Cistanches Herba: neurofarmakoloogia ülevaade

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Caimei Gu, Xianyang Yang ja Linfang Huang*

Cistanches Herba (sugukond Orobanchaceae),üldtuntud kui"kõrbe ženšenn" või Rou Cong Rong,on ülemaailmne perekond ja seda kasutatakse laialdaselt neuroprotektiivse, immunomoduleeriva, antioksüdatiivse, neerude impotentsuse, lahtistava, põletikuvastase, hepatoprotektiivse, antibakteriaalse, viirusevastase ja kasvajavastase toime tõttu traditsioonilistes taimsetes preparaatides Põhja-Aafrikas, araabia keeles. , ja Aasia riigid. Peamine bioaktiivne ühend selles taimes on fenüületanoidglükosiidid. Viimastel aastatel on olnud suur tähtsus bioaktiivsete ühendite neurofarmakoloogiliste mõjude teaduslikul uurimisel. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et need ühendid avaldavad neurofarmakoloogilist toimet paljude keeruliste närvisüsteemi haiguste vastu, mis tekivad erinevate mehhanismide kaudu, sealhulgas immuunfunktsiooni parandamine ja neerude vananemine, lipiidide peroksüdatsioon, vabade radikaalide eemaldamine, kaspaasi aktiveerimise esilekutsumine. {6}} ja kaspaas-8. Selle ülevaate eesmärk on võtta avaldatud kirjandusele viidates kokku Cistanches Herba ekstraktide ja nendega seotud ühendite erinevad neurofarmakoloogilised toimed ja mehhanismid, sealhulgas selle tõhusus Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve ravis. See annab juhiseid edasiseks uurimiseks Cistanches Herba kliinilise rakenduse kohta.

Kliki Cistanche toodetele

SISSEJUHATUS

Cistanches Herba, kuivatatud varsCistanches liigid Cistanche deserticola YCMa(joonis 1) jaCistanche tubulosa (Schenk) Wight, on kantud Hiina farmakopöasse (komitee, 2015). Ressursipuuduse tõttu kasutatakse Hiina teatud piirkondades ka muid mitteametlikke liike, nagu C. Sinensis Beck ja C. salsa (CA Mey) Beck.Cistanches Herba on traditsioonilises hiina meditsiinis üks väärtuslikumaid taimseid ravimeid, mis täiendab neerufunktsioone, tõstab vere olemust ja niisutab jämesoole vabaks väljaheiteks (Medicine, 2005). Seetõttu nimetatakse seda Hiinas "kõrbe ženšenniks" selle suurepäraste meditsiiniliste funktsioonide ja toitva toime tõttu (Wang et al., 2012). Cistanches Herba, ülemaailmne holoparasiitsete kõrbetaimede perekond, on endeemiline peamiselt Põhja-Aafrikas, Araabia ja Aasia riikides (Nan et al., 2013). Cistanches Herba peamised tootmispiirkonnad Hiinas on Sise-Mongoolia ning Xinjiangi, Gansu ja Qinghai provintsid.

Cistanches Herbast eraldati mitu keemilist rühma, sealhulgas PhG-d (joonis 1), lignaanid, iridoidid ja polüsahhariidid (Chen et al., 2013). Farmakoloogilised uuringud näitasid, et Cistanches Herbal on neuroprotektiivne, neerude impotentsus, lahtistav, põletikuvastane, hepatoprotektiivne, immunomoduleeriv, antioksüdatiivne, antibakteriaalne, viirusevastane ja kasvajavastane toime (Hu ja Feng, 2012). Ja meie varasemad uuringud on eristanud Cistanches Herba erinevast geograafilisest päritolust, kasutades DNA vöötkoodi ja UPLC-Q-TOF/MS tehnoloogia kombinatsiooni.

Hiina tarbijahinnaindeksi andmebaas teatab, et 58 ravimit 12 erinevast rühmast, sealhulgas glükosiididCistanche kapslidja ühend Cistanche Yizhicapsules, on lubatud AD raviks. Cistanches Herba veini ja teed toodetakse Hiinas Sise-Mongoolias Alashanis, mis võib aidata Runchangi katarsis ja tugevdada immuunsüsteemi, endokriinset regulatsiooni ja keha vananemisvastaseid süsteeme. Boschnalosiide kasutatakse Jaapanis raviainena seksuaalhäirete ja amneesia raviks ning ehhinakosiidi kasutatakse Ameerika Ühendriikides tervishoiutoodetes immuunsuse parandamiseks (Cheng et al., 2005).

Mõned teadlased keskendusid hiljuti neuroprotektiivsele toimeleCistanches Herba, kuid neid mõjusid ei ole põhjalikult uuritud (tabel 1). See ülevaade tutvustab ja analüüsib hiljutisi arenguid Cistanches Herba neurofarmakoloogias ning annab võrdlusaluse selle ravimtaime edasiseks uurimiseks ja kliiniliseks kasutamiseks.

SEOTUD KIRJANDUSE ANALÜÜS

Cistanches Herba ravimitel on pikk praktilise kasutamise ajalugu, kuid teadlased kogu maailmas hakkasid nende keemilist koostist avaldama alles 1980. aastatel. Joonisel 2 on näidatud seotud kirjanduse analüüs. Kumulatiivne histogramm näitab, et uuringute arv on aja jooksul suurenenud ja Hiina kirjandusel on suurim osa, mis näitab Cistanches Herba potentsiaalset uurimisväärtust. Jooniselt 2A on näha, et üheksast farmakoloogia valdkonnast on kõige suurem osa neurofarmakoloogiaga seotud kirjandusest ning sellest teemast on saanud kõige olulisem uurimisvaldkond. Joonisel 2B on kujutatud Cistanches Herba keemiliste uuringute mitmekesisus, kusjuures oluline osa uuringutest on tehtud sisu määramise kohta. Edasised uuringud võivad keskenduda neurofarmakoloogiale ja komponentide sisaldusele.

