvendavad põletikku, stimuleerides tsütokiinide ja kemokiinide tootmist (Rothmeier ja Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Kooskõlas selle leiuga soodustavad PAR1 ja PAR2 agonistid põletikuliste vahendajate, näiteks monotsüütide kemotaktilise valgu 1 (MCP1) ja plasminogeeni aktivaatori inhibiitori -1 (PAI-1) ja profibrootiliste ainete ekspressiooni. molekulid endoteeli-, mesangiaal- ja neerutorukeste rakkudes (Vesey et al. 2005; Vesey jt 2013; Ellinghaus jt 2016; Waasdorp jt 2016; Oe jt 2019). In vivo uuringutes vähendas PAR1 puudumine või PAR1 inhibiitorite olemasolu põletikku poolkuu glomerulonefriidi või obstruktiivse neerukahjustuse mudelites (Cunningham et al. 2000; Waasdorp jt 2019; Lok jt 2020). Sarnaselt kaasnes PAR2 inhibeerimise terapeutilise toimega neerukahjustuste korral põletiku vähenemine neerudes (Hayashi et al. 2016; Du jt 2017; Han jt 2019; Watanabe jt 2019).

Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi polümorfismid DKD-s

Endoteeli lämmastikoksiidi süntaas (eNOS) on üks kolmest NOS-i isovormist ja see aitab kaasa NO tootmisele veresoonte endoteelis (Walford ja Loscalzo 2003). eNOS-i poolt toodetud NO vaskulaarses endoteelis

Joonis 1. Seos hüübimisfaktorite ja proteaasiga aktiveeritud retseptorite (PAR) vahel.

Välises hüübimiskaskaadis aktiveerivad koefaktor (TF) ja aktiivne FVII (FVIIa) kompleks proteaasiga aktiveeritud retseptori 2 (PAR2), aktiivne FX (FXa) aktiveerib nii PAR1 kui ka PAR2 ning trombiini sihtmärgiks on PAR1, PAR3 ja PAR4. PAR-de N-terminaalse järjestuse lõhustamine koagulatsiooniproteaaside poolt paljastab uue N-terminaalse järjestuse, mis toimib seotud ligandina ja soodustab põletikku.

mängib olulist rolli veresoonte lõdvestamise, põletikuvastase toime ja trombide tekke ennetamise reguleerimisel (Walford ja Loscalzo 2003). Kahjustatud eNOS-i ekspressiooni seostatakse DKD arenguga. Hiljuti inimeste peal tehtud metaanalüüsid on näidanud, et eNOS (NOS3) geenides on G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744) ja intron 4b/4a ​​(rs869109213) tihedalt seotud DKD areng (Dellamea jt 2014; Zhang jt 2015; Dong jt 2018). Nendest variantidest on G894T (Glu298Asp) polümorfismi osa eNOS-i funktsioonis hästi iseloomustatud. NO või nitritite akumulatsiooni vähenemine oli näidatud 298Asp-ga transfekteeritud CHO-rakkudes võrreldes 298Glu-ga (Noiri et al. 2002). Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et eNOS-i düsfunktsiooni tõttu vähenenud NO tootmine on oluline DKD progresseerumiseks inimestel.

Diabeetilised hiired, kellel puudub eNOS kui inimese diabeetilise nefropaatia mudel

Inimese DKD-d meenutavate usaldusväärsete prekliiniliste mudelite loomine on uudsete ravivõimaluste uurimiseks hädavajalik. Tuginedes tõenditele, mis näitavad seost eNOS-i polümorfismi ja DKD vahel, on mitmed uuringud näidanud, et I ja II tüüpi DM eNOS-i väljalülitusmudelid on mõned edukad mudelid, mis jäljendavad inimese DKD-d (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Näidati, et streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilistel hiirtel, kellel puudub eNOS, tekib raske albuminuuria, mesangiaalne laienemine, glomerulaarse basaalmembraani paksenemine ja arteriolaarne hüalinoos, mis sarnaneb inimese DKD-ga (Nakagawa et al. 2007). Sarnaselt ilmnes II tüüpi diabeediga hiirtel (DB/DB), kellel puudus eNOS, raske glomeruloskleroos ja albuminuuria (Zhao et al. 2006).

Kõrgenenud TF diabeetilistel hiirtel, kellel puudub eNOS

NO pärsib trombide moodustumist ja trombotsüütide agregatsiooni (Walford ja Loscalzo 2003). Kuna diabeetilistel hiirtel, kellel puudus eNOS, täheldati glomerulaartrombi moodustumist (Nakagawa et al. 2007), on eNOS-i ekspressiooni halvenemine tõenäoliselt seotud TF-st sõltuva koagulatsiooni suurenemisega. eNOS-i ja TF-i seost DKD-s on käsitletud meie varasemates aruannetes (Li et al. 2010; Wang jt 2011a; Oe jt 2016) (joonis 2).

eNOS-i ekspressiooni vähenemine või puudumine suurendab diabeetiliste Akita hiirte neerude TF aktiivsust

