Abstraktne

Cistanche deserticolaon väärtuslik ravimi-toiduhomoloogne botaanika, mille peamisteks bioaktiivseteks koostisosadeks on fenüületanoidglükosiidid (PhG), sealhulgas ehhinakosiid (ECH) ja akteosiid (ACT). PhG-d demonstreerivad mitmekesist bioaktiivsust, nagu antioksüdantne aktiivsus, neuroprotektsioon, vähivastane potentsiaal, hepatoprotektsioon ja kognitiivse funktsiooni toetamine, kuid nende kliinilist ja toote efektiivsust piirab sageli madal suukaudne biosaadavus. Praegused tõendid näitavad, et madal biosaadavus tuleneb peamiselt tugevast polaarsusest, piiratud soolestiku läbilaskvusest ja kiirest metaboolsest kliirensist.

 

 

Cistanche ekstrakt turul

Hankige rohkem üksikasju

Wecistanche'i tugiteenus – koostöö kohta lisateabe saamiseks
E-post:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

Mitmetes uuringutes hõlmavad PhG-de tavalised in vivo metaboolsed tunnused esteraasi poolt vahendatud hüdrolüüsi, soolestiku mikrobiota juhitud biotransformatsiooni ja II faasi konjugatsiooni (eriti glükuronidatsiooni), mis määravad ühiselt nende süsteemse stabiilsuse ja toime kestuse. Tarnetehnoloogiad, nagu liposoomid (Lip), tahked lipiidide nanoosakesed (SLN) ja polümeersed nanoosakesed (NP-d), võivad oluliselt parandada PhG-de stabiilsust ja näilist lahustuvust. Tootearendajatele pakub nano-toega kapseldamine koos kaitsvate ja kontrollitud vabanemisega funktsioonidega praktilist strateegiat hüdrolüüsi vähendamiseks, membraani transpordi suurendamiseks ja viibimisaja pikendamiseks, parandades seeläbi nii imendumist kui ka farmakodünaamilist jõudlust. Vabanemise ruumilise ja ajalise kontrolli saavutamist peetakse peamiseks suunaks PhG-de funktsionaalse potentsiaali ja rakendusväärtuse avamiseks. See ülevaade ühendab keemilised, bioloogilised ja farmatseutilised tõendid, et selgitada peamisi mehhanisme, mis reguleerivad PhG jõudlust in vivo, ja pakkuda välja optimeerimismustrid, mis võivad suunata PhG-põhiste funktsionaalsete toitude ja kliiniliste kandidaatide väljatöötamist.

 

Märksõnad

Cistanche; fenüületanoidglükosiidid (PhG-d); ehhinakosiid (ECH); akteosiid (ACT); bioaktiivsus; biosaadavus; kohaletoimetamise süsteemid

 

Sissejuhatus

Taust: botaaniline allikas ja traditsiooniline kasutamine

Cistanche deserticolaMa (sugukond Orobanchaceae) on juureparasiittaim, mis parasiteerib peamiselt peremeestaimede juurtes ja risoomides, nagu näiteksTamarixspp. jaHaloksülonspp. See on laialt levinud Sise-Mongoolia, Xinjiangi ja Qinghai kuivades ja soolase leelise piirkondades ning viimastel aastatel on seda kasvatatud ka soolase leelise piirkondades, nagu Dongying ja Weifang (Shandongi provints) [1]. Pikaajalise meditsiinilise kasutamise ja kõrge raviväärtusega seda nimetatakse sageli "kõrbe ženšenniks" [2]. aastal klassifitseeriti see esmakordselt "kõrgeima kvaliteediga" ürdiksShennong Bencao Jing, ja hiljem kaasati klassikalistesse materia medicasse naguBencao ShiyijaBencao Beiyao[3]. Traditsioonilises hiina meditsiinis (TCM)Cistanchekirjeldatakse kui magusa ja soolase maitsega ning olemuselt soojana, mis siseneb neeru- ja jämesoole meridiaanidesse; seda kasutatakse "neeru yangi toniseerimiseks", essentsi ja vere rikastamiseks ning soolte niisutamiseks kõhukinnisuse leevendamiseks traditsiooniliste näidustustega, sealhulgas neeru-yangi puudulikkus, impotentsus/viljatus, talje ja põlvede valulikkus/nõrkus ning soolestiku kuivusest tingitud kõhukinnisus [4].

Hiinas on uuringud keskendunud neljale tavaliselt uuritud botaanilisele allikale:Cistanche deserticola, Cistanche tubulosa(Schenk) Wight,Cistanche salsaG. Beck jaCistanche sinensisG. Beck [5]. Ravim osa on soomuslehtedega lihakas vars, mida kasutatakse tavaliselt pärast kuivatamist ja viilutamist. Eelkõige, 2023.C. deserticolakanti ametlikult nii ravimina kui ka toiduna kasutatavate ainete loetellu ("medicine-food homologous" kataloog), mis avardab oluliselt võimalusi ressursside arendamiseks ja järgnevateks rakendusteks [teksti allikas].