TRADITSIOONILINE KASUTAMINE JA ETNOFARMAKOLOOGIA

Cistanches Herbal on Hiinas ja Jaapanis pikk ravimtaimena ajalugu, kuna sellel on laialdane farmakoloogiline toime. Seda nimetatakse tavaliselt hiina keeles Rou Cong Rongiks ja see kanti esmakordselt meditsiiniliseks kasutuseks toonikuna Hiina Materia Medica Shen Nongi taimses klassikas (Ida-Hani dünastia) 2000 aastat tagasi ja hiljem registreeriti Yao Xing Lunis 1590. aastal. Materia Medica kogumik (Ben Cao Gang Mu, 1619) dokumenteeris, et Cistanches Herba turgutas neerusid, et ravida neerupuudulikkust ja geriaatrilist kõhukinnisust, tugevdas ja toitis luuüdi ja essentsi, kaitses spermat ja niisutas kuivust, et lõõgastada soolestikku. Need omadused on kirjas ka Ben Cao Hui Yanis 1619. aastal. Kokku on 200 meditsiiniraamatut salvestanud Cistanches Herba farmakodünaamikat ja kasutamist Hiina ajaloos. Cistanches Herba on retseptide tugevdamiseks Hiina traditsioonilises meditsiinis esikohal, mis on samal ajal vananemisvastaste retseptide osas teisel kohal, eelmiste dünastiate Panaxi ženšenni järel. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud näitasid, et Cistanches Herbat kasutati neeru-yangi tugevdava Hiina meditsiinilise toonikuna, kuid sellel on ka vananemisvastane, parandab mälu ja tugevdab immuunsust (tabel 1), mis näitab, et ekstraktid või koostisosadCistanches Herbaon paljutõotav tulevik haiguste, eriti närvisüsteemi häirete ravis. Siiski puuduvad süstemaatilised andmed selle aine farmakoloogilise toime kohta. Kiireloomuline ja oluline on tulevikus põhjalikult uurida Cistanches Herba farmakoloogilisi toimeid ja mehhanisme.

FARMAKOLOOGIA

Vananemisvastased omadused

Vananemine on elu paratamatu protsess. See protsess hõlmab mitmeid degeneratiivseid muutusi kudedes ja elundite funktsioonides koos vanusega. Vananemisvastaste ja vananemisvastaste ravimite uuringud on viimastel aastatel teinud märkimisväärseid edusamme. Seetõttu on vananemisvastased ravimid gerontoloogias aktuaalne ja silmapaistev probleem. Vananemisprotsess peegeldab in vivo ja in vitro tegurite koosmõju. Vananemine on tihedalt seotud II tüüpi diabeedi, ateroskleroosi ja AD-ga. Vananemine on seotud ka vähenenud rakkude uuenemise, siseelundite puudulikkuse, vabade radikaalide arvu suurenemise, keha mürgistuse ja söömise rütmi puudumisega (Lopez-Otin et al., 2013). Vananemine on vältimatu protsess, kuid nüüd on võimalik seda protsessi edasi lükata.

Mitmed ajaloolised Hiina ravimtaimede farmakopöad kirjeldavad, et Cistanches Herbal on vananemisvastased omadused. PhG-d ja oligosahhariidid on kahte tüüpi Cistanches Herbast eraldatud ühendeid, mis on selle taime peamised toimeained. In vivo uuringud tuvastasid D-galaktoosi põhjustatud vananeva hiire mudeli. Hiired jagati tavalistesse kontroll-, mudel-, E-vitamiini ja glükosiidide kogurühma rühma ning kõik rühmad said erinevaid materjale erinevates annustes. Tulemused näitasid, et glükosiidid avaldasid kaitset hipokampuse ultrastruktuurile ning glükosiidid võivad mängida rolli vananemise edasilükkamises ning seniilse dementsuse ennetamises ja ravis antioksüdatsiooni kaudu (Wang X. et al., 2015). Xu et al. uuris Cistanches Herba alkoholiekstrakti kaitsvat toimet maksa mitokondritele ja koostas D-galaktoosi põhjustatud vananemisroti mudeli. Rottidele manustati 6 nädala jooksul Cistanches Herba alkoholiekstrakti. Tulemused näitasid, et Ca2 pluss -ATP ensüümi aktiivsus suurenes ja MDA sisaldus maksa mitokondrites vähenes. Need tulemused viitasid veel sellele, et Cistanches Herba alkoholiekstrakt kaitses tõhusalt maksa mitokondreid D-galaktoosi vananemisrottide mudelis (Xu et al., 2007). Xu ja Liu (2008) uurisid Cistanches Herbast eraldatud PhG-de vananemisvastast toimet. Tulemused kinnitasid, et PhG-d parandasid õppimist ja mälu, avaldasid antioksüdantset aktiivsust ja tugevdasid immuunsüsteemi. Tulemused näitasid ka, et PhG-del oli vananemisvastane toime antioksüdatsiooni suurendamise kaudu. Mehhanism võib olla seotud PhG-de vabade radikaalide eemaldamise võimega. Cistanches Herba polüsahhariididel on vananemisvastases võitluses sama funktsioon kui PhG-del (Xu et al., 2008; Zhang et al., 2011). Zhang et al. (2014) uuris ka 2014. aasta Cistanches Herba ekstrakti ja leidis, et see ekstrakt pikendas eluiga. Ehhinakosiidi ja akteosiidi käsitlevate uuringute tulemused viitavad sellele, et neil komponentidel on positiivne vananemisvastane toime (Zhang et al., 2008; Xie et al., 2009). Paljud vananemisvastased uuringud hõlmavad Cistanches Herbat, kuid need tööd on piiratud, kuna vananemisvastane mehhanism pole teada. Vananemisvastaseks võitluseks on kolm võimalikku teed, sealhulgas immuunsuse ja neerude vananemise parandamine, lipiidide peroksüdatsioonivastane toime. Vananemise immuunteooria ütles, et immuunfunktsiooni langus on tihedalt seotud vananeva organismiga. Seega võib organismi immuunfunktsioon teatud määral kaudselt peegeldada vananevat organismi. Kõrgenenud tüümuse ja põrna indeks suurendab IFN-yin seerumi sisaldust ja väheneb IL-6, kõhukelme makrofaagide fagotsüütilise ja lümfotsüütide proliferatsiooni reaktsiooni võimekuse suurenemine võib alati parandada immuunsuse vananemist ja seejärel organismi vananemist edasi lükata. Inimese fibroblastiliste rakkude p53 ekspressioon vähenes pärast ehhinakosiidiga töötlemist annusest sõltuval viisil oluliselt ja see võib olla korrelatsioonis SIRT1 ülesreguleerimisega. PhG-d võivad eemaldada erinevaid ROS-e, sealhulgas. O_2, H2O2 ja OH,

tõhusalt ja kaitsta DNA kahjustusi OH eemaldamise kaudu. Lisaks võivad PhG-d suurendada RNS-NO sisaldust ja seejärel vähendada lipiidide peroksüdatsiooni. Seetõttu on Cistanches Herba tegelikud tõhusad komponendid ja selle roll vananemisvastases võitluses olulised ja ahvatlevad tulevased uurimissuunad.

Antioksüdatiivne ja apoptootiline toime

Cistanches Herbal on erinevate mehhanismide kaudu antioksüdatiivne, vabu radikaale püüdev ja apoptootiline toime. Hiljutised uuringud on näidanud Cistanches Herba antioksüdantset toimet, eriti igat tüüpi vabade radikaalide puhastamisel in vivo ja in vitro, antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse paranemist organismis ja lipiidperoksiidi (MDA) moodustumise pärssimist, ja pruun rasv (Wang et al., 2001; Wu ja Fu, 2004; Luo jt, 2012; Song, 2013). Praegused uuringud näitasid, et raku apoptoosi või programmeeritud rakusurma määrab pärilikkus ja see on seotud oksüdatsiooniga (Martin, 2011). Deng kasutas rakkude ellujäämise määra uurimiseks MTT testi, DNA agaroosgeeli elektroforeesi ja voolutsütomeetriat, et tuvastada raku apoptoosi. Tulemused viitasid sellele, et taimest Cistanches Herba ekstraheeritud ehhinakosiid avaldas kaitsvat toimet TNFa-indutseeritud SH-SY5Y raku apoptoosile (Deng et al., 2005). Närvirakkude kaitsel on tihe seos aktiivse hapniku taseme vähendamisega rakkudes, kaspaasi{13}} aktiivsuse pärssimisega ja mitokondriaalse membraanipotentsiaali kõrge energiaga seisundi säilitamisega. Bao et al. (2010) uurisid Cistanche tubulosa ekstrakti ja arutasid selle antioksüdantset võimet. Need teadlased viisid läbi in vitro uuringu, et võrrelda metanooli ja etanooliekstraktide antioksüdatiivseid omadusi. Tulemused viitasid sellele, et kahel ekstraktil oli kõrge antioksüdantne võime ja 70-protsendiline etanool oli parim C. tubulosa ekstraktsioon, et tagada parem antioksüdantne aktiivsus (Bao et al., 2010). Hiljutistes uuringutes peetakse Cistanches Herba PhG-sid antioksüdatiivse ja antiapoptootilise toime tõhusateks koostisosadeks. Antioksüdandi mehhanism on peamiselt seotud radikaale püüdva toimega. PhG-ühendeid, mis on enamasti varustatud erineva koguse fenoolhüdroksüüliga, saab kasutada redutseerivate radikaalide vesiniku doonoriks ja seejärel saavutada radikaalide eemaldamise eesmärk. Cistanches Herba pühib vabu radikaale peamiselt kahel viisil, sealhulgas osaledes otseselt vabade radikaalide eemaldamises või blokeerides nende tootmist ja reguleerides in vivo vabade radikaalide metabolismiga seotud antioksüdantseid ensüüme, nagu SOD, CAT ja GPX. Ko ja Leung, 2007). Teiseks võivad Cistanches Herba glükosiidid ära hoida väikeaju graanulite neuronite apoptoosi, pärssides kaspaasi-3 ja kaspaasi-8 aktiivsust. Seetõttu võib Cistanches Herba head oksüdatsioonikindlust ja vananemisvastast võimet kasutada ka kosmeetikas. See rakendus võib tulevikus olla uus uurimissuund.

Õppimine ja mälu parandamine

Õppimine ja mälu on aju arenenud funktsioonid ning need funktsioonid on intelligentsuse määramisel olulised tegurid. Õppimis- ja mäluhäired on levinud sümptom erinevat tüüpi entsefalopaatia puhul, nagu tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häired lapsepõlves, noorukite korea, lobaratroofia, neuroos, seniilne ajuarterioskleroos ja dementsus. Meditsiinilised uuringud näitasid, et õppimise ja mälu halvenemine on tihedalt seotud sünaptilise ülekande kahjustusega ajus ning neurotransmitterite, muude ainete ja energia metabolismiga ajus (Chen, 1993). Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud näitasid, et Cistanches Herba parandab märkimisväärselt õppimist ja mälu ning PhG-d on selle toime aktiivsed keemilised koostisosad.

Traditsiooniline hiina meditsiin näitab, et põrna ja neeru Yangi puudulikkuse mudelis esineb õppimis- ja mäluhäireid. Seetõttu sobivad need kaks mudelit rohkem toonikute uurimiseks traditsioonilises hiina meditsiinis. Gao et al. (2005) uurisid Cistanches Herba glükosiidide mõju Yangi neerupuudulikkusega hiirte õppimisele ja mälule. Selle uuringu tulemused näitasid, et iga annuserühma Yangi puudulikkuse sümptomid paranesid ja loomade surmajuhtumite arv vähenes oluliselt. Siiski pikenes iga annuserühma hüppeline latentsus pärast hüdrokortisooni manustamist märkimisväärselt ja vigade arv 5-min perioodi jooksul vähenes. Seetõttu parandasid glükosiidid hüdrokortisooni poolt esile kutsutud Yangi neerupuudulikkusega hiirte õppimist ja mälu ning vähendasid nende loomade suremust (Gao et al., 2005). Praegused teadlased lõid skopolamiinist põhjustatud õppimis- ja mäluhäirete hiiremudeli, et uurida Cistanches Herba PhG-de mõju. Tulemused näitasid, et Cistanches Herba PhG-d parandasid õppimist ja mälu (Li, 2011; Liu et al., 2011). Choi et al. (2011) näitasid ka, et Cistanches Herba parandas õppimist ja mälu närvikasvufaktorite esilekutsumise kaudu. Erinevad tserebrovaskulaarsete haigustega seotud tegurid kutsuvad esile vaskulaarset dementsust. See seisund on omandatud intelligentsust kahjustav kognitiivsete häirete sündroom, mis on seniilse dementsuse esmane tüüp. Isheemiline tserebrovaskulaarne haigus esineb sageli paljude vaskulaarsest dementsusest põhjustatud ajuveresoonkonna haiguste puhul. Traditsiooniline meditsiin ja kaasaegne farmakoloogia on näidanud, et PhG-d mängivad neuroprotektsioonis aktiivset rolli (Feng et al., 2013; Liu et al., 2013; Zhu et al., 2013; Zhang, 2014). Põhjus, miks Cistanches Herba ekstrakt võib parandada õppimist ja mälu, on osaliselt tingitud neuronaalsete rakkude diferentseerumisest, neuriitide väljakasvust ja soodustatud presünaptilisest moodustumisest. Cistanches Herba parandas ka mäluvõimega seotud kognitiivset käitumist. Seetõttu on Cistanches Herba potentsiaalne kandidaat kognitiivsete võimete parandamiseks, kuna see toimib närvi kasvufaktori modulaatorina. Neuroprotektiivse mehhanismi sügavaks avastamiseks on aga vaja ulatuslikke uuringuid. Täiendavad uuringud konkreetset tüüpi PhG-de kindlaksmääramiseks mängivad eeldatavasti juhtivat rolli õppimise parandamisel ja mäluhäiretega tegelemisel.

ANTI-NEURODEGENERATIIVSED HAIGUSED

Alzheimeri tõve vastu

Alois Alzheimer kirjeldas AD-d algselt 1906. aastal, tuginedes tema tähelepanekutele amüloidnaastude, neurofibrillaarsete puntrate ja veresoonte anomaaliate kohta Auguste Deteri, raskete kognitiivsete defektidega surnud patsiendi lahkamisel. AD on progresseeruv neurodegeneratiivne haigus, mis 2010. aastal mõjutas üle 30 miljoni inimese kogu maailmas (Williams et al., 2011). Selle haiguse patogenees on keeruline ja pole täielikult mõistetav. Siiski pakuti välja mitmeid võimalikke põhjuslikke tegureid, sealhulgas kolinergilised neuronid, A toksilisus, tau valk, insuliin ja vabade radikaalide kahjustus. Märkimisväärset tähelepanu pöörati hiljuti põletiku, insuliini, oksüdatiivse tasakaalustamatuse ja geenimutatsiooni hüpoteesidele (Verma et al., 2016) (joonis 3). Paljud ravimid vähendavad AD sümptomeid, kuid ravi pole välja töötatud. AD-d ravivad ravimid hõlmavad praegu kuut peamist klassi: koliinesteraasi inhibiitorid, NMDA retseptori antagonistid, neurotroofsed tegurid, närvirakkude metabolismi soodustavad ravimid, neuroprotektiivsed ained ja traditsiooniline hiina meditsiin (Deardorf ja Grossberg, 2016).

Traditsioonilise hiina meditsiini uuringud näitavad, et Cistanches Herbal on positiivne mõju AD ravile. In vitro uuringus Cistanches Herba mõjude kohta kinoliinhappega vähendatud AD hiiremudelis leiti, et MDA ja kaltsiumi sisaldus ajukoes vähenes, SOD ja GSH-Px aktiivsus paranes ning atsetüülkoliinesteraasi E ja ajurakkude apoptoosi kiirus oli alla surutud. Need tulemused viitavad sellele, et Cistanches Herba glükosiidid parandavad õppimist ja mälu ning kaitsevad aju kahjustuste eest. Mehhanism võib olla seotud ensüümi aktiivsuse suurenenud vaba eemaldamisega, lipiidide oksüdatsioonireaktsiooni vähenemisega, ajukoe madalama kaltsiumisisaldusega ja QA poolt indutseeritud ajurakkude apoptoosi pärssimisega (Liu et al., 2005). Liu et al. lõi 2006. aastal AD hiiremudeli, kasutades -AP25_35 ühekordset mikrosüsti, mis vähendas -AP ladestumist ajus. Cistanche glükosiidide korduv manustamine 10 päeva jooksul vähendas ajurakkude MDA sisaldust ja apoptoosi kiirust, parandas SOD ja GSH-Px, nõrgendas Baxi ekspressiooni ja suurendas Bc-l2 ekspressiooni. Baxi nõrgenemine ja suurenenud Bc-l2 võivad esile kutsuda ensüümi aktiivsuse vaba eemaldamise, lipiidide oksüdatsioonireaktsiooni vähenemise ja ajurakkude apoptoosi pärssimise (Liu et al., 2006). Luo et al. kasutas ka alumiiniumkloriidi subkutaanse süstimisega indutseeritud AD hiiremudelit ja näitas, et Cistanches Herba parandas õppimist ja mälu. Mehhanism on tihedalt seotud antioksüdatsiooniga (Luo et al., 2007). Varem mainitud AD mudelid loodi erinevate meetoditega. Kuid tulemused näitasid järjekindlalt, et Cistanches Herba glükosiidid parandasid märkimisväärselt aju õppimis- ja mäluhäireid. Uuringud näitasid ka, et nende glükosiidide aluseks olev mehhanism on seotud antioksüdatiivse toimega, vabade radikaalide eemaldamise aktiivsuse suurendamisega ja ajurakkude apoptoosi pärssimisega. Luo, Gao ja Wu jt. (Luo et al., 2010, 2013; Ying et al., 2014) viisid läbi sarnased katsed ja näitasid, et Cistanches Herba erinevatel komponentidel, sealhulgas glükosiididel, ekstraktil, ehhinakosiidil ja akteosiidil, on erineval määral aktiivne AD-vastane toime (täiendav Tabel S1). Anti-AD-ga seotud mehhanismid, sealhulgas vabade radikaalide eemaldamise aktiivsuse suurendamine, lipiidide peroksüdatsiooni paranemine, apoptoosi inhibeerimine, aktiivse hapniku tootmise vähenemine ja apoptootilise signaali raja reguleerimine. Lisaks on varasemates uuringutes proteoomika seisukohalt uuritud mehhanismi, mille kohaselt võib ehhinakosiid vähendada biliverdiini reduktaas B üleekspressiooni, mis viitab sellele, et ehhinakosiidi antioksüdatiivne toime võib vähendada oksüdatiivsest stressist ja indutseeritud biliverdiinreduktaas B suurenemist. kaitsta dopamiinergilisi neuroneid oksüdatiivse stressi eest. Kuid AD tegelik põhjus ja Cistanches Herba resistentsuse mehhanism nõuavad, et me kulutaksime selle uurimiseks rohkem jõupingutusi.

Parkinsoni tõve vastu võitlemine

Parkinsoni tõbi on neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustab substantia nigra pars compacta dopamiinergiliste neuronite selektiivne degeneratsioon ja sellest tulenev striataalse dopamiini taseme langus ajus. PD on üks levinumaid haigusi eakatel. Selle haiguse kliinilisteks ilminguteks on hüpokineesia, skeletilihaste pinge ja puhke lihaste treemor. Briti arst James Ba Jinsen (Parkinson) kirjeldas seda ebatavalist sümptomite rühma 1817. aastal ja häire sai lõpuks tema järgi nime. PD on kõige tavalisema degeneratiivse haigusena AD järel teisel kohal, mille esinemissagedus on 1–2 protsenti 65-aastastest ja vanematest inimestest ning mis suureneb vanuse kasvades. PD neuropatoloogilisi tunnuseid kirjeldati põhjalikult, kuid selle etioloogiat ei ole määratletud. Geneetilised ja keskkonnategurid võivad mängida PD põhjustes keskset rolli. Varasemad uuringud näitasid, et oksüdatiivne stress, raku düsfunktsioon vabade radikaalide tekke ja eemaldamise vahel, oli peamine neuronite surmaga seotud mehhanism (Liu et al., 2014; Wen ja Wang, 2014; Huang, 2015; Lin jt. , 2015; Ma, 2015; Ou jt, 2015; Peng ja Bai, 2015; Wen ja Xu, 2015). Kõige laialdasemalt kasutatav PD hiiremudel saadakse neurotoksiini MPTP süsteemse manustamise kaudu. MPTP lülitatakse mittedopamiinergilistes rakkudes, peamiselt gliiarakkudes, monoamiini oksüdaas B poolt sisse selle aktiivseks metaboliidiks 1-metüül-4-fenüülpüridiiniumiks (MPP pluss), mis siseneb dopamiinergilistesse neuronitesse dopamiini transporteri kaudu. MPP pluss kogunemine substantia nigra pars compacta neuronitesse pärsib mitokondriaalse elektronide transpordiahela kompleksi, mis lõpuks viib rakusurma (Geng et al., 2007). In vivo uuring näitas, et Cistanches Herba ülikoolilinnakus ja B lauaäär kaitsesid neuroneid MPP pluss-indutseeritud apoptoosi eest (Pu et al., 2001; Sheng et al., 2002). Geng et al. (2004) uurisid Cistanches salsa PhG-de neuroprotektiivset toimet MPTP-indutseeritud dopamiinergilise toksilisuse vastu C57 hiirtel ja näitasid, et ehhinakosiid parandas PD hiirte käitumisdefekte. PhG-d võivad olla atraktiivsed kandidaadid mõnede tüüpiliste neuroloogiliste haiguste, näiteks PD vastu. Chen et al. uuris Cistanches salsa ehhinakosiidi ja näitas, et see looduslik fenool võib olla kasulik PD ennetamisel ja ravis (Chen et al., 2007).

Parkinsoni tõvele on pööratud märkimisväärset tähelepanu, kuid seda haigust ei mõisteta täielikult. Ravi ei ole PD keerulise etioloogia ja patogeneesi tõttu kättesaadav ning selle haiguse ravivahendiks on peamiselt medikamentoosne ravi. Pikaajaline uimastitarbimine põhjustab aga tõenäoliselt tõsiseid kõrvalmõjusid. Seetõttu on oluline Hiina ja lääne ravimeid kombineeriv ravi. Täiendavad uuringud PD patogeneesi ja ravivahendi kohta on vajalikud, et vähendada ravimite kõrvaltoimeid ja saavutada hea raviefekt.

TOKSIKOLOOGIA

Cistanches Herba peeti Hiinas tavaliselt ohutuks traditsiooniliseks meditsiiniks 1000 aastat (Shen Nongi ravimtaimede klassika). Cistanches Herba preparaatide tavalised kliinilised kõrvaltoimed on kerged ja hõlmavad iiveldust ja oksendamist, kõhuvalu ja peapööritust. Hiljutised uuringud näitasid aga, et Cistanches Herba ekstraktidel ei ole ilmset toksilisust (Peng et al., 2011; Jiang jt, 2013; Huang jt, 2014; Qin jt, 2015). Toksikoloogia võib olla tulevaste uuringute uus suund.

ARUTELU JA TULEVIKUPERSPEKTIIV

Cistanches Herba on viimastel aastatel pakkunud üha suuremat huvi ning paljud traditsioonilised kasutusviisid on kinnitatud farmakoloogiliste uuringute abil. Varasemad loomkatsed ja taimsete preparaatide in vitro uuringud näitasid, et Cistanches Herbal on märkimisväärne neuroprotektiivne toime. Tistanches Herba ekstraktil ja selle koostisosadel on positiivne toime mitte ainult AD ja PD ravis, vaid ka muude haiguste ja seisundite, näiteks vananemise ning õppimis- ja mäluhäirete vastu. Need tulemused kinnitavad Cistanches Herba märkimisväärselt kõrget väärtust, mis mängib olulist rolli kliinilises rakenduses ja loob potentsiaalse aluse uutele närvisüsteemi haiguste vastastele ravimitele. Cistanches Herba ekstraktide ja nendega seotud ühendite farmakoloogiline analüüs andis ka uusi teadmisi närvisüsteemi haiguste ravis.

Varasemad uuringud on uurinud PhG-de farmakokineetikat ja biosaadavust. Jia uuringus (Jia et al., 2006) testiti ehhinakosiidi roti seerumis neljas erinevas olukorras. Tulemused näitasid, et bioproovides sisalduv ehhinakosiid lagunes kogu protsessi vältel kõrgemal temperatuuril ja toiming tuleb läbi viia madalamal temperatuuril. Ehhinakosiidi imendumine oli pärast maosisest manustamist (100 mg/kg) rottidel ülikiire (Tmax, 15 min). Seerumi kontsentratsiooni maksimum oli aga väga madal (Cmax, 612,2 ± 320,4 ng/ml). Pärast intragastraalset manustamist oli eliminatsioon kiire (T1/2, 74,4 min). Teisest küljest oli ehhinakosiidi jaotumine ja eliminatsioon rottidel pärast intravenoosset manustamist äärmiselt kiire (t1/2a, 12,4 min; t1/2, 41,0 min). Ehhinakosiidi biosaadavus rottidel oli väga madal, mis oli kooskõlas Matthiase aruande tulemusega (Matthias et al., 2004). Wu et al. (2006) uurisid Cistanches Herba akteosiidi farmakokineetikat rottidel. Tulemused näitasid, et pärast 15-minutilist akteosiidi intragastraalset manustamist jaotus akteosiid ajukoes ühtlaselt, mis oli ligikaudu 0,45–0,68 protsenti plasmas leiduvast. Akteosiidi ja ehhinakosiidi biosaadavus olid mõlemad väga madalad, mis võivad alati läbida hematoentsefaalbarjääri ja jõuda ajju. Tabelites loetletud laia annustamisvahemikku võib seostada madala biosaadavusega. PhG-de biosaadavuse parandamiseks võib kasutada mitmeid lähenemisviise, sealhulgas liposomaalsete PhG-de, PhG-de nanoosakeste kasutamine, PhG-de fosfolipiidide kompleksi kasutamine ja PhG-de struktuursete analoogide kasutamine. Biosaadavuse suurendamiseks ja inimese imendumismehhanismi selgitamiseks tuleb läbi viia täiendavad uuringud.

Selles ülevaates näeme, et enamikul neurofarmakoloogilistel toimetel on tihe seos Cistanches Herba antioksüdantse toimega. Seega on antioksüdantide edasine uurimine kiiresti vajalik. Cistanches Herba uue ravimi väljatöötamine ja avastamine nõuab selle farmakoloogilise mehhanismi, farmakokineetilise ja kliinilise kasutuse palju üksikasjalikumat uurimist, eriti molekulaarsel tasandil, hoolimata jätkuvast edust selle taime eri aspektides. Edasised uuringud Cistanches Herba kohta käsitlevad kiireloomulist meditsiinilist vajadust närvisüsteemi haiguste tõhusate ravimeetodite väljatöötamise kaudu.

VIITED

Bao, B., Tang, XY, Tian, ​​H., Tong, Y., Wu, WH ja Hong, YK (2010). Kõrbes elava Cistanche tubulosa (Schrenk) ekstraktide antioksüdantne toime

R. Wright. Shanghai J. Tradit. Lõug. Med. 44, 68–71.

Chen, F., Chen, Z., Xing, X.-F., Liu, S.-X., Zhang, T.-J. ja Chen, C.-Q. (2013). Uurimisprotsess Cistanche Herbas. Narkootikumide Eval. Res. 36, 469–475.

Chen, H., Jing, FC, Li, CL, Tu, PF, Zheng, QS ja Wang,

ZH (2007). Ehhinakosiid hoiab ära monoamiini neurotransmitterite striataalsete ekstratsellulaarsete tasemete vähenemise 6-hüdroksüdopamiinikahjustusega rottidel. J. Ethnopharmacol. 114, 285–289. DOI: 10.1016/j.jep.2007.07.035

Chen, Q. (1993). Hiina Materia Medica farmakoloogia uurimismeetodid. Peking: Rahvameditsiini kirjastus.

Cheng, XY, Guo, B., Ni, W. ja Liu, CZ (2005). Uurige Herba edusamme

Cistanche. Nat. Prod. Res. Dev. 17, 235–241.

Choi, JG, Moon, M., Jeong, HU, Kim, MC, Kim, SY ja Oh, MS (2011).

Cistanches Herba parandab õppimist ja mälu, kutsudes esile närvide kasvufaktoreid. Behav. Brain Res. 216, 652–658. DOI: 10.1016/j.bbr.2010.09.008

komitee (2015). NP Inimeste farmakopöa. Peking: Hiina meditsiini teaduse ja tehnoloogia ajakirjandus.

Deardorf, WJ ja Grossberg, GT (2016). Farmakoterapeutilised strateegiad raske Alzheimeri tõve ravis. Eksperdi arvamus. Pharmacother. DOI: 10.1080/14656566.2016.1215431 [Epub enne trükist].

Deng, M., Zhao, JH, Tu, PF, Jiang, Y. ja Chen, J. (2005). Ehhinakosiid päästab SHSY5Y neuronaalsed rakud TNFa-indutseeritud apoptoosist. Lõug. Pharmacol. Bull. 21, 169–174.

Feng, YL, Ma, XL, Chen, J., Wang, F. ja Zhang, YM (2013). Eksperimentaalsed uuringud glükosiidide (GC) mõju kohta vaskulaarse dementsuse (VD) rottide kognitiivse funktsiooni mudelile ja NF-kB ekspressioonile hipokampuse ajupiirkondades.

J. Apoplexy Nerv. Dis. 30, 997–1000.

Gao, C., Wang, CS, Wu, GZ ja Tu, PF (2005). Kauguste glükosiidide mõju neeru-yangi puudulikkusega hiirte õppimisele ja mälule. Lõug. J. Basic Med. Tradit. Lõug. Med. 11, 330–332.

Geng, X., Song, L., Pu, X. ja Tu, P. (2004). Cistanches salsa fenüületanoidglükosiidide neuroprotektiivne toime 1-metüül-4-fenüül- 1,2,3,6-tetrahüdropüridiini (MPTP) poolt indutseeritud dopamiinergilise toksilisuse vastu C57 hiirtel. Biol. Pharm. Bull. 27, 797–801. DOI: 10,1248/bpb.27,797

Geng, X., Tian, ​​X., Tu, P. ja Pu, X. (2007). Ehhinakosiidi neuroprotektiivne toime Parkinsoni tõve hiire MPTP mudelis. Eur. J. Pharmacol. 564, 66–74. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.01.084

Hu, JQ ja Feng, JY (2012). Cistanche keemiline koostis ja farmakoloogiline toime. Clin. J. Chin. Med. 15, 26–28.

Huang, Y. (2015). Parkinsoni tõve ravimteraapia uuringute edusammud.

Heilongjiang Med. J. 39, 116–118.

Huang, ZX, Chen, GM, Zhao, KT, Chen, R. ja Lin, CF (2014). C. deserticola toksilisuse uuring. Lõug. J. Health Lab. Technol. 8, 1098–1100.

Jia, CQ, Shi, HM, Wu, XM, Li, YZ, Chen, JJ ja Tu, PF

(2006). Ehhinakosiidi määramine roti seerumis pöördfaasilise kõrgsurvevedelikkromatograafia abil ultravioletttuvastusega ning selle rakendamine farmakokineetika ja biosaadavuse osas. J. Chromatogr. B 844, 308–313. DOI: 10.1016/j.jchromb.2006.07.040

Jiang, ZR, Xu, W., Liu, KL, Jin, W., Wang, R., Lu, RS jt. (2013). Cistanche tubulosa ekstrakti subkrooniline toksilisus SD rotil. J. Prev. Med. Info 4, 315–318.

Ko, KM ja Leung, HY (2007). Hiina Yangi ja Yini toniseerivate ürtide ATP tekkevõime, antioksüdantse aktiivsuse ja immunomoduleeriva toime suurendamine. Lõug. Med. 2:3. DOI: 10.1186/1749-8546-2-3

Li, G. (2011). Eksperimentaalne uuring fenüületanoidglükosiide soodustava intelligentsuse mõju kohta. J. Sise-Mongoolia Med. Coll. 33, 141–143.

Lin, JX, Pan, Y. ja Li, Y. (2015). Parkinsoni tõve areng. J. Jilin Med. Coll. 36, 144–147.

Liu, CL, Chen, H., Jiang, Y. ja Tu, PF (2013). Ehhinakosiidi mõju käitumisele, hapnikuvabadele radikaalidele ja kolinergiliste neurotransmitterite metabolismi kiirusele vaskulaarse dementsuse rotimudelis. Lõug. Pharmacol. Bull. 29, 1035–1036. Liu, FX, Wang, XW, Luo, L., Xin, H. ja Wang, XF (2006). Cistanche glükosiidide mõju õppimisele ja mälule Alzheimeri tõvega hiirtel

ja selle mehhanism. Lõug. Pharmacol. Bull. 22, 595–599.

Liu, FX, Wang, XW ja Wang, XF (2005). Cistanche glükosiidide toime

Alzheimeri tõve hiirte õppimise ja mälu ning selle mehhanismi kohta.

J. Xinjiang Med. Univ. 2, 1131–1134.

Liu, J., Li, X. ja Zhuang, HK (2014). Parkinsoni tõve ravimteraapia ravitoime analüüs. Lõug. Med. J. Ees. 6, 141–143.

Liu, MH, Zhao, GJ ja Chen, Z. (2011). Uuring Cistanche deserticola fenüületanoidglükosiidide mõju kohta skopolamiinist põhjustatud õpimälu kahjustusele hiirtel. J. Baotou Med. Coll. 27, 9–10.

Lopez-Otin, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. ja Kroemer, G. (2013). Vananemise tunnused. Cell 153, 1194–1217. DOI: 10.1016/j.cell.2013. 05.039

Luo, L., Aerziguli, T. ja Wang, XW (2010). Cistanche glükosiidide kaitsev toime PC12 rakkude apoptoosile, mis on indutseeritud agregeerunud amüloidvalgu 25-35 poolt. Lõug. J. New Drugs Clin. Rem. 29, 115–118.

Luo, L., Wang, XW, Liu, FX, Yang, S. ja Wang, T. (2007). Cistanche glükosiidide kaitsev toime alumiiniumi poolt indutseeritud õppimis- ja mäluhäiretega hiirte mudelile. Lõug. J. New Drugs Clin. Rem. 26, 33–36.

Luo, L., Wu, XC, Gao, HJ, Lv, SZ, Wang, JH ja Wang, XW (2013).

Cistanches Herba koguglükosiidide kaitsev toime Alzheimeri tõvega rottidele. Hiina Pharm. 24, 2122–2125.

Luo, QJ, Wang, YS ja Huang, KQ (2012). Cistanche deserticola kaitsev toime skeletilihaste oksüdatiivsetele vigastustele kõrge intensiivsusega treeningrottidel.

J. Zhanjiang Norm. Coll. 33, 132–135.

Ma, GB (2015). Hiina meditsiini ravi Parkinsoni tõve vastu. CJGMCM 30, 587–588.

Martin, LJ (2011). Neuronaalsete rakkude surm närvisüsteemi arengus, haigustes ja vigastustes (ülevaade). Int. J. Mol. Med. 7, 455–478.

Matthias, JT, Blanchfield, KG, Penman, I., Toch, CS, Lang, JJ, DeVoss, RP jt. (2004). Echinacea alküülamiidide ja kofeiinhappe konjugaatide läbilaskvuse uuringud, kasutades Caco2 raku ühekihilist mudelit. J. Clin. Pharm. Seal. 29, 7–13. DOI: 10.1046/j.{7}}.2003.00530.x

Meditsiin (2005). NUOTC suur hiina meditsiini sõnaraamat. Brookline, MA: Paradigma väljaanded, 1225–1227.

Nan, ZD, Zeng, KW, Shi, SP, Zhao, MB, Jiang, Y. ja Tu, PF (2013).

Põletikuvastase toimega fenüületanoidglükosiidid Tarimi kõrbes kasvatatud Cistanche deserticola vartest. Fitoteraapia 89, 167–174. DOI: 10.1016/j.fitote.2013.05.008

Ou, YJ, Wu, GY ja Liu, RE (2015). Parkinsoni tõve geeniteraapia uuringute edusammud. Lõug. J. Clin. Neurosurg. 20, 187–189.

Peng, L., Zhao, P., Li, B., Zhang, JH, Qin, HY, Yao, SY jt. (2011). C. deserticola tee toksilisuse uuring. Rakendus Eelmine Med. 1, 47–49

Peng, Y. ja Bai, X. (2015). Hiina meditsiini edusammud Parkinsoni tõve raviks. J. Shaanxi Coll. Tradit. Lõug. Med. 38, 94–96.

Pu, XP, Li, XR, Li, HN, Tu, PF, Song, ZH, Li, CL jt. (2001).

Campneoside Cistanche tubulosa (Schenk)R. Wight kaitseb neuroneid neurotoksiini 1-metüül-4-fenüülpüridiiniumi (MPP plus) poolt indutseeritud apoptoosi eest.

J. Pekingi ülikool. 33, 217–220.

Qin, GQ, Wang, YW, Wen, PJ, He, L., Fu, WZ ja Wang, F. (2015).

Herba stanches graanulite toksikoloogilise turvalisuse hindamine. Lõug. J. Health Lab. Technol. 16, 2669–2671.

Sheng, G., Pu, X., Lei, L., Tu, P. ja Li, C. (2002). Cistanche salsa tubulosiid B päästab PC12 neuronaalsed rakud 1-metüül-4-fenüülpüridiiniumiioonide poolt indutseeritud apoptoosi ja oksüdatiivse stressi eest. Planta Med. 68, 966–970. DOI: 10,1055/s{10}}

Song, Y. (2013). Uuring flavonoidide ühendi ekstraheerimise kohta Herba Cistanches ja selle antioksüdatiivse toime kohta. Liaoning Chem. Ind 42, 13–15.

Verma, P., Kaur, C. ja Chaudhary, H. (2016). Alzheimeri tõve mõistmine: ülevaade. Int. J. Adv. Res. Innov. Ideed Haridus. 2, 2395–4396.

Wang, H., Li, WW, Cai, DF ja Yang, R. (2007). Cistanche ekstraktide kaitsev toime MPP pluss 2 poolt põhjustatud Parkinsoni tõve rakumudeli vigastusele. J. Chin. Täisarv. Med. 4, 407–411. DOI: 10.3736/jcim20070409

Wang, T., Zhang, X. ja Xie, W. (2012). Cistanche deserticola YC Ma, "Kõrbe ženšenn": ülevaade. Olen. J. Chin. Med. 40, 1123–1141. DOI: 10.1142/S0192415X12500838

Wang, X., Dubois, R. ja Adams, D. Jr. (2015). Alzheimeri tõve ennetamine ja traditsiooniliste taimsete ravimite kasutamine. Lett. Drug Des. Discov. 12, 140–151. DOI: 10.2174/1570180811666140819223819

Wang, XW, Jang, XY, Wu, YM, Wang, XF ja Yu, SF (2001). Cistanche glükosiidide puhastav toime vabadele radikaalidele ja selle kaitse OH-indutseeritud DNA kahjustuste eest in vitro. Lõug. Pharm. J. 36, 29–32.

Wang, YH, Xuan, ZH, Tian, ​​S. ja Du, GH (2015). Ehhinakosiid kaitseb 6-hüdroksüdopamiinist põhjustatud mitokondriaalse düsfunktsiooni ja põletikuliste reaktsioonide eest PC12 rakkudes, vähendades ROS-i tootmist. Evid Based Complementi alternatiiv. Med. 2015: 189239. DOI: 10.1155/2015/189239

Wen, Q. ja Xu, RS (2015). Parkinsoni tõve TCM-i uuringute praegune olukord. Hiina J. Gerontol. 35, 1424–1427.

Wen, XD ja Wang, CL (2014). Traditsioonilise hiina meditsiini Parkinsoni tõve mudeli neuroprotektiivse mehhanismi ja selle tõhusate komponentide uurimise edusammud. Guangxi J. Tradit. Lõug. Med. 37, 9–11.

Williams, P., Sorribas, A. ja Howes, MJ (2011). Looduslikud tooted Alzheimeri tõve ravimite allikana. Nat. Prod. lk 28, 48–77. DOI: 10.1039/c0np 00027b

Wu, B. ja Fu, YM (2004). Cistanche deserticola YC Ma polüsahhariidide mõju lipiidperoksiidile vananevatel hiirtel. Acad. J. Guangzhou Med. Coll. 32, 27–28.

Wu, YT, Lin, LC, Sung, JS ja Tsai, TH (2006). Cistanche deserticola ja Boschniakia rossica akteosiidi määramine ja selle farmakokineetika vabalt liikuvatel rottidel, kasutades LC-MS/MS. J. Chromatogr. B 844, 89–95. DOI: 10.1016/j.jchromb.2006.07.011

Xie, H., Zhu, H., Cheng, C., Liang, Y. ja Wang, Z. (2009). Ehhinakosiid aeglustab inimese fibroblastiliste rakkude MRC{1}} rakkude vananemist. Pharmazie 64, 752–754.

Xu, GD ja Liu, CQ (2008). Uurimused Cistanche deserticola fenüületanoidglükosiidide mõju kohta D-galaktoosi poolt indutseeritud vananemisvastastele hiirtele. J. Chin. Med. Mater. 31, 1385–1388.

Xu, H., Wei, XD, Wu, Q. ja Zhang, PX (2007). Vananemisest põhjustatud maksa mitokondrite hiirte mudeli kaitsev toime. Hei Long Jiang Med. Pharm. 01, 10–11.

Xu, H., Wei, XD, Zhang, PX, Ou, Q., Wang, JT ja Liu, J. (2008). Uuring Cistanche polüsahhariidi kaitsva toime kohta maksa mitokondritele eakatel rottidel. Lõug. J. Gerontol. 28, 866–867.

Ying, X., Wu, Z., Lei, Y. ja Wang, LQ (2014). Teadustöö edusammud Alzheimeri tõve patogeneesis ja ravimite ravis. Hiina Pharm. 25, 3152–3155.

Zhang, HQ, Li, Y. ja Song, YY (2011). Cistanche deserticola polüsahhariidide mõju immuunrakkudele ja telomeraasi aktiivsusele vananevatel hiirtel. Lõug. Pharm. J. 46, 1081–1083.

Zhang, HQ, Weng, XJ, Chen, LL ja Li, X. (2008). Cistanche tubulosa (Schenk) Wighti akteosiidi mõju telomeraasi aktiivsusele ja vananevate hiirte immuunsusele. Lõug. J. Pharmacol. Toksikool. 22, 270–273.

Zhang, K., Ma, X., He, W., Li, H., Han, S., Jiang, Y. jt. (2014). Cistanche deserticola ekstraktid võivad pärssida immunosestsentsi ja pikendada eluiga vananemisele kalduvatel 8 (SAM-P8) hiirtel. Evid. Põhinev komplement. Alternatiiv. Med. 2014: 601383.

Zhang, YM (2014). Cistanche glükosiidide eksperimentaalne uuring vaskulaarse dementsuse mudelrottide käitumise kohta. Sise-Mongoolia traditsioon. Lõug. Med. 137–138.

Zhu, M., Lu, C. ja Li, W. (2013). Ajutine kokkupuude ehhinakosiidiga on piisav, et aktiveerida Trk signaalimine ja kaitsta neuronaalseid rakke rotenooni eest. J. Neurochem. 124, 571–580. DOI: 10.1111/jnc.12103