Kesknärvisüsteemi redokshomöostaas ja düsfunktsioon neurodegeneratiivsete haiguste korral, 2. osa

3.3. Amüotroofne lateraalskleroos

ER stressi ja UPR rolli ALS-is uuritakse laialdaselt, kasutades erinevaid haigusmudeleid, nagu ALS iPSC liine ja loommudeleid, samuti surmajärgseid ALS-proove [54]. Huvitaval kombel on hiljutised uuringud näidanud, et valesti volditud valgu akumuleerumine suurendab PDI taset, soodustades rakusurma kaskaadi [72, 73].

Valk on meie keha oluline komponent. See pole mitte ainult meie lihaskoe ja -organite oluline komponent, vaid ka üks meie ajutegevuseks vajalikest toitainetest. Viimaste aastate uuringud on näidanud, et valk mängib olulist rolli ka meie mälus. Järgnevalt on välja toodud seos valgu ja mälu vahel.

Esiteks võib valk soodustada neuronite arengut, parandades seeläbi mälu. Neuronid on aju põhiüksused, mis vastutavad teabe edastamise ja erinevate tegevuste juhtimise eest. Kui neuronite arv suureneb või neuronitevaheline ühendus on tihedam, on inimeste mälu parem. Valk võib kiirendada neuronite kasvu ja diferentseerumist, soodustades seeläbi aju arengut ja parandades meie mälu.

Teiseks võib valk tõsta ka neurotransmitterite sisaldust ajus ja parandada inimeste mõtlemisvõimet. Neurotransmitterid on kemikaalid, mida kasutatakse teabe edastamiseks ajus, mis mõjutab otseselt meie mõtlemist, õppimist ja mälu. Valk võib soodustada neurotransmitterite sünteesi ja vabanemist, nii et neurotransmitterite sisaldus ajus on piisavam, kiirendada info edastamise kiirust ja tõsta meie mõtlemisvõimet.

Lõpuks võib valk parandada ka inimeste meeleolu ja edendada nende mälu. Meeleolu on oluline mälu mõjutav tegur. Kui tuju on madal, mõjutab see inimeste mälu. Valk võib soodustada türosiini sünteesi kehas, parandades seeläbi inimeste meeleolu, suurendades entusiasmi ja emotsionaalset stabiilsust ning parandades meie mälu.

Seetõttu näeme, et valk mängib olulist rolli aju arengu edendamisel, neurotransmitterite sisalduse suurendamisel ja meeleolu parandamisel, edendades seeläbi meie mälu. Keha vajaduste rahuldamiseks ja mälu parandamiseks on soovitatav pöörata tähelepanu valgu tarbimisele oma igapäevases toidus ning valida kvaliteetseid valgurikkaid toite, nagu kana, kala, piimatooted jne. Samas võivad tervislikud eluviisid ja hea tuju mälule positiivselt mõjuda, võimaldades meil elada tervemat ja õnnelikumat elu. On näha, et me peame oma mälu parandama ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche saab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Kognitiivse funktsiooni parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Kooskõlas nende leidudega on meie labor näidanud, et UPR võib põhjustada PDI-sõltuva NADPHoksüdaasi (NOX) aktiveerumist ja seega kaasa aidata ALS-i neurotoksilisusele [74]. Lisaks on näidatud, et XBP1 (X-boxi siduv valk-1), peamise UPR-i transkriptsioonifaktori, mis reguleerib valgusisese voltimise ja kvaliteedikontrolliga seotud geene, puudumine suurendab ellujäämist ALS-i hiiremudelis [75]. demonstreerides UPR-i kahekordset rolli neurodegeneratsioonis.

3.4. Huntingtoni tõbi

Eksperimentaalsed tõendid viitavad sellele, et tsütosoolsed mhtt-valgu fragmendid kahjustavad ERAD-valkude kinnistamisel ERA-ga seotud valgu lagunemist [76]. Järelikult akumuleeruvad valesti volditud valgud ER-s ja põhjustavad ER-i stressi.

Selle akumulatsiooni tasakaalustamiseks aktiveerib UPR proteasoomi lagunemise raja ja reguleerib üles chaperonide transkriptsiooni [77]. Hiljutised uuringud viitasid ka ER stressi ja UPR aktiveerimise vahelisele seosele, mis põhjustab põletikulisi protsesse [55]. Eriti aktiveeritud mikrogliia ja sekreteeritud põletikulised tsütokiinid võivad põhjustada aksonite kahjustusi ja seega kaasa aidata neuronaalsete rakkude surmale HD-s [78, 79].

Üldiselt on valkude homöostaasi säilitamine ülioluline mhtt-ga seotud toksilisuse ennetamiseks ning UPR raja moduleerimine spetsiifiliste inhibiitorite või aktivaatoritega võib olla tulevikus kõige tõhusam terapeutiline lähenemisviis.

4. Redoksi tasakaalustamatus ja valkude väärvoltimine neurodegeneratsioonis

Suur osa transleeritud valkudest läbib ER-i tertsiaarseteks modifikatsioonideks ja tagab õige voltimise. Rakkudel on autoregulatsioonimehhanism, mis tuvastab ja parandab valesti kokkuvolditud või voldimata valke, mis saadetakse ER-sse [80].

ER-i sees võivad ensüümid ja chaperone valgud aidata ER-imporditud valkudel õigesti voltida, lõhustades ebasoodsaid molekulisiseseid sidemeid või aidates moodustada uusi [80, 81]. Need modifikatsioonid kiirendavad märkimisväärselt voltimisprotsessi, mille käigus valgud voldivad oma natiivseteks konformatsioonideks.

ER-l on ka mehhanism, mis tuvastab valesti volditud valkude osakaalu suurenemise ER-s ja kui selline suurenemine tuvastatakse, käivitatakse allavoolu signaalirada, mida nimetatakse UPR-iks, et kompenseerida vajadust rohkemate kvaliteedikontrolli valkude, näiteks chaperonide järele [82]. ]. UPR-i üldine roll on vabastada rakk ER stressist ja taastada homöostaas.

UPR-is aktiveeritakse kolm peamist teed, mis on määratletud transmembraansete ER-residentide signaalvalkude erinevate klasside poolt. Neid kolme teed vahendavad aktiveeriv transkriptsioonifaktor 6 (ATF6), inositooli vajav ensüüm 1 (IRE1) ja kaheahelaline RNA-aktiveeritud proteiinkinaasi (PKR) sarnane ER kinaas (PERK) [53].

UPR-i aktiveerivaid transmembraanseid valke uuritakse ulatuslikult põhilises rakubioloogias ja ER-funktsioonis ning need on silmapaistvad valkude väärvoltimisega seotud ND-de spektris. Valkude taset rakkudes ei määra mitte ainult süntees, vaid ka lagunemiskiirused, kõrvaldades vigane valkude süntees.

On olemas kaks peamist lagunemisrada - ubikvitiini-proteasoomi rada (UPP) ja lüsosomaalne proteolüüs. UPP-s on lagunevad valgud tähistatud ubikvitiini kinnitumisega lüsiinijäägi külgahela aminorühmaga [83]. Pärast polüubikvitineeritud proteiinide lagunemist proteosoomides saab ubikvitiini vabastada ja uuesti kasutada teise tsükli jaoks.

ND-des valesti volditud valkude puhastamist teostab peamiselt UPP [84]. Valkude lagunemise teine ​​​​peamine rada hõlmab lagunemist lüsosoomides.

Valgud, mis sellel teel lagunevad, on pikaealised tsütoplasmaatilised, kuid asendamatud valgud. Füsioloogilistes tingimustes reguleerib kõiki kolme UPR andurit negatiivselt ER chaperone glükoosiga reguleeritud valk 78/siduv immunoglobuliini valk (GRP78/BiP), mis pärsib nende aktiivsust. sidudes nende luminaalsete otstega [85]. Kui rakud läbivad pideva ER-stressi, dissotsieerub BiP UPR-anduritest, indutseerides nende aktiveerimist ja soodustades seega valkude ümbervoltimist ja valesti volditud/voldimata valkude lagunemist.

Kuid kroonilise ER-stressi korral nihutavad UPR-andurid oma signaalimist rakusurma esilekutsumiseks apoptoosi teel [81]. Kõigil kolmel transmembraansel ER-valgul on rakusaatuses oluline kontrollroll, kus nad võivad aidata rakul ellu jääda tingimustes, mis tekitavad ER-stressi, või käivitada apoptootilised rajad, kui rakud tajuvad, et rõhk ulatuslikuks UPR-iks on liiga kõrge [86,87 ].

Kuigi kolm ER-valku on võib-olla ER-stressi järelmõjudest kõige olulisemad molekulid, on rakkudel ka teine ​​mehhanism ER-i stressiseisundi tajumiseks. Need muud mehhanismid on koondatud mittekanoonilises ER-i stressireaktsioonis, sealhulgas vastavalt ERAD, ER-ga seotud autofagia ja integreeritud stressireaktsioon (ISR), millel arvatakse olevat ND-de puhul oluline roll [88].

ER-is on redoks-tasakaal seotud valgu voltimise ja rakulise kaltsiumi homöostaasiga. Ägedad kõikumised ja pikaajalised muutused redoks-tasakaalu võivad kahjustada raku võimet käsitleda valesti volditud valku. Redoks-tasakaalu häired ja valkude väärvoltimine võivad üksteist tugevdada ja sünergiliselt põhjustada kroonilist ER-stressiga seotud neurodegeneratsiooni [89].

Oksüdeerimist kasutatakse ER-s, et aidata moodustada disulfiidsidemeid oksüdatiivse valgu voltimise viisil. Molekuli disulfiidstruktuure korraldavad pidevalt ümber tšaperoonvalgud, nagu PDI, kuni voltimisvalgus olevad disulfiidid on saavutanud natiivse konformatsiooni [90]. PDI oksüdatsioon on seotud Ero1 redutseerimisega (joonis 1b).

PDI võib toimida ka voltimisvalkudes juba esinevate disulfiidsildade isomeraasina, muutes nende konformatsiooni. PDI molekuli CGHC motiivi redoksseisund määrab, kas PDI toimib oksüdaasi või isomeraasina [74,91]. Glutatiooni (GSH) tasemed näitavad ER-i või tsütosooli oksüdatiivset tasakaalu ja tsütosoolse GSH madalat taset on näidatud inimese ND-de mudelites.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >ER tugevalt oksüdatiivse keskkonna tõttu on tsütosoolis suhe 50:1 [92,93]. Valkude väärvoltimine, ER stress ja redoksseisund, mis põhjustab neurodegeneratsiooni, on levinud probleemid mitmete ND-de, sealhulgas AD, PD ja ALS puhul. ja HD [94–96]. Nagu Hetz ja Saxena (2017) on läbi vaadanud, on võib-olla kõige enam esindatud haigus, mis hõlmab redoks-tasakaaluhäireid ja valkude agregatsiooni, ALS [96].

4.1. Alzheimeri tõbi

Oksüdatiivne stress ja redoks-tasakaalu häired, mida näitab lipiidide peroksüdatsiooni lõpp-produkti 4-hüdroksü-2-nonenaali (4-HNE) suurenenud tase, on AD patogeneesi [97,98] varajased sündmused, mis eelnevad. amüloidnaastude moodustumine [99]. Sellest tulenevalt on 4-HNE kaasatud toksilisemate A protofibrillide moodustumise soodustamisse [99]. Veel üks tõendusmaterjal oksüdatiivse stressi ja valkude väärvoltimise rolli kohta AD korral on avastus, et 4-HNE või Fe2+ võib suurendada -sekretaasi aktiivsust ja seega suurendada patoloogilise A 42 tootmist [100].

Seda võib seostada asjaoluga, et A 40/42 võib otseselt suurendada H2O2 tootmist metallimuundurite Fe3+ või Cu2+ poolt, luues metalliioonide olemasolule positiivse tagasiside [101]. On täheldatud, et sellised metallid nagu Zn, Fe ja Cu on AD-patsientide amüloidnaastudes rikastatud ja nende olulisust on käsitletud mujal [102]. Suhtlemine metallidega ei ole ainus viis, kuidas A indutseerib oksüdatiivset stressi, kuna A lahustuvad oligomeerid ja amüloid-beeta prekursorvalk (APP) võivad pärssida GSH tootmist, blokeerides tsüsteiini omastamist EAAT3 retseptori kaudu [103,104].

Teisest küljest võib 4-HNE teke indutseerida antioksüdantset reaktsiooni läbi Nrf2/Keap1 raja aktiveerimise [105]. On näidatud, et seda rada stimuleerib eriti dokosaheksaeenhappe (DHA) lisamine [106]. Sellega kooskõlas näitavad mitmed hiljutised uuringud, et pika ahelaga polüküllastumata rasvhappeid sisaldavad fosfolipiidid on mõjutatud AD-s, kus DHA ammendumine on kõige olulisem [107–109].

Paralleelselt on uuringud ER stressi panuse kohta AD-sse näidanud immuunvärvimist UPR-markerite, nagu pERK, elF2 ja IRE1, vastu hipokampuses. Kõik need markerid olid korrelatsioonis intratsellulaarse Tau hüperfosforüülimisega hipokampalareas, kuigi üllatavalt mitte amüloidfibrillidega [110, 111].

4.2. Parkinsoni tõbi

PD korral on rakusisesed killustatud sektsioonid nimega Lewy kehad PD, Lewy kehadementsuse ja mitme süstematroofia tavaline leid ja võib-olla peamine põhjus. Lewy kehade sees on kõige levinum valk agregeeritud -Syn, mida võib leida erineva suurusega fibrillide, vahepealsete liikide ja natiivsete monomeeride heterosügootses kogumis. -Syn on väike (14,5 kDa) valk, millel on kõikuv C-ots ja lipiidmembraaniga interakteeruv keskmine osa ja N-ots. Tiitrimisvalkude assotsiatsioonianalüüsis näidati, et PDI seondub monomeerse -Syn-iga pärast 48-tunnist inkubeerimist ja madala dissotsiatsioonikonstantidega varasemate ajapunktidega [112]. Samas uuringus näidati, et PDI pärsib ka -Syn monomeeride fibrillatsiooni. Edasised uuringud näitasid, et metsiktüüpi -Syn monomeeri N-terminaalsed jäägid V3-S9 ja L38-V40 ning jäägid C-otsa 123–127 ja 135–137 interakteeruvad PDI-ga [113]. Nad kinnitasid ka PDI poolt inhibeeritud fibrillatsiooni. Hiljem näidati ka, et PDI võib lagundada tekkivaid sünfibrillid, kuid mitte küpseid fibrillid [114]. Redoksbilanss ER-s mõjutab PDI S-nitrosüülimise olekut [115]. Huvitavad tulemused on juhtinud tähelepanu PDI (SNO-PDI) s-nitrosüülimise tähtsusele -Syn agregatsiooni ja Lewy keha moodustumise jaoks.

PC12 rakuliinis takistas töötlemine tugeva antioksüdandi ellagiinhappega SNO-PDI ja seega -Syn, synphilin-1 ja -Syn-synphilin-1 komposiitide agregatsiooni, mida iseloomustatakse ka Lewy-laadsete neuriitidena. [116]. Sarnased tulemused on kinnitanud SNO-PDI tähtsust -Syn agregatsioonis [117]. Valkude voltimise reguleerimise, PDI ja ND-de ümber keerlevad uuringud on erksad ja tõstavad esile oksüdatiivse staatuse tähtsust selliste chaperone molekulide jaoks, millel on kahekordne aktiivsus. Kuigi PDI aktiivsust on peetud kasulikuks, kuna see kaitseb valkude väära akumuleerumise eest, võib PDI liigne aktiivsus olla ka kahjulik.

PDI redoksolekuga seotud valk Ero1a võib võtta hapnikust elektroni, mille tulemusena moodustub H2O2, mis on ER-s oluline oksüdatsioonitootja. Ero1a võib annetada elektroni koos PDI-ga, mille tulemuseks on PDI indutseeritud vorm. Teisest küljest võib Ero1a vastu võtta elektroni PDI-st ja vormihapnikust [118]. Meie uuring näitas, et PDI või selle redoksregulaatori Ero1 inhibeerimine avaldas rakukultuuris ja C. elegansi MPP+-indutseeritud toksilisuse mudelites neuroprotektiivseid omadusi [72]. PDI või Ero1 inhibeerimine vastavalt batsitratsiini või EN460 poolt hoidis ära MPP{12}}indutseeritud toksilisuse ja -Syn akumuleerumise ER luumenis. Lisaks põhjustas see autofagia poolt agregeeritud -Syn kliirensi. Sarnaselt vähendas GBA-N370S PD riskivarianti kandvate iPSC-st pärinevate dopamiinergiliste neuronite ravi taskvinimoodiga, HDAC4 anallosteerilise inhibiitoriga või kantaridiiniga, valgu fosfataasi -2 inhibiitoriga, -Syn vabanemist, soodustas autofagiat ja leevendas stressi [119 ER ].

Sarnaselt AD-ga on metallide olemasolu seotud ka PD-s valkude väära voltimise ja redoksiimbalantsusega. Mehhanism, mille abil -Syn oligomeerid indutseerivad ROS-i teket, on seotud redoksmetalliioonidega ja seda saab pärssida vaba raua või vase kelaatimisega [120]. Lisaks on teada, et metallid kutsuvad esile ka -Syn agregatsiooni [121].

Jäävad küsimused, kas -Syn interaktsioon metallidega põhjustab fibrillatsiooni ja seejärel oksüdatiivset stressi või kas -Syn koos metallide kelaatoritega tekitab esmalt oksüdatiivset stressi, mis soodustab fibrillatsiooni, kuna on võimalik, et -Syn fibrillatsioon on kaitsemehhanism -Syn toksiliste lahustuvate oligomeersete vormide jaoks. Kõik -Syn fibrillide vormid interakteeruvad teadaolevalt mitme erineva lipiidimoodustise ja rakusiseste molekulidega. Oksüdatiivse stressi leidude raames, kus on näidatud, et -Syn interakteerub SOD1-ga ja soodustab selle oligomeriseerumist, seob see -Syn veelgi PD-s esineva oksüdatiivse tasakaalustamatusega. ja ALS-is [122].

4.3. Amüotroofne lateraalskleroos

ALS-i uuringutes on näidatud, et muteerunud SOD1 suurendab PDI ekspressiooni ER-s ja reguleerib ERAD-rada alla, mis viitab valkude poolt indutseeritud ER stressile [123]. Lisaks võib PDI ülesreguleerimine aeglustada SOD1 agregatsiooni ja PDI düsfunktsioone, mõjutades seega haiguse progresseerumist. Juhuslikud ja perekondlikud ALS-i juhtumid, PDI immunovärvimine korreleerus mõjutatud neuronitega [124]. Lisaks on näidatud UPR-i aktiveerimist nii ALS-i sporaadiliste kui ka perekondlike vormide korral [123, 125]. Seega pole üllatav, et eIF2 defosforüülimist inhibeeriva ühendi kliinilised uuringud ALS-i raviks jätkuvad [126, 127]. elF2 on oluline translatsiooni initsiatsioonifaktor ja integreeritud stressireaktsiooni regulaator.

4.4. Huntingtoni tõbi

Kuigi oksüdatiivne stress ei põhjusta HD-s tingimata valkude voldimist ega muid patoloogilisi solvanguid, kuna haigus on põhjustatud geneetikast, on patoloogiline valguhuntingtiin seotud oksüdatiivse regulatsiooni ja redokssignaali häirega. Kuigi täpne mehhanism on endiselt tabamatu, on antioksüdantide kaitsemehhanismi häireid seostatud HD patofüsioloogiaga [128]. Hiirtel vähendas ravi mitokondritele suunatud antioksüdandiga MitoQ oksüdatiivsete kahjustuste markereid lihastes ja parandas märkimisväärselt R6/2 hiirte peenmotoorikat, toetades hüpoteese, et ebanormaalne redokssignalisatsioon lihastes aitab kaasa proteostaasi ja motoorsete häirete muutumisele HD-s [129].

5. Ferroptoos

Ferroptoos on suhteliselt hiljuti avastatud rauast sõltuv rakusurma mehhanism, mida iseloomustab fosfolipiidide peroksüdatsioon (joonis 1c). See on reguleeritud, mitteapoptootiline rakusisene rakusurma rada [130,131]. Ferroptoos sõltub rakusisese vaba raua (Fe2+) olemasolust ja fosfolipiidhüdroperoksiidglutatioonperoksidaasi 4 (GPX4) GSH-sõltuvast aktiivsusest, mis aktiivsuse vähenemisel põhjustab lipiidperoksiidide akumuleerumist ja ferroptootilise rakusurma initsiatsiooni (joonis). 1c).

Ferroptoosi intratsellulaarsed morfoloogilised tunnused hõlmavad mitokondrite kokkutõmbumist, mitokondriaalse membraani tiheduse suurenemist või välismembraani rebenemist, samuti mitokondriaalsete kristallide arvu vähenemist. Lisaks sellele täiendavad seda plasmamembraani rebend, raku ümardamine tsütoplasma turse tõttu ja raku mahu vähenemine [132]. Füsioloogilistes tingimustes võtavad rauda mitokondrid ja ligeerivad hemeemi FeS-klastritesse või ferritiini – valku, mis säilitab rauda rakusiseselt. [133].

Sellegipoolest annab heemi katabolism Fentoni reaktsiooni jaoks ka vaba rauda (raud, Fe2+). Eeldatakse, et vaba ja lõdvalt seotud rakusisene raud, mis mängib ferroptoosis keskset rolli, siseneb Fentoni keemilistesse reaktsioonidesse, mille käigus H2O2 laguneb kahjulikeks hüdroksüülradikaalideks. Fentoni keemia on ise leviv ahelreaktsioon, mis koosneb Haber-Weissi reaktsioonist ja Fentoni reaktsioonist endast. Fentoni reaktsioonis annab Fe2+ H2O2-ga reageerides raud(III)rauda (Fe3+) ja hüdroksüülradikaali (HO•). Järgmisena reageerib hüdroksüülradikaal H2O2-ga, moodustades superoksiidi (O2−). Järgmises Haber-Weissi reaktsioonis reageerib superoksiid H2O2-ga, moodustades HO• ja hüdroksüülaniooni (-OH).

Seda katalüüsib Fe3+ redutseerimine Fe2+-ks, mis omakorda siseneb Fentoni reaktsiooni. Toodetud HO• on lipiidide peroksüdatsiooni tugevad initsiaatorid [134–136]. Neid reaktsioone saab summutada, kui moodustub piisavalt radikaale, et nad saaksid üksteisega reageerida, moodustades sideme ja kõrvaldades radikaalid. Teine viis ahelreaktsiooni peatamiseks on antioksüdatiivsed molekulid [130,137]. Ülaltoodud mehhanismid on väga olulised ND-de, nagu AD ja PD, puhul, kus raua akumuleerumine ja oksüdatiivne stress on seotud degeneratiivse patoloogiaga [138].

Lisaks Fentoni keemia panusele lipiidide peroksüdatsioonile mõjutavad ROS/reaktiivsed lämmastiku liigid (RNS) valke, mis reguleerivad raua homöostaasi raua säilitamise/vabastamise kaudu, suurendades seeläbi Fe{0}} koormust. Fe2+ häirib veelgi endogeense GSH [134,135] teket, seega GPX4 aktiivsust. Viimane mängib keskset rolli membraani lipiidide kaitsmisel peroksüdatsiooni eest ja on ajus kõige selgemini ekspresseeritud GPX isovorm [109,139]. Alternatiivse splaissimise teel toodetakse GPX4 tsütoplasmaatilisi, tuuma- ja mitokondriaalseid isoensüüme [139, 140]. DHA mängib olulist rolli GPX4 transkriptsiooni regulatsioonis ja on näidatud, et see indutseerib ajurakkudes GPX4 ekspressiooni, eriti tsütoplasma vormis [106 141]. Kokkuvõttes põhjustab ferroptoosi peamiselt Fe2+ akumuleerumine, GSH ammendumine. ja GPX4 aktiivsuse pärssimine [142].

Ajus võib raua ülekoormus põhjustada lipiidperoksüdatsiooni neuronites ja gliiarakkudes, aga ka GPX4 puudulikkust, kuna raua ülekoormus on seotud motoorsete neuronite degeneratsiooniga [143,144]. Ferroptootilise rakusurma olulisust rõhutab veelgi selle panus neuronite põletikku. Ferroptoosi, arahhidoonhappe (AA) metabolismi ja põletikueelsete vahendajate vahel on mitmetahuline seos [145].

Põletiku ferroptoosi vallandab põletikueelsete vahendajate vabanemine ja mikrogliia/makrofaagide põletikueelne polarisatsioon, kahjustusega seotud molekulaarmustrite (DAMP) ja immunogeensete lipiidide metaboliitide vabanemine [146–148]. Mitmed vabanenud põletikuvastased tegurid, nagu kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-) ja interleukiin-1 (IL-1), võivad anda positiivset tagasisidet ferroptoosile, vahendades neuronaalset raua omastamist, millele järgneb pidev raua omastamist. GPX4 aktiivsus [149 150]. Koos sellega on näidatud, et inhibeeriv offerroptoos vähendab mikrogliia aktivatsiooni ja pärsib IL-6, IL-1 ja TNF-[145] vabanemist.

Hiljuti on ferroptoos pälvinud palju tähelepanu ajuhaiguste, sealhulgas ND-de taga oleva mehhanismina. Oluline on see, et ND-de korral näib ferroptoosi põhjustavat redoksiimtasakaal [151, 152] ja ferroptoosiga seotud rakusisesed rajad võimaldavad meil eristada erinevaid ravitavaid sihtmärke [153].

5.1. Alzheimeri tõbi

Vaatamata AD iseloomulikele patoloogilistele tunnustele, sealhulgas A-naastule ja neurofibrillaarsetele puntratele, jääb neurodegeneratsiooni mehhanism suures osas ebaselgeks. Kuna AD-patsientide ajuproovides on ilmne fosfolipiidide peroksüdatsioon, näitab kasvav hulk tõendeid ferroptootiliste mehhanismide osalusele AD patogeneesis [154]. Kõrgenenud raua kontsentratsioon leiti AT juhtude kliinilistes-patoloogilistes uuringutes mitu aastakümmet tagasi ja raua sihtimist on kasutatud pakuti välja AD haigust modifitseeriva ravina [155]. Teisest küljest on tehtud uuringuid, mis on näidanud raua seondumist A ja tauga, soodustades samal ajal nende agregatsiooni [156]. Sellest ajast alates on 19 uuringust 300 AD juhtumi metaanalüüs näidanud kõrgenenud dirooni taseme heterogeenset jaotumist AD ajukoore piirkondades, eriti putamenis ja amügdalas [157].

Lisaks on surmajärgsetes AD ajuproovides leitud võimaliku ferroptoosi tunnuseid, nagu GSH ammendumine, lipiidide peroksüdatsioon ja valkude karbonüülid [158,159]. Seni on raua sidumiseks AD patofüsioloogiaga välja pakutud mitmeid mehhanisme. Esiteks võib APP amüloidogeenne töötlemine destabiliseerida ferroportiini, raua väljavoolu eest vastutavat valku, põhjustades seega suurenenud neuronaalset rauakoormust [160]. Järgmiseks võib patoloogiline interaktsioon A ja raua vahel põhjustada ebanormaalset raua redokskeemiat, mis põhjustab AD oksüdatiivset stressi ja kognitiivseid puudujääke [156]. Paralleelselt võib raud soodustada hüperfosforüülimist glükogeeni süntaasi kinaasi 3 beeta (GSK3) ja tsükliinist sõltuva kinaasi 5 (Cdk5) indutseerimisega [161]. Lõpuks on näidatud korrelatsiooni suurenenud neuronaalse vaikerežiimi võrgu aktiivsuse vahel apolipoproteiin E4 (APOE4) kandjate ja kortikaalse rauakoorma vahel, mis viitab sellele, et APOE4 ja raua koostoime võib põhjustada mõjutatud ajufunktsioone [162].

5.2. Parkinsoni tõbi

PD puhul on mitmed patoloogilised tunnused kooskõlas ferroptoosiga [163]. Nende hulgas hüpermetüleerimisega seotud tsüstiin-glutamaadi antiporteri SLC7A11 geeni [164] alareguleerimine, lipiidide peroksüdatsiooniproduktide taseme tõus [165], suurenenud raua kontsentratsioon ja GPX4 aktiivsuse vähenemine substantia nigras [166, 167] ja DJ-de nõrgenemine. ferroptoosiga [168] ilmnevad PD mudelites ja on seotud PD patogeneesiga. Oluline on see, et mõõdukas raua kelaatimine on PD patsientidel näidanud paljutõotavat terapeutilist toimet [169]. Funktsionaalne seos ferroptoosi ja PD vahel võib olla seotud häiritud -Syn proteostaasiga, mis on seotud raua ja lipiidide metabolismiga [163].

5.3. Amüotroofne lateraalskleroos

Loommudelites ja perekondlike ja juhuslike ALS-i juhtude proovides on leitud oksüdatiivse stressi ja lipiidide peroksüdatsiooni markereid, nagu malondialdehüüd, 4-HNE, valkude karbonüülid ja oksüdeeritud membraanifosfolipiidid [170,171]. Oluline on see, et ferroptoosi pärssiva GPX4 puudulikkus neuronites põhjustab motoorsete neuronite degeneratsiooni ja halvatust [143]. Seevastu GPX4 üleekspressioon mutantsetel SOD1G93A ALSmodel hiirtel aeglustab haiguse progresseerumist [172]. Lisaks on ferroptosiini inhibiitorite, nagu CuII (atsm) uuringud hiljuti näidanud positiivseid tulemusi 1. faasi uuringutes ALS-i patsientidel [173].

5.4. Huntingtoni tõbi

On ilmnenud tõendeid ferroptoosi panuse kohta HD patoloogiasse [174]. Kõige tähtsam on see, et HD-patsientide MRI-pildid on näidanud suurenenud raua ladestumist mitmes ajupiirkonnas [175] ja ferroptoosi inhibiitorid, nagu ferrostatiin-1, avaldavad positiivset mõju HD loommudelitele [176]. Mehhanism, kuidas selle ekspressioon on seotud ferroptoosi esilekutsumisega, võib hõlmata interaktsioone mitokondrite välismembraaniga ja kaltsiumi homöostaasi häireid [177], suurendatud mitokondriaalset killustumist [178] ja mitokondriaalsete valkude impordi häireid [179]. mis võivad häirida raua endotsütoosi, põhjustades seega selle suurenenud akumuleerumist [180].

6. Järeldused

Mitokondriaalsetest ja/või ER-i allikatest tulenev kesknärvisüsteemi redoks- tasakaalustamatus mõjutab närvirakkude funktsiooni nii elujõulisuse kui ka põletikueelse reaktiivsuse osas. Selle tulemusena võib see vallandada nekroptootilise rakusurma. Alates sellest, kui ferroptoos on tunnistatud mitmete ND-de jaoks väga oluliseks, on ferroptoos äratanud suurt huvi kui võimalus ravida ravimatuid ND-sid, nagu AD, PD ALS ja HD. Väikemolekuliliste ferroptoosi inhibiitorite väljatöötamiseks on juba tehtud märkimisväärseid jõupingutusi, mis on eriti näidustatud ALS-i, PD ja AD jaoks [137, 173, 181].

Autori kaastööd: JK ja GG andsid ülevaate ülevaatest; GG koordineeris kirjutamist, kirjutas sissejuhatuse ja kokkuvõtte ning AD osa ning toimetas selle esimese versiooni ja joonistas illustratsiooni;VH ja Š.L. kirjutas esimese versiooni Parkinsoni tõve kohta, MJ ALS-i kohta ja MHK ferroptoosi kohta; JK toimetas käsikirja esimest ja viimast versiooni. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: Seda uurimistööd rahastasid Soome Akadeemia, Grant number 334525 (JK), SigridJuseliuse Fond (Š.L.) ning Jane ja Aatos Erkko Fond (Š.L.).

Tänuavaldused: Helsingi Ülikooli avatud juurdepääsu rahastamine.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Hill, GE; Kapuuts, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM;Noble, DW; et al. Mitokondriaalse aeroobse ainevahetuse integreerimine ökoloogiasse ja evolutsiooni. Trends Ecol. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. Superoksiidi dismutaasi kahjulik roll mitokondriaalses membraanidevahelises ruumis. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, TV; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Cytochrome c, ideaalne antioksüdant. Biochem. Soc. Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralov, O.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Jiang, J.; Stojanovski, DA; Wipf, P.; Kochanek, PM; et al. Tsütokroom c / kardiolipiini suhted mitokondrites: surma suudlus. Vaba Radik. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Signaali ülekanne reaktiivsete hapnikuliikide abil. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Mitokondriaalne vesinikperoksiid reguleerib positiivselt neuropeptiidi sekretsiooni dieedist põhjustatud oksüdatiivse stressi vastuse aktiveerimise ajal. Nat. Commun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Teie, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. Vesinikgaasi sissehingamise terapeutiline toime trimetüültina poolt põhjustatud neurotoksilisusele ja kognitiivsele kahjustusele C57BL/6 hiiremudelis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Neurodegeneratsiooni oksüdatiivse stressi mehhanism. oksiid. Med. Lahter. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; maa, JM; Clark, JB; Sharpe, MA -Amüloid pärsib integreeritud mitokondriaalset hingamist ja võtmeensüümide aktiivsust. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Suhhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T.; Mudžiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Kahjustatud mitofagia neuronites ja gliiarakkudes vananemise ja vanusega seotud häirete ajal. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com