Tootearenduse seisukohalt olulised bioaktiivsed koostisosad ja kvaliteedimarkerid

Kaasaegsed fütokeemilised uuringud on tuvastanud mitu koostisosade klassiCistancheliigid, sealhulgas primaarsed metaboliidid (nt suhkrud, orgaanilised happed) ja sekundaarsed metaboliidid, nagu fenüületanoidglükosiidid, iridoidid ja lignaanid [6]. Nende hulgas on fenüületanoidglükosiidid (PhG-d) kõige tüüpilisemad ja rikkalikumad bioaktiivsed ained.Cistanche. Ehhinakosiidi (ECH) ja akteosiidi (ACT) kasutatakse kvaliteedikontrolli markeritena 2025. aasta väljaandes.Hiina Rahvavabariigi farmakopöa[1] ja ECH sisaldus võib mõnes piirkonnas ulatuda ligikaudu 3%-niCistanchematerjalid [7]. PhG-d on vees lahustuvad looduslikud glükosiidid, millel on lai bioloogiline toime, sealhulgas antioksüdantne aktiivsus, kognitiivsete häirete paranemine, vähivastane toime ja hepatokaitse [7–9]. Seetõttu on suur hulk eksperimentaalseid uuringuid keskendunud nende farmakoloogilistele omadustele. Näiteks on teatatud, et ACT avaldab immunomoduleerivat toimet Parkinsoni tõve MPTP-indutseeritud hiiremudelis [10]; Alzheimeri tõvega (AD) seotud mudelites,CistanchePhG ekstraktidel on ka neuroprotektiivne toime PC12 rakkudele [11], toetades võimalikke rakendusi neurodegeneratiivsete seisundite, nagu Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi ja isheemiline ajukahjustus, korral.

Peamine kitsaskoht: suukaudne manustamine ja süsteemne kokkupuude

Ravimi ja toidu homoloogse koostisosanaCistanchebioaktiivseid aineid manustatakse peamiselt suukaudselt. Siiski peavad suukaudselt tarbitavad toimeained sihtkohtades mõju avaldamiseks ületama mitmed füsioloogilised barjäärid, sealhulgas karm ja muutlik seedetrakti keskkond, piiratud sooleepiteeli omastamine, maksa esmase maksapassaaži metabolism ja täiendavad jaotumise/peetuse/vabanemise piirangud sihtorganis [12]. Vaatamata tugevale bioaktiivsusele in vitro ja in vivo mudelitel on PhG-de suukaudse manustamise järel sageli halb imendumine soolestikus ja madal üldine biosaadavus. Selle tulemusena võivad süsteemsed plasmakontsentratsioonid olla väga madalad ja oluline osa võib erituda prototüübi kujul, piirates kehasisest kokkupuudet ja ravipotentsiaali [13–15].

Võimalus kasutada formuleerimis- ja manustamissüsteeme (USA turu kujundamine)

Seoses edusammudega suukaudse imendumise teaduses ja toidu/ravimite valmistamise tehnoloogiates on suukaudse biosaadavuse parandamise strateegiad kiiresti laienenud. Tarnesüsteemid võivad suurendada stabiilsust töötlemisel/säilitamisel/transpordil (nt kaitse valguse, kuumuse ja oksüdatsiooni eest) ning samuti kaitsta PhG-sid valguse, hapniku ja seedeensüümide toimel lagunemise eest, võimaldades samal ajal sihipärast vabanemist ja imendumist. Järelikult on kapseldamisel põhinev kohaletoimetamine muutunud funktsionaalse toidu ja toidulisandite uurimis- ja arendustegevuses PhG-de biosaadavuse parandamiseks võtmeviisiks. See ülevaade keskendub (i) füsioloogilistele funktsioonidele, seedetrakti imendumise omadustele ning ECH ja ACT toidukvaliteediga kapseldamise strateegiatele, (ii) PhG manustamissüsteemide edusammudele ning (iii) tulevastele teadus- ja arendustegevuse suundadele, mille eesmärk on parandada biosaadavust ja translatsioonipotentsiaali, pakkudes seeläbi praktilist tõendusbaasi koostisosade arendamiseks ja tööstuslikuks kasutamiseks.