Iseloomustasime TF ekspressiooni diabeetilistel Akita (Ins2Akita/ plus) hiirtel, I tüüpi DM-i mudelil, erinevate eNOS-i ekspressioonitasemetega (eNOS pluss/plus, eNOS plus /- ja eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). ). Leidsime, et DKD raskusaste oli seotud eNOS-i ekspressiooni vähenemisega. Albumiini eritumine uriiniga, glomeruloskleroos ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine süvenesid järgmises järjestuses: eNOS pluss/pluss ; Ins2Akita/ pluss < enos="" pluss="" ;="" ins2akita/="" pluss="">< enos-/-;="" ins2akita/="" plus="" .="" huvitaval="" kombel="" suurenes="" neerude="" tf="" ekspressioon="" ja="" aktiivsus="" enos="" pluss="" korral;="" ins2akita/="" plus="" ja="" enos-/-;="" ins2akita/plus="" hiired="" võrreldes="" enos="" plus/plus="" hiirtega;="" ins2akita/="" pluss="" hiired.="" glomerulaarne="" fibriini="" ladestumine="" oli="" märkimisväärne="" ka="" enos="" pluss="" korral;="" ins2akita/="" plus="" ja="" enos-/-="" ;="" ins2akita/="" pluss="" hiired.="" lisaks="" oli="" neeru="" tf="" mrna="" ekspressioon="" korrelatsioonis="" haiguse="" tõsiduse,="" albumiini="" eritumisega="" uriiniga="" ja="" neerupõletikulise="" tsütokiini="">

TF-i vastased neutraliseerivad antikehad leevendavad diabeediga neerude põletikku

eNOS-Knockout hiired

TF-st sõltuva koagulatsiooni suurenemist seostatakse suurenenud põletikuga (Witkowski et al. 2016). TF-sõltuva hüübimissüsteemi pärssimine leevendas põletikulisi haigusi, nagu LPS-i põhjustatud sepsis (Pawlinski et al. 2010). Põletiku ja TF vahelise põhjusliku seose selgitamiseks DKD korral uurisime TF-i vastaste neutraliseerivate antikehade lühiajalist toimet diabeetilise neerupõletikule eNOS-i puudulikkusega hiirtel (Li et al. 2010). Tulemused näitasid, et TF-vastaste antikehade manustamine vähendas märkimisväärselt põletiku ja fibroosiga seotud geenide, nagu Tnfa, Ccl2, Tgfb ja Col4 mRNA, neerude ekspressioonitaset hiire neerudes nelja päeva jooksul pärast TF neutraliseerimist.

Koagulatsiooni FXa inhibiitor parandab neerukahjustusi diabeetilistel hiirtel, kellel puudub eNOS

Koagulatsioon FXa, mis asub TF / VIIa allavoolu, aitab kaasa ka põletikule PAR-sõltuvate radade kaudu. Selle rolli DKD-s on demonstreeritud mitmetes loommudelites. Sumi et al. (2011) näitasid, et fondapariinuks, FXa inhibiitor, vähendas DB/DB hiirtel uriini valgu taset, glomerulaarset hüpertroofiat ja fibriini ladestumist. Meie rühm demonstreeris FXa inhibeerimise terapeutilist toimet DKD hiirtel, kellel puudus eNOS (Oe et al. 2016). Edoksabaani (50 mg/kg/päevas), suukaudset FXa inhibiitorit, manustati eNOS-/-; Ins2Akita/ plus hiirtel kolm kuud ja tulemused näitasid histoloogiliste vigastuste, nagu mesangiaalse maatriksi proliferatsiooni, paranemist. Edoksabaan vähendas põletikuliste geenide ekspressioonitaset neerudes (tabel 1). FXa aktiveerib nii PAR1 kui ka PAR2. FXa-vahendatud neerukahjustuse mehhanismi selgitamiseks näitasime, et FXa inhibiitorite põletikuvastane toime on sarnane PAR2-/- hiirtel ja PAR2-/- hiirtel, kellel on FXa inhibiitorid. . Need leiud viitasid sellele, et FXa põhjustas DKD-s tõenäoliselt põletikku PAR2-sõltuva mehhanismi kaudu. Seevastu edoksabaan ei parandanud glomerulaarkahjustusi eNOS plus/plus puhul; Ins2Akita / plus hiirtel, mis viitab sellele, et FXa inhibeerimise terapeutiline toime oli seotud eNOS-sõltuva hüperkoagulatsiooniga I tüüpi diabeediga hiirtel.

Muud DKD hüübimisfaktorid

Kuna trombiin on suunatud PAR1-le, mis soodustab veresoonte põletikku (Chen ja Dorling 2009), süvendab trombiin tõenäoliselt DKD-d. Siiski on näidatud trombiini kaitsvat või kahjulikku rolli DKD patogeneesis; trombiini väikeses annuses (50 pM) on välditud, samas kui suurtes annustes trombiini (20 nM) süvendab glükoosist põhjustatud apoptoosi podotsüütides (Wang et al. 201 lb). Tulevikus tuleks selgitada trombiini inhibiitorite, nagu dabigatraani, mõju diabeetikutele, kellel puudub eNOS.

Fibrinogeen on seotud mitmesuguste põletikuliste seisunditega. Huvitav on see, et fibrinogeeni osaline vähenemine või puudumine oli kasulik neeruisheemia-reperfusiooni mudelitele või obstruktiivsele neerufibroosile (Sorensen et al. 2011; Craciun et al., 2014). Kuna glomerulaarse fibriini ladestumine on suurenenud diabeetilistel hiirtel, kellel puudub eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al. 2010; Wang et al. 201la), väärib selle rolli selgitamine DKD patogeneesis edasist uurimist.

Tabel 1. Koefaktori (TF), hüübimisfaktori Xa (FXa) ja proteaasiga aktiveeritud retseptori (PAR) inhibeerimise mõju diabeetilise neeruhaiguse (DKD) hiirtele, kellel on vähenenud või puuduv eNOS ekspressioon.

PAR1 ja PAR2 ekspressioon diabeetilistel hiirtel, kellel puudub eNOS

PAR-de suurenenud ekspressioon on seotud neerukahjustusega. Meie ja teised oleme näidanud, et Par1 ja/või Par2 mRNA ekspressioonitasemed tõusid diabeetilise nefropaatia, adeniinist põhjustatud neerukahjustuse, obstruktiivse neerufibroosi ja tsisplatiinist põhjustatud neerukahjustusega loommudelites (Chung et al. 2013; Hayashi jt 2016; Oe jt 2016; Watanabe jt 2019). Lisaks tõusis glomerulaarse PAR2 valgu tase DB/DB hiirtel, mis on II tüüpi DM mudel (Sumi et al. 2011). Näitasime seost PAR ekspressiooni ja eNOS-i puudulikkuse vahel diabeetilistel hiirtel (Oe et al. 2016). Par1 mRNA ekspressioonitase oli eNOS−/− puhul oluliselt kõrgem; Ins2Akita/ pluss hiired kui eNOS−/− puhul; Ins2Akita/ plus ja mitte-DM hiired. Samamoodi oli Par2 ekspressioon oluliselt kõrgem eNOS−/− korral; Ins2Akita/ plus hiirtel kui mitte-DM hiirtel. Seevastu Par4 mRNA tasemed ei erinenud genotüüpide vahel. eNOS-i puudumine süvendab DKD põletikku (Wang et al. 2011a). Kuna väidetavalt suurendavad põletikueelsed tsütokiinid PAR-e (Nystedt et al. 1996), indutseerib eNOS-i puudumisest põhjustatud suurenenud põletik tõenäoliselt neerude Pars-i ekspressiooni DKD-s. Kokkuvõttes näitasid meie uuringute tulemused, et PAR1 ja PAR2 ekspressioonitasemed, sarnaselt TF-i korral, suurenesid diabeetilistes neerudes, kui eNOS puudus (joonis 2).

PAR2 deletsioon parandas diabeetilist neerukahjustust hiirtel vähendatud eNOS-iga

Meie ja teised oleme varasemates uuringutes käsitlenud PAR2 rolli DKD-s. Par2 deletsioon ei mõjutanud diabeetiliste metsiktüüpi Akita hiirte (Ins2Akita/ plus) glomerulaarkahjustusi eNOS-iga (Oe et al. 2016). Veelgi enam, STZ-indutseeritud diabeetilistel hiirtel, kellel puudus PAR2, vähenes albuminuuria võrreldes diabeetiliste metsiktüüpi hiirtega, kuid suurenes mesangiaalne laienemine (Waasdorp et al. 2017). Need tulemused näitavad kollektiivselt, et DKD varases ja kerges mudelis puudub PAR2 inhibeerimisel kerge terapeutiline toime neerukahjustusele. Seevastu oleme demonstreerinud PAR2 puudulikkuse mõju DKD-le diabeetilistel Akita hiirtel eNOS-i (eNOS pluss /-; Ins2Akita/ pluss) ekspressiooniga (Oe et al. 2016). PAR2 puudumine vähendas märkimisväärselt albumiini uriiniga eritumise taset, mesangiaalset laienemist ja GBM-i paksust. Põletikueelsete ja fibroosiga seotud geenide, sealhulgas Tnfa, Tgfb ja Col4 ekspressioonitasemed vähenesid ka hiire neerudes. Need leiud viitavad sellele, et PAR2 on patogeenne mitte varases, vaid suhteliselt kaugelearenenud diabeetilises glomerulaarkahjustuses, mis on põhjustatud eNOS-i puudulikkusest (tabel 1).

PAR1 ja PAR2 topeltblokaad vähendatud eNOS-iga diabeetilistel hiirtel

Oleme näidanud, et PAR1 ja PAR2 aitavad kaasa DKD patogeneesile (Mitsui et al. 2020). Selles uuringus kasutati DKD mudelina isaseid I tüüpi diabeetilisi Akita hiiri, kes olid heterosügootsed eNOS-i suhtes (Ins2Akita/ plus ; eNOS plus /-). Neid hiiri raviti vehiikuliga, PAR1 antagonistiga (E5555, 60 mg/kg/päevas), PAR2 antagonistiga (FSLLRY, 3 mg/kg/päevas) või E5555 pluss FSLLRY-ga 4 nädalat. Ainuüksi PAR1 või PAR2 antagonisti manustamine nõrgendas glomerulaarkahjustusi, näiteks mesangiaalset laienemist ja kollageeni IV ladestumist, võrreldes kandja manustamisega. Täheldati nii PAR1 kui ka PAR2 inhibeerimise sünergistlikku terapeutilist toimet ning uriini albumiini ja kreatiniini suhe vähenes oluliselt, kui nii PAR1 kui ka PAR2 blokeeriti E5555 ja FSLLRY-ga võrreldes kandja manustamisega. Lisaks leevendas PAR1 ja PAR2 topeltblokeerimine E5555 ja FSLLRY abil sünergistlikult histoloogilisi vigastusi, sealhulgas mesangiaalset laienemist, glomerulaarset makrofaagide infiltratsiooni ja IV tüüpi kollageeni ladestumist. Samuti vähenesid põletiku ja fibroosiga seotud geenide ekspressioonitasemed neerudes (tabel 1).

Keskendusime PAR1 ja PAR2 agonistide põletikueelsele toimele inimese endoteelirakkudele (Mitsui et al. 2020). Tulemused näitasid, et stimuleerimine nii PAR1 kui ka PAR2 agonistidega suurendas sünergistlikult MCP1 ja PAI1 mRNA ekspressioonitaset. PAR1 agonisti toime blokeeris NF-KB inhibiitor, PAR2 agonisti toime aga NF-kB ja MAPK inhibiitoritega. PAR1 ja PAR2 aitavad ühiselt kaasa veresoonte põletikule ja DKD-le erinevate signaaliradade kaudu (joonis 3).

Järeldus

Selles ülevaates keskendusime koagulatsiooniproteaasi-PAR raja ja eNOS-i puudulikkuse vahelisele seosele diabeetilistel hiirtel. eNOS-i madal produktsioon on seotud hüperkoagulatsiooni ja suurenenud PAR-signalisatsiooniga, mis on DKD-s kahjulikud. Need leiud võivad viidata nende patoloogilisele rollile DKD kaugelearenenud või hilisemas faasis (nt neerupuudulikkuse ja/või massilise proteinuuriaga). Suukaudseid FXa inhibiitoreid kasutatakse laialdaselt tromboosi ennetamiseks (Patel et al. 2011; Robertson jt 2015). Nende kasutamine DKD ravis on paljutõotav võimalus. Lisaks saab ägeda koronaarsündroomi ärahoidmiseks trombotsüütidevastases ravis kasutada mõningaid PAR1 antagoniste, sealhulgas atopaksari ja vorapaksaari.

Joonis 3. PAR1 ja PAR2 eristatavad rollid veresoonte põletikus ja diabeetilises neeruhaiguses (DKD).

Inimese endoteelirakkudes suurendab PAR1 agonist kemokiini ja tsütokiini ekspressiooni NF-κB signaaliraja kaudu, samas kui PAR2 agonist suurendab neid NF-κB ja MAPK signaaliradade kaudu. PAR1 ja PAR2 põhjustavad sünergistlikult veresoonte põletikku DKD-s erinevate radade kaudu.

(Goto jt 2010; Tricoci jt 2012). Lisaks on tehtud märkimisväärseid edusamme PAR2 antagonistide väljatöötamisel (Lim et al. 2013; Cheng jt 2017; Jiang jt 2018) ning need võivad olla uudsed ravivõimalused DKD-ga patsientide ravimisel.

Tänuavaldused

Seda uuringut toetas Gonryo Medical Foundation. Täname Editage'i (https://www. editage.com) ingliskeelse toimetamise eest.

Huvide konflikt

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Neeruhaigus ja suurenenud suremusrisk 2. tüüpi diabeedi korral. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308.

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Diabeetilise nefropaatia modelleerimine hiirtel. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56.

Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Diabeetilise nefropaatia hiiremudelid. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Proteaasiga aktiveeritud retseptori 2 koefaktorist ja faktorist X sõltuv aktivatsioon VIIa faktori poolt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260.

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Trombiini kriitilised rollid ägeda ja kroonilise põletiku korral. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126.

Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi aktiivsuse paranemine aeglustab diabeetilise nefropaatia progresseerumist DB/DB hiirtel. Kidney Int., 82, 1176-1183.

Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P. jt. (2017) Struktuurne ülevaade proteaasiga aktiveeritud retseptori 2 allosteerilisest modulatsioonist. Nature, 545, 112-115.

Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD ja Muruve, DA (2013) Proteinaasiga aktiveeritud retseptori-2 epidermaalse kasvufaktori retseptori transaktiveerimine ja kasvufaktori retseptori signaaliülekanderadade muutmine aitab kaasa neerufibroosile. J. Biol. Chem., 288, 37319-37331.

Coughlin, SR (2005) Proteaasiga aktiveeritud retseptorid hemostaasis, tromboosis ja vaskulaarbioloogias. J. Thromb. Haemost., 3, 1800-1814.

Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL, Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Fibrinogeeni farmakoloogiline ja geneetiline ammendumine kaitseb neerufibroosi eest. Olen. J. Physiol. Renal Physiol., 307, F471-484.

Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold-worth, SR & Tipping, PG (2000) Proteaasiga aktiveeritud retseptor 1 vahendab trombiinist sõltuvat rakuvahendatud neerupõletikku poolkuulise glomerulonefriidi korral. J. Exp. Med., 191, 455-462.

Dalla Vestra, M., Mussap, M., Gallina, P., Bruseghin, M., Cernigoi, AM, Saller, A., Plebani, M. & Fioretto, P. (2005) Acute-phase markers of põletiku ja glomerulaarsed struktuur II tüüpi diabeediga patsientidel. J. Am. Soc. Nephrol., 16 Suppl 1, S78-82.

de Boer, IH, Rue, TC, Hall, YN, Heagerty, PJ, Weiss, NS & Himmelfarb, J. (2011) Diabeetilise neeruhaiguse levimuse ajalised suundumused Ameerika Ühendriikides. JAMA, 305, 2532-2539.

Dellamea, BS, Pinto, LC, Leitão, CB, Santos, KG & Canani, LH (2014) Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi geeni polümorfismid ja diabeetilise nefropaatia risk: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. BMC Med. Genet., 15, 9.

Dielis, AW, Smid, M., Spronk, HM, Hamulyak, K., Kroon, AA, ten Cate, H. & de Leeuw, PW (2005) The prothrombotic paradox of hypertension: role of the renin-angiotensin and kallikrein- kiniini süsteemid. Hüpertensioon, 46, 1236-1242.

Domingue, CP, Dusse, LM, Carvalho, M., de Sousa, LP, Gomes, KB & Fernandes, AP (2016) Diabeet mellitus: seos oksüdatiivse stressi, põletiku, hüperkoagulatsiooni ja vaskulaarsete tüsistuste vahel. J. Diabeedi tüsistused, koagulatsioon, eNOS ja DKD 7

30, 738-745.

Domingue, CP, Fóscolo, RB, Dusse, LMS, Reis, JS, Carv- also, MDG, Gomes, KB & Fernandes, AP (2018) Erinevate neerufunktsiooni biomarkerite seos D-dimeeri tasemega I tüüpi diabeediga patsientidel mellitus (neeru biomarkerid ja D-dimeer diabeedi korral). Arch. Endokrinool. Metab., 62, 27-33.

Dong, J., Peng, Y., Wang, Y. & Zhang, Y. (2018) Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi geeni polümorfismide rollid suhkurtõve ja sellega seotud vaskulaarsete tüsistuste korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Endokriin, 62, 412-422.

Dong, W., Wang, H., Shahzad, K., Bock, F., Al-Dabet, MM, Ranjan, S., Wolter, J., Kohli, S., Hoffmann, J., Dhople, VM, Zhu, C., Lindquist, JA, Esmon, CT, Gröne, E., Gröne, HJ jt. (2015) Aktiveeritud valk C leevendab neeruisheemia-reperfusioonikahjustust, piirates Y-kasti siduva valgu -1 avalikku urineerimist. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 2789-2799.

Du, C., Zhang, T., Xiao, X., Shi, Y., Duan, H. & Ren, Y. (2017) Proteaasiga aktiveeritud retseptor-2 soodustab neerutuubulite epiteeli põletikku, inhibeerides autofagiat PI3K/Akt/mTOR signaalirada. Biochem. J., 474, 2733-2747.

Ellinghaus, P., Perzborn, E., Hauenschild, P., Gerdes, C., Heit- meier, S., Visser, M., Summer, H. & Laux, V. (2016) Expression of pro- põletikulised geenid inimese endoteelirakkudes: rivaroksabaani ja dabigatraani võrdlus. Tromb. Res.,

142, 44-51.

Goldberg, RB (2009) Tsütokiinid ja tsütokiinitaolised põletikumarkerid, endoteeli düsfunktsioon ja tasakaalustamata koagulatsioon diabeedi ja selle tüsistuste tekkes. J. Clin. Endokrinool. Metab., 94, 3171-3182.

Goto, S., Ogawa, H., Takeuchi, M., Flather, MD ja Bhatt, DL; J-LANCELOT (Japanese-Lesson from Antagonizing the Cellular Effect of Thrombin) uurijad (2010) Topeltpimedad platseebokontrolliga II faasi uuringud proteaasiga aktiveeritud retseptori 1 antagonisti E5555 (atopaksar) kohta Jaapani patsientidel, kellel on äge koronaarsündroom või kõrge riskiga koronaararterite haigus. Eur. Heart J., 31, 2601-2613.

Gregg, EW, Williams, DE & Geiss, L. (2014) Diabeediga seotud tüsistuste muutused Ameerika Ühendriikides. N. Ingl. J. Med., 371, 286-287.

Grover, SP & Mackman, N. (2018) Koefaktor: hemostaasi oluline vahendaja ja tromboosi vallandaja. Arterioskleer. Tromb. Vasc. Biol., 38, 709-725.

Han, Y., Tian, ​​L., Ma, F., Tesch, G., Vesey, DA, Globe, GC, Lohman, RJ, Morais, C., Suen, JY, Fairlie, DP ja Nikolic- Paterson, DJ (2019) Proteaasiga aktiveeritud retseptori -2 farmakoloogiline inhibeerimine vähendab poolkuu moodustumist roti nefrotoksilise seerumi nefriidi korral. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 46,

456-464.

Hayashi, S., Oe, Y., Fushimi, T., Sato, E., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Proteaasiga aktiveeritud retseptor 2 süvendab adeniinist põhjustatud neeru tubulointerstitsiaalset kahjustust hiired. Biochem. Biophys. Res. Commun., 483, 547-552.

Isermann, B. (2017) Koagulatsiooniproteaasist sõltuvate signaalide ja proteaasiga aktiveeritud retseptorite homöostaatilised mõjud. J. Thromb. Haemost., 15, 1273-1284.

Jiang, Y., Yau, MK, Lim, J., Wu, KC, Xu, W., Suen, JY & Fairlie, DP (2018) Proteaasiga aktiveeritud retseptori 2 tugev antagonist, mis pärsib inimese vähi korral mitmeid signaaliülekande funktsioone rakud. J. Pharmacol. Exp. Ther., 364, 246-257.

Kainz, A., Hronsky, M., Stel, VS, Jager, KJ, Geroldinger, A., Dunkler, D., Heinze, G., Tripepi, G. & Oberbauer, R. (2015) Prediction of the prevalence of krooniline neeruhaigus diabeetikutel Euroopa Liidu riikides kuni 2025. Nephrol. Helista. Siirdamine, 30 Suppl 4, iv113-118.

Kolachalama, VB, Shashar, M., Alousi, F., Shivanna, S., Rijal, K., Belghasem, ME, Walker, J., Matsuura, S., Chang, GH, Gibson, CM, Dember, LM, Francis, JM, Ravid, K. & Chitalia, VC (2018) Ureemiline lahustunud aine-arüülsüsivesinike retseptor-koefaktori telg seostub tromboosiga pärast veresoonte vigastust inimestel. J. Am. Soc. Nephrol., 29, 1063- 1072.

Li, F., Wang, CH, Wang, JG, Thai, T., Boysen, G., Xu, L., Turner, AL, Wolberg, AS, Mackman, N., Maeda, N. & Takahashi, N. (2010) Kõrgenenud koefaktori ekspressioon soodustab diabeetilise nefropaatia ägenemist hiirtel, kellel puudub eNOS ja keda toidetakse kõrge rasvasisaldusega dieedil. J. Thromb. Haemost., 8, 2122-2132.

Lim, J., Iyer, A., Liu, L., Suen, JY, Lohman, RJ, Seow, V., Yau, MK, Brown, L. & Fairlie, DP (2013) Dieet-induced obesity, adipose põletik ja PAR2 ekspressiooniga korreleeruvat metaboolset düsfunktsiooni nõrgendab PAR2 antagonism. FASEB J., 27, 4757-4767.

Liyanage, T., Ninomiya, T., Jha, V., Neal, B., Patrice, HM, Okpechi, I., Zhao, MH, Lv, J., Garg, AX, Knight, J., Rodgers, A ., Gallagher, M., Kotwal, S., Cass, A. & Perkovic, V. (2015) Worldwide access to treatment for end-stadium neeru disease: a systematic review. Lancet, 385, 1975-1982.

Lok, SWY, Yiu, WH, Li, H., Xue, R., Zou, Y., Li, B., Chan, KW, Chan, LYY, Leung, JCK, Lai, KN ja Tang, SCW

(2020) PAR-1 antagonist vorapaxar leevendab neerukahjustusi ja tubulointerstitsiaalset fibroosi. Clin. Sci. (Lond.), 134, 2873-2891.

Lv, B., Wang, H., Tang, Y., Fan, Z., Xiao, X. & Chen, F. (2009) Suure liikuvusega rühma kasti 1 valk indutseerib koefaktori ekspressiooni veresoonte endoteelirakkudes, aktiveerides NF-kappaB ja Egr-1. Tromb. Haemost., 102, 352-359.

Madhusudhan, T., Kerlin, BA & Isermann, B. (2016) Koagulatsiooniproteaaside esilekerkiv roll neeruhaiguste korral. Nat. Rev. Nephrol., 12, 94-109.

Madhusudhan, T., Wang, H., Straub, BK, Gröne, E., Zhou, Q., Shahzad, K., Müller-Krebs, S., Schwenger, V., Gerlitz, B., Grinnell, BW, Griffin, JH, Reiser, J., Gröne, HJ, Esmon, CT, Nawroth, PP jt. (2012) Aktiveeritud valgu C tsütoprotektiivne signaalimine nõuab podotsüütides proteaasiga aktiveeritud retseptorit -3. Blood, 119, 874-883.

Mitsui, S., Oe, Y., Sekimoto, A., Sato, E., Hashizume, Y., Yamakage, S., Kumakura, S., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. ( 2020) Proteaasi poolt aktiveeritud retseptori 1 ja 2 topeltblokaad leevendab lisaks diabeetilist neeruhaigust. Olen. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F1067-F1073.

Nakagawa, T., Sato, W., Glushakova, O., Heinig, M., Clarke, T., Campbell-Thompson, M., Yuzawa, Y., Atkinson, MA, Johnson, RJ & Croker, B. ( 2007) Diabeetilise endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi knockout hiirtel areneb kaugelearenenud diabeetiline nefropaatia. J. Am. Soc. Nephrol., 18, 539-550.

Nakagawa, T., Tanabe, K., Croker, BP, Johnson, RJ, Grant, MB, Kosugi, T. & Li, Q. (2011) Endoteliaalne düsfunktsioon kui potentsiaalne diabeetilise nefropaatia põhjustaja. Nat. Rev. Nephrol., 7, 36-44.

Nitta, K., Goto, S., Masakane, I., Hanafusa, N., Taniguchi, M., Hasegawa, T., Nakai, S., Wada, A., Hamano, T., Hoshino, J., Joki, N., Abe, M., Yamamoto, K. ja Nakamoto, H.; Jaapani dialüüsiteraapia ühingu neeruandmete registrikomitee (2020) 2018. aasta dialüüsiandmete aruanne, JSDT neeruandmete register: uuringumeetodid, asutuse andmed, esinemissagedus, levimus ja suremus. Ren. Asenda. Seal., 6, 41.

Noiri, E., Satoh, H., Taguchi, J., Brodsky, SV, Nakao, A., Ogawa, Y., Nishijima, S., Yokomizo, T., Tokunaga, K. & Fujita, T. (2002) ) eNOS Glu298Asp polümorfismi seos lõppstaadiumis neeruhaigusega. Hüpertensioon, 40, 535-540.

Nystedt, S., Ramakrishnan, V. & Sundelin, J. (1996) Proteinaas-aktiveeritud retseptor 2 indutseeritakse põletikuliste vahendajate poolt inimese endoteelirakkudes. Võrdlus trombiini retseptoriga. J. Biol. Chem., 271, 14910-14915.

Oe, Y., Fushima, T., Sato, E., Sekimoto, A., Kisu, K., Sato, H., Sugawara, J., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease-activated retseptor 2 kaitseb VEGF-i inhibiitori poolt indutseeritud 8 Y. Oe et al. glomerulaarne endoteeli ja podotsüütide kahjustus. Sci. Rep., 9, 2986.

Oe, Y., Hayashi, S., Fushima, T., Sato, E., Kisu, K., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Koagulatsioonifaktor Xa ja proteaasiga aktiveeritud retseptor 2 kui diabeetilise nefropaatia uudseid terapeutilisi sihtmärke. Arterioskleer. Tromb. Vasc. Biol., 36, 1525- 1533.

Ogurtsova, K., da Rocha Fernandes, JD, Huang, Y., Linnenkamp, ​​U., Guariguata, L., Cho, NH, Cavan, D., Shaw, JE & Makaroff, LE (2017) IDF Diabetes Atlas: Global hinnangud diabeedi levimuse kohta aastatel 2015 ja 2040. Diabetes Res. Clin. Praktika, 128, 40-50.

Østerud, B. & Bjørklid, E. (2006) Koefaktori allikad. Semin. Tromb. Hemost., 32, 11-23.

Owens, AP, Passam, FH, Antoniak, S., Marshall, SM, McDaniel, AL, Rudel, L., Williams, JC, Hubbard, BK, Dutton, JA, Wang, J., Tobias, PS, Curtiss, LK , Daugherty, A., Kirchhofer, D., Luyendyk, JP jt. (2012) Simvastatiin inhibeerib hüperkolesteroleemilistel hiirtel ja ahvidel monotsüütide koefaktorist sõltuvat koagulatsiooni aktiveerimist. J. Clin. Invest., 122, 558-568.

Pan, L., Ye, Y., Wo, M., Bao, D., Zhu, F., Cheng, M., Ni, X. & Fei, X. (2018) Clinical significance of hemostatic parameters in the prognost II tüüpi suhkurtõve ja diabeetilise nefropaatia korral. Dis. Markerid, 2018, 5214376.

Patel, MR, Mahaffey, KW, Garg, J., Pan, G., Singer, DE, Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, JL, Hankey, GJ, Piccini, JP, Becker, RC, Nessel, CC, Paolini, JF, Berkowitz, SD, Fox, KA jt. (2011) Rivaroksabaan versus varfariin mittevalvulaarse kodade virvenduse korral. N. Ingl. J. Med.,

365, 883-891. Pawlinski, R., Wang, JG, Owens, AP, Williams, J., Antoniak, S., Tencati, M., Luther, T., Rowley, JW, Low, EN, Weyrich, AS ja Mackman, N. ( 2010) Hematopoeetiline ja mittehematopoeetiline rakukoe faktor aktiveerib hüübimiskaskaadi endotokseemilistel hiirtel. Blood, 116, 806-814. Posma, JJ, Grover, SP, Hisada, Y., Owens, AP, Antoniak, S., Spronk, HM & Mackman, N. (2019) Roles of coagulation proteases and PARs (protease-Activated Receptors) in mouse models of põletik haigused. Arterioskleer. Tromb. Vasc. Biol., 39, 13-24.

Robertson, L., Kesteven, P. & McCaslin, JE (2015) Suukaudsed otsesed trombiini inhibiitorid või suukaudsed Xa faktori inhibiitorid süvaveenide tromboosi raviks. Cochrane'i andmebaasisüsteem. Rev.,

CD010956.

Rogero, MM & Calder, PC (2018) Rasvumine, põletik, teemaksulaadne retseptor 4 ja rasvhapped. Toitained, 10 432.

Rothmeier, AS & Ruf, W. (2012) Proteaasiga aktiveeritud retseptor 2 signaalimine põletiku korral. Semin. Immunopatool. , 34 , 133-149.

Samad, F. & Ruf, W. (2013) Põletik, rasvumine ja tromboos. Blood, 122, 3415-3422.

Shrestha, C., Ito, T., Kawahara, K., Shrestha, B., Yamakuchi, M., Hashiguchi, T. & Maruyama, I. (2013) Küllastunud rasvhapete palmitaat kutsub esile histooni H3 ekstratsellulaarse vabanemise: a rasvasisaldusega dieedist põhjustatud põletiku ja tromboosi võimalik mehhaaniline alus. Biochem. Biophys. Res. Commun., 437, 573-578. Sörensen, I., Susnik, N., Inhester, T., Degen, JL, Melk, A., Haller,

H. & Schmitt, R. (2011) Fibrinogeen, mis toimib tubulointerstitsiaalsete fibroblastide mitogeenina, soodustab neerufibroosi. Kidney Int., 80, 1035-1044.

Sumi, A., Yamanaka-Hanada, N., Bai, F., Makino, T., Mizukami, H. & Ono, T. (2011) Roles of coagulation pathway and factor Xa in the progression of diabeetic nefropaatia in DB/ DB hiired. Biol. Pharm. Bull., 34, 824-830.

Tanaka, M., Arai, H., Liu, N., Nogaki, F., Nomura, K., Kasuno, K., Oida, E., Kita, T. & Ono, T. (2005) Role of coagulation faktor Xa ja proteaasi poolt aktiveeritud retseptor 2 inimese mesangiaalrakkude proliferatsioonis. Kidney Int., 67, 2123-2133.

Tricoci, P., Huang, Z., Held, C., Moliterno, DJ, Armstrong, PW, Van de Werf, F., White, HD, Aylward, PE, Wallentin, L., Chen, E., Lokhnygina, Y., Pei, J., Leonardi, S., Rorick, TL, Kilian, AM jt. (2012) Trombiini retseptori antagonist vorapaksar ägedate koronaarsündroomide korral. N. Ingl. J. Med., 366, 20-33.

Vesey, DA, Cheung, CW, Kruger, WA, Poronnik, P., Gobe, G. & Johnson, DW (2005) Trombiin stimuleerib põletikueelseid ja proliferatiivseid reaktsioone inimese proksimaalsete tuubulite rakkude primaarsetes kultuurides. Kidney Int., 67, 1315-1329.

Vesey, DA, Suen, JY, Seow, V., Lohman, RJ, Liu, L., Gobe, GC, Johnson, DW ja Fairlie, DP (2013) PAR2-indutseeritud põletikulised reaktsioonid inimese neeru tubulaarses epiteelis rakud. Olen. J. Physiol. Renal Physiol., 304, F737-750.

Waasdorp, M., de Rooij, DM, Florquin, S., Duitman, J. & Spek, CA (2019) Proteaasiga aktiveeritud retseptor-1 soodustab kroonilise obstruktiivse nefropaatia ajal neerukahjustust ja interstitsiaalset fibroosi. J. Cell. Mol. Med., 23, 1268-1279.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S. & Spek, CA (2016) Proteaasiga aktiveeritud retseptori -1 puudulikkus kaitseb hiirtel streptozototsiinist põhjustatud diabeetilise nefropaatia eest. Sci. Rep., 6, 33030.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S., Spek, CA & Spek, AC (2017) Proteaasiga aktiveeritud retseptor 2 diabeetilises nefropaatias: kahe teraga mõõk. Olen. J. Transl. Res., 9, 4512-4520.

Walford, G. & Loscalzo, J. (2003) Lämmastikoksiid veresoonte bioloogias.

J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118.

Wang, CH, Li, F., Hiller, S., Kim, HS, Maeda, N., Smithies, O. & Takahashi, N. (2011a) Endoteeli NOS-i tagasihoidlik vähenemine hiirtel, mis on võrreldav inimese NOS3-ga seotud vähenemisega variandid süvendab diabeetilist nefropaatiat. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 108, 2070-2075.

Wang, H., Madhusudhan, T., He, T., Hummel, B., Schmidt, S., Vinnikov, IA, Shahzad, K., Kashif, M., Muller-Krebs, S., Schwenger, V. , Bierhaus, A., Rudofsky, G., Nawroth, PP & Isermann, B. (2011b) Madal, kuid püsiv koagulatsiooni aktiveerimine parandab glükoosist põhjustatud podotsüütide apoptoosi: Leideni faktori V kaitsev toime diabeetilise nefropaatia korral. Blood, 117, 5231-5242.

Watanabe, M., Oe, Y., Sato, E., Sekimoto, A., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Proteaasiga aktiveeritud retseptor 2 süvendab tsisplatiinist põhjustatud nefrotoksilisust. Olen. J. Physiol. Renal Physiol., 316, F654-F659.

Witkowski, M., Landmesser, U. & Rauch, U. (2016) Koefaktor kui seos põletiku ja koagulatsiooni vahel. Trends Cardiovasc. Med., 26, 297-303.

Zhang, J., Wang, Y., Zhang, R., Li, H., Han, Q., Wu, Y., Wang, S., Guo, R., Wang, T., Li, L. & Liu, F. (2018) Seerumi fibrinogeen ennustab diabeetilist ESRD-d II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Diabetes Res. Clin. Praktika, 141, 1-9.

Zhang, Y., Xiao, HQ, Zeng, XT, Zuo, HX & Xu, YC (2015) Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi polümorfismide ja diabeetilise nefropaatia riski vahelised seosed: ajakohastatud metaanalüüs. Ren. Ebaõnnestunud, 37, 312-326.

Zhao, HJ, Wang, S., Cheng, H., Zhang, MZ, Takahashi, T., Fogo, AB, Breyer, MD & Harris, RC (2006) Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi puudulikkus põhjustab diabeetilistel hiirtel kiirendatud nefropaatiat. J. Am. Soc. Nephrol., 17, 2664-2669.

Zhao, P., Metcalf, M. & Bunnett, NW (2014) Proteaasiga aktiveeritud retseptorite kallutatud signaalimine. Esiosa. Endokrinool. (Lausanne), 5, 67.