CDK4/6 inhibiitoritega seotud ägeda neerukahjustuse kliinilised patoloogilised tunnused

lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴ja Kenar D. Jhaveri⁴

¹Neerumeditsiini osakond, Brighami ja naistehaigla, Boston, Massachusetts, USA;²Arkana Laboratories, Little Rock, Arkansas, USA;³JaotusNefroloogiaja hüpertensioon, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; ja⁴Donaldi ja BarbaraZuckeri meditsiinikool Hofstras/Northwellis, Great Neckis, New Yorgis, USA-s

SISSEJUHATUS

Selektiivsed östrogeeniretseptori inhibiitorid ja aromataasiinhibiitorid on HR-rinnavähi ravi alustalaks; enamik metastaseerunud hormonaalretseptor-positiivseid HER2 rinnavähki aga progresseeruvad ja omandavad resistentsuse endokriinsete ravimeetodite suhtes.1 CDK4/6 inhibiitor hõlmab uut ravimite klassi, mis ületab selle resistentsuse, blokeerides ülemineku rakutsükli G1-faasist S-faasi, takistades seeläbi rakkude arengut. 3 CDK4/6 inhibiitorit – palbotsikliib, ribotsikliib ja abematsikliib –, mis on heaks kiidetud HER2 metastaatilise rinnavähi raviks, tavaliselt kombineerituna hormoonraviga. Mitmed kliinilised uuringud on seda näidanudCDK4/6 inhibiitoridsuurendada progressioonivaba elulemust.3–6

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis on seotudCDK4/6 inhibiitoridon neutropeenia, leukopeenia ja väsimus.3,4,6Äge neerukahjustus(AKI) ei ole hästi kirjeldatud tüsistus, kuna farmakoloogilised uuringud näitavad, et patsientidel võib seerumi kreatiniinisisaldus (SCr) tõusta ilma tõelise neerukahjustuseta.7 Siin tutvustame esimest biopsiaga tõestatud patsientide seeriat.Äge neerukahjustusseostatudCDK4/6 inhibiitorid, keskendudes kliinilistele tunnustele ja patoloogilistele leidudele.

Klõpsake tsistanche efektide vaatamiseks ja Cistanche ägeda neerukahjustuse jaoks

LÜHIMEETODID

Kõik protokollid kiitis heaks iga haigla institutsionaalne läbivaatamisnõukogu. Juhtumid saadi kahe akadeemilise keskuse (Massachusettsi üldhaigla, Mayo Clinic, Rochester, MN) ja Arkana Laboratories nefroloogia ja patoloogia osakondade küsitlemisel.

Andmete kogumine

Andmed vanuse, soo, rassi, pahaloomulise kasvaja tüübi, samaaegsete ravimite ja keemiaravi, CDK4/6 inhibiitori tüübi, SCr suundumuse kohta enne, selle ajal ja pärastÄge neerukahjustus,uriinianalüüsi leiud, uriini setted (võimaluse korral), neeru-ultraheliuuringu leiud, patoloogiaaruanded ja pildid ning tulemused (nt neeruasendusravi vajadus [RRT], eluline seisund viimasel järelkontrollil) koguti igalt patsiendilt käsitsi diagrammi läbivaatamise teel.

Klõpsake selleksCistanche ägeda neerukahjustuse raviks

Definitsioonid

AKI määratleti ja lavastati vastavalt modifitseeritudNeerHaigus Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. AKI omistati otseselt selleleCDK4/6 inhibiitoridraviv nefroloog ja patsient peab olema läbinud aneerudbiopsia AKI tõttu. Neerude taastumine määratleti madalaima SCr väärtusena, mis on 1,5 korda algväärtusest 90 päeva jooksul pärast AKI-d.

Neerude kõrvalnähtudest teatamine

Küsiti föderaalset narkootikumide jõustamise kõrvalmõjude teatamise süsteemineerudseotud kõrvaltoimedCDK4/6 inhibiitorid(palbociclib,abemaciclib ja ribociclib) aastatel 2010–2020, kasutades järgmisi otsingutermineid: hüpokaleemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia, hüpofosfateemia, hüpokaltseemia, hüperkaltseemia, hüperkaleemia,hüpernatreemia, hüperfosfateemia, proteinuuria, hüperkreemiaalne hüperkreem, äge neerupuudulikkus, ja nefriit.

Tabel 1. CDK4/6 inhibiitoriga seotud AKI kliinilised tunnused

AKI, ägeneerudvigastus; LE, leukotsüütide esteraas; NA, pole saadaval; Pt, patsient; SCr, seerumi kreatiniin; UA, uriinianalüüs; USA, ultraheli; WBC-d, valged verelibled. aPeak SCr AKI episoodi ajal, mg/dl.bpäevad CDK4/6 initsiatsioonist kuni AKI.cAlbuminuuria AKI ajal, g/g.

TULEMUSED

Algtaseme omadused

Tuvastasime 6 patsienti Massachusettsi üldhaiglast (n=1), Mayo kliinikust (n=1) ja ArkanaLaboratoriesist (n=4), kellel oli CDK4/6 inhibiitoriga seotud AKI ja kellele tehti aneerudbiopsia. Iga patsiendi algnäitajad on toodud täiendavas tabelis S1. Kuuest patsiendist 4 olid vanemad kui 65 aastat. Enamik patsiente olid valged (4 6-st). Kahel patsiendil oli algtaseme hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Kõigil oli CDK4/6 inhibiitoriga ravi ajal metastaatiline haigus.

Kõige sagedasem pahaloomuline kasvaja oli rinnanäärme adenokartsinoom viiel patsiendil 6-st (patsient 6 multiformne hadglioblastoom). Lisaks töödeldi 3 kuuest palbotsikliibiga, 2 töödeldi kiirtsükliga ja 1 sai ribotsikliibiga.

Samaaegsed ravimid ja keemiaravi

2 patsienti kasutasid prootonpumba inhibiitoreid ja 1 patsient, kes teatas juhuslikust mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisest (patsient 6) (täiendav tabel S2). Lisaks määrati 2 patsiendile samaaegne hormonaalne ravi (nt letrosool) ja 2 patsienti said fulvestranti.

Kliinilised tunnused AKI ajal

Mediaanaeg CDK4/6 initsiatsioonist AKI-ni oli 278 päeva (kvartiilidevaheline vahemik 183–430) (tabel 1). Patsientidel 2, 4 ja 5 oli mõlemal 3. staadiumi AKI ja patsient 5 vajas RRT-d. SCr mediaan AKI ajal oli 2,9 (kvartiilidevaheline vahemik 1,9–5,3). Kõigil juhtudel konsulteeriti nefroloogiga. Ühelgi patsiendil ei esinenud hüpotensiooni 72 tunni jooksul pärast AKI sündmust.

AKI ajal olid kõigil patsientidel, kellel oli saadaval uriinianalüüsid, valgu mõõtevarras positiivsed tulemused. Neerude ultraheliuuringu tulemused näitasid 3 patsiendil kortikaalset ehhogeensust. Lisaks olid seroloogilise töötluse tulemused (nt tuumavastane antikeha, kaheahelaline DNA, antinukleaarsed tsütoplasmaatilised antikehad, C3, C4, reumatoidfaktor ja seerumivalgu elektroforees) kõigil patsientidel normaalsed.

Patoloogiad

Esinduslikud pildidneerudbiopsiad on illustreeritud joonisel 1. Patsientidel 2 kuni 6 oli domineeriv kahjustus äge tubulaarnekroos. Patsiendil 5 oli märgatav ja laialt levinud torukujuline vigastus, mida iseloomustas harjapiiride laienemine ja kadumine, lamenenud epiteel, focaltuubulaarrebend ja palju torukesisiseseid kipsi teemas. Patsiendil 1 oli äge tubulointerstitsiaalne nefriit, mis oli rikas neutrofiilidega. Tehti uriini külv ja tulemus oli Candida liikide suhtes positiivne. Sellele vaatamata ei viidanud patoloogia püelonefriidile; biopsiale viidi läbi Grocott'i meteenamiini hõbeplekk ja tulemus oli seente elementide suhtes negatiivne. Raviv nefroloog omistas ägeda tubulointerstitsiaalse nefriidi CDK4/6 inhibiitorile.

Cistanche võib parandada neerufunktsiooni

Ravi ja tulemused

Patsientidel 1 ja 5 katkestati CDK4/6 inhibiitori manustamine ning 4. ja 6. patsientide annust vähendati. Seejärel vabastati patsient 5. reaktiivreaktsioonist 6 kuud pärast AKI sündmust. Patsienti 1 ei ravitud kortikosteroididega, kuna ta viidi üle mugavusravile ja ta suri. Patsient 5 viidi samuti üle mugavusravile ja ta suri. Patsiendil 6 oli SCr mittetäielik taastumine madalaima tasemeni 1,6 ligikaudu 50 päeva pärast AKI sündmust. Patsiendil 4 oli samamoodi mittetäielik paranemine madalaima SCr-ga 2,4 90 päeva jooksul pärast AKI sündmust ja haigus progresseerus maksakahjustusega. Patsientidel 2 ja 3 olid ravi- ja jälgimisandmed piiratud. Ükski patsient ei saanud AKI sündmuse jaoks immunosupressiivset ravi.

Neeruga seotud kõrvalnähtudest teatamine

Kõigi kolme aine (palbotsikliib, abematsikliib ja ribotsikliib) puhul teatati 783 kõrvaltoimest (tabel 2), kõige sagedamini neerukahjustus. Palbotsikliibil oli kõige rohkem kõrvaltoimeid ja neid teatati kõige sagedamini naiste hulgas. Kõigi kolme aine puhul teatati metaboolsetest häiretest, tavaliselt hüpokaleemiast, kuigi täheldati ka hüponatreemiat ja hüpokaltseemiat.

Joonis 1. Tsükliinist sõltuva kinaasi inhibiitoriga seotud ägeda haiguse histopatoloogianeerudvigastus. (a) Interstitsiaalne fibroos ja ebaproportsionaalne tubularatroofia kogu ajukoores, Jonesi metanamiinhõbe, 100 ×, skaala riba =10 mm. (b) Normaalsed glomerulid ilma maatriksi laienemise või proliferatiivsete muutusteta, perioodiline hape – Schiff, 200 ×, skaala riba =50 mm. (c) Interstitsiaalne turse ja segatud interstitsiaalne põletik, hematoksüliin þ eosiin, 200 ×, skaala riba =50 mm. (d) Neutrofiilide rikas põletik ja tubulorröa, hematoksüliin þ eosiin, 400 ×, skaala riba =20 mm. (e) Kerge lümfotsüütne interstitsiaalne põletik ja äge torukujuline vigastus (apikaalne tsütoplasma mullistumine, epiteelirakkude lihtsus ja torukujuliste profiilide ektaasia), hematoksüliin þ eosiin, 400 ×, skaala riba =20 mm. (f) Interstitsiaalne turse, mis eraldab torukujulisi profiile ja ägedat torukujulist vigastust koos epiteelirakkude lihtsustamise, reaktiivsete ja regeneratiivsete tuumamuutuste ning laienemisega, hematoksüliin þ eosiin, 400 ×, skaala riba =20 mm.

ARUTELU

KuigiCDK4/6 inhibiitoridon muutnud hormonaalretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähi ravi maastikku, kirjeldame siin 6 patsienti, kellel oli biopsiaga tõestatud AKI, mis omistati otseselt CDK4/6 inhibiitorile. AKI-l olid suured tagajärjed, mis nõudsid annuse vähendamist ja ravi katkestamist neljal patsiendil 6-st. Lisaks on Federal Drug EnforcementAdverse Event Reporting Systemi andmebaasi otsingu põhjal AKI teatatud CDK4/6 inhibiitorite tüsistustest, kuna need on metaboolsed häired, nagu hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokaltseemia. Täiendav tabel S3 võtab kokku varasemad andmed ja meie leiud kõrvaltoimete kohta, millest on teatatudCDK4/6 inhibiitorid.

Olemasolevad andmed AKI kohta alatesCDK4/6 inhibiitoridpuuduvad. Mitmed palbotsikliibi ja ribotsikliibi varased uuringud ei kirjeldanud AKI esinemissagedust, samas kui abematsikliibi kliinilised uuringud on teatanud, et kuni 25 protsendil patsientidest esines SCr 6,9, S1, S2 tõusu. Abemaciclib'i in vitro uuringud on näidanud, et ravim ja selle peamine metaboliidid inhibeerivad neerutransporte, nagu orgaaniline katiooni transporter-2, mitme ravimi ja toksiini väljapressimine-1 (MATE-1) ja MATE2-K,7, mis võib viia SCr-i pöörduva tõusuni, ilma et see tegelikult muutuks. glomerulaarfiltratsiooni kiirus. Sellegipoolest oli meie seerias kolmel patsiendil 6-st raske 3. staadiumi AKI koos 1-ga, mis vajas RRT-d, ja kõigil 6 patsiendil oli biopsiaga tõestatud AKI. "Pseudo-AKI" eristamine trueAKI-st võib olla keeruline. SCr samaaegne mõõtmine,neerudiotalamaadi kliirens ja/või hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mis põhineb tsüstatiin C tasemel (ettepanekuga, et see võib olla suurenenud põletiku tekkimisel), võivad aidata neid kahte üksust eristada. Lisaks võib tõelise AKI-ga patsientidel olla neerude ultraheliuuringul kortikaalne ehhogeensus, kuigi kahel patsiendil olid neerude ultraheliuuringu tulemused normaalsed.

Tabel 2. Neerude kõrvaltoimed, mis on seotudCDK4/6 inhibiitoridtoidu- ja ravimiameti kõrvalnähtude teatamise süsteemist

Neerukahjustus hõlmab proteinuuriat, ägedat, ägedat neerupuudulikkustneerudvigastused, kõrgenenud kreatiniinisisaldus, hüperleptineemia ja nefriit. Toidu- ja ravimiameti kõrvalnähtude teatamise süsteemil on piiranguid. Sündmustest on teatanud teenuseosutajad ja/või patsiendid ning seetõttu võib nende puhul olla teatamise kallutatus. Lisaks ei ole saadaval kogu demograafilist ja kaasuvaid haigusi puudutav teave, mis aitaks tuvastada, kas esineb muid nefrotoksilisi riskitegureid (nt mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamine, anamneesis hüpertensioon või suhkurtõbi, teadaolev krooniline haigus).neerudhaigus, hiljutine kontrastaine kasutamine ja hiljutine nefrotoksilise potentsiaaliga kemoteraapia kasutamine). Ei ole võimalik kindlaks teha, kas sündmuse põhjuseks on tõesti ravim, mitte põhihaigus, samaaegsed ravimid või neile patsientidele varem manustatud keemiaravi. Lõpuks, neid aineid saanud patsientide arvul ei ole nimetajat ja seetõttu ei saa negatiivse tulemuse riski protsenti arvutada.

AKI tekkeaeg pikenes võrreldes ravimi kasutamisegaCDK4/6 inhibiitorid. Seetõttu on võimalik, et AKI väljatöötamiseks oli eelsoodumus "teine ​​tabamus"; kuid mitte ühelgi juhul ei olnud peale CDK4/6 inhibiitori ühtegi teist tuvastatavat vallandajat. Lisaks on ka teisi vähiteraapiaid (nt immunoteraapia, vaskulaarse endoteeli kasvufaktori inhibiitorid), mille puhul ravi alustamise ja AKI alguse vahel on sageli vaheaeg. S3–S6

Kõige tavalisem biopsia histopatoloogiline leid oli alternatiivse seletuse puudumisel äge tubulaarnekroos, nagu hüpotensioon, hiljutine ivkontrasti kasutamine või sepsis. Ägeda tubulaarse nekroosi taga olev mehhanism on ebaselge, kuid see võib olla tingitud rakkude kõrvalmõjudest.CDK4/6 inhibiitoridrakutsükli progresseerumise pärssimisest tingitud tubulaarrakkude kahjustusega. Patsiendil 1 oli äge tubulointerstitsiaalne nefriit, mis viitab sellele, et nende ravimite suhtes on võimalik ka ülitundlikkusreaktsioone. Paradoksaalsel kombel on prekliinilisi andmeid, mis viitavad sellele, et CDK4/6 inhibiitoritel võib olla nefroprotektiivne toime. On leitud, et G0/G1 tsükli peatamise esilekutsumine CDK4/6 inhibeerimise kaudu kaitseb proksimaalseid tubulaarseid epiteelirakke pärast kokkupuudet nefrotoksiinidega, nagu tsisplatiin, etoposiid ja antimütsiin A.S7, S8 Seetõttu on võimalik, et ravi kestus kokkupuude CDK4/6 inhibeerimisega on oluline, kusjuures mööduv kokkupuude rakutsükli inhibiitoritega võib olla kaitsev, kuid pikaajaline kokkupuude võib põhjustada AKI-d. Veelgi enam, kaugelearenenud rinnavähi korral võivad mutatsioonid akumuleeruda koos sobimatute defektidega, mis võivad põhjustada kasvajavastaseid immuunvastuseid, mis suurendavad tsütokiinide tootmist ja/või leukotsüütide infiltratsiooni.

Otsing Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting Systemi andmebaasist näitas, et lisaks AKI-le võivad CDK4/6 inhibiitorite kasutamisel tekkida metaboolsed häired, nagu hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokaltseemia. Hüponatreemiast on teatatud ribotsikliibi ja abematsikliibi, S9, S10 ja 2. astme hüpokaleemiast 20,8 protsendil abematsikliibi kasutanud patsientidest.S10 Arvestades, etCDK4/6 inhibiitoridQT-intervalli pikenemisega seotud piirkondades, eriti ribotsikliibiga, S11 on hädavajalik, et patsiendid läbiksid sagedase seerumi elektrolüütide taseme jälgimise enne ravi ja iga tsükli järel.

Kuigi meie uuring on esimene, mis kirjeldab sellega seotud kliinilisi tunnuseid ja histopatoloogiatCDK4/6 inhibiitorid, olid piirangud. Meil olid mittetäielikud järelandmed 2 patsiendi kohta. Lisaks ei saa välistada võimalust, et AKI sündmus oli põhjustatud pigem samaaegsest ravimist kui CDK4/6 inhibiitorist. Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting Systemi andmebaasi kasutamisel on samuti oma piirangud; see hõlmab kõiki teenusepakkuja ja patsientide teatatud kõrvaltoimeid ja seetõttu ei pruugi see tõelist AKI-d jäädvustada. Lisaks ei ole demograafilist ja kaasuvaid haigusi puudutav teave hõlpsasti kättesaadav, et teha kindlaks, kas muud nefrotoksilised riskitegurid võivad kaasa aidata.

KuigiCDK4/6 inhibiitoridvõib viia SCr-i pöörduva tõusuni, ilma et see mõnel juhul tegelikult muudaks glomerulaarfiltratsiooni kiirust, paljastame nüüd, et need võivad põhjustada ka tõelist neerutuubulite toksilisust. Arvestades CDK4/6 inhibiitorite suhtelist uudsust, jääb nende ravimitega seotud AKI taga oleva mehhanismi kohta palju teadmata. Vaja on suuremaid prospektiivseid uuringuid, et mõista ja iseloomustada AKI esinemissagedust ja riskitegureid patsientidel, kes saavad CDK4/6 inhibiitoreid.

Cistanche võib ära hoida neeruhaigust

AVALIKUSTAMINE

KDJ teatab, et töötab AstexPharmaceuticalsi, Natera, GlaxoSmithKline'i, ChemoCentryxi ja Chinooki konsultandina; veebisaidi uptodate.com tasulise kaastöötajana töötamine; Rahvusvahelise Neurokeemia Seltsi ja Ameerika Neurokeemia Seltsi honorari saamine; ja olles Ameerika neurokeemiaühingu peatoimetajaNeerNews, ajakirja Onco nephrology for the Nephrology Dialysis Transplantation sektsiooni toimetaja ning ajakirja Journal of Onconephrology, KI, Ameerika Nefroloogiaühingu kliinilise ajakirja, American Journal of Kidney Diseases ja Clinical toimetuskolleegiumis.NeerAjakiri. Kõik teised autorid ei deklareerinud konkureerivaid huve. KDJ ja SG on Ameerika Onkonefroloogia Seltsi kaaspresidendid.

TUNNUSTUS

SG teatab, et ta on saanud GE Healthcare'ilt ja BTG Internationalilt uurimistööd.

SMH-d rahastavad riiklikud tervishoiuinstituudid, riiklik diabeedi- ja seedesüsteemi instituut jaNeerHaigused (K08 DK118120).

LISAMATERJAL

Täiendav fail (PDF)

Tabel S1. Algtaseme omadused.

Tabel S2. Ravimid CDK4/6 inhibiitoriga seotud AKI ajal.

Tabel S3. Neerude kõrvaltoimete kokkuvõteCDK4/6 inhibiitorid.

Täiendavad viited. STROBE avaldus (PDF).