 

1. Fenüületanoidglükosiidide struktuuriomadused ja bioaktiivsusCistanche

1.1 PhG-de struktuuriomadused inCistanche

Fenüületanoidglükosiidid (PhG-d) on looduslikult esinevate polüfenoolsete ühendite klass. Nende iseloomulik struktuurne motiiv on hüdroksüfenetüülrühm, mis on glükosiid- ja/või estersidemete kaudu seotud kofeoüül- või tsinnamoüülrühmaga 161616. Olulisemate toimeainetenaCistanche, PhG-d on laialt levinud ka paljudes taimeliikides ja on tavaliselt vees lahustuvad glükosiidid 171717. Struktuuriliselt kirjeldatakse PhG-sid tavaliselt neljast osast koosnevana: aglükoonist, tsentraalsest glükoosist, ramnoosist ja ftaliidiga seotud osast (nagu on öeldud lähtetekstis). sisseCistanche, enamikul PhG-del on üldine karkass; asendused hõlmavad sageli atsetüülrühmi, -D-glükoosi, -L-ramnoosi, kofeoüüli, feruloüüli, kumaroüüli ja 2,3,4-atsetüül-L-ramnoosi rühmi. Paljudel juhtudel on suhkruühikud glükoos ja ramnoos: otseselt ühendatud keskne suhkur on tavaliselt glükoos; tsentraalse glükoosi 3-asendis on ramnoos kinnitatud enamikus struktuurides, välja arvatud monosahhariidid; trisahhariidstruktuurides on teine ​​glükoos sageli seotud tsentraalse glükoosi C6-ga. Lisaks moodustavad kofeoüül-/feruloüül-/kumaroüülrühmad sageli tsentraalse glükoosi 4- või 6-asendis estersideme.

Kasutades näitena ACT-d, sisaldab selle struktuur ühte kofeiinhappe fragmenti ja ühte dihüdroksüfenetüüli jääki, mis on glükosiidsideme kaudu ühendatud trisahhariidiga (kaks glükoosiühikut ja üks ramnoosiüksus). Seevastu ECH-d kirjeldatakse kui disahhariidi derivaati, mis koosneb -L-ramnosüül-(1→3)-D-glükosiidi tuumaga hüdraatunud türosoolist (nagu on öeldud lähtetekstis).

Ajalooliselt võib PhG uuringuid jälgida 20. sajandil: Scarpati ja tema kolleegid eraldasid ja tuvastasid ACT esmakordseltVerbascum(mullein) aastal 1936 181818.. Hiljem, 1950. aastal, eraldasid Viswanathan ja kolleegid esimese PhG ühendi taimsest allikast (nagu on öeldud lähtetekstis) 191919. Praeguseks on looduslikest allikatest eraldatud ligi 500 PhG ühendit 202020.

Alates 1970. aastatest on süstemaatilised uuringud keskendunud selleleC. deserticolajaC. tubulosa. Kobayashi ja tema kolleegid teatasid mitmest PhG-st, sealhulgas akteosiid (Acteoside) (ühend 1), ehhinakosiid (ühend 11), salidrosiid (ühend 10) ja tsistanosiidid A–F, muu hulgas 212121. Jätkuva eduga on eraldatud ja tuvastatud palju täiendavaid PhG-sid. Ühes ülevaates tehti kokkuvõte 22-st isoleeritud PhG-stCistanchetaimed, sealhulgas 1 monosahhariidglükosiidi, 14 disahhariidglükosiidi ja 7 trisahhariidglükosiidi 222222. Chen et al. uuris 70% etanooliekstrakti keemilisi koostisosiC. deserticolakasutades LC-MS-i kombineerituna ksantiinoksüdaasi (XO) inhibeerimise profiiliga, ja tuvastas üheksa ühendit, millest seitse olid PhG-d ja kaks fenüülpropanoidglükosiidid 232323. Kasutades UPLC-QQQ-MS-i koos PLS-DA-ga, Lv et al. võrreldes värskeCistancheproovid parasiteerivad erinevatel peremeestaimedel ja analüüsisid kvantitatiivselt kaheksat PhG-d 242424. Alliktekstis on kirjas, et praeguseks on kokku võetud 55 selgitatud struktuuriga PhG-d.Cistancheliigid (üksikasjad on viidatud "Joonis 1"). Üldiselt on PhG-d ühed kõige tüüpilisemad ja struktuurselt mitmekesisemad keemilised koostisosadCistanche, mis loob tugeva aluse mehhaanilisele farmakoloogiale ja tootearendusele.

 

1.2 Bioaktiivsus

1.2.1 Antioksüdantne aktiivsus

PhG ekstraktid alatesCistancheneil on tugev antioksüdantne võime, sealhulgas superoksiidi anioonradikaalide (O2−_2^-2−​·) ja hüdroksüülradikaalide (·OH) eemaldamine. Kasutades DPPH ja ABTS analüüse, An et al. hinnatud PhG-d, mis on ekstraheeritudCistanchekogutud erinevatelt peremeestelt ja tootmispiirkondadelt; tulemused näitasid pidevalt head antioksüdantset aktiivsust 252525.

Lähteteksti põhjal saavutatakse PhG-de antioksüdantne toime peamiselt kolmel viisil:

(1) Otsene radikaalne kustutamine ja endogeensete antioksüdantide kaitsevõime tugevdamine.PhG-d võivad vabu radikaale otseselt kustutada ja suurendada ka antioksüdantsete ensüümide, nagu superoksiiddismutaas (SOD) ja glutatioonperoksüdaas (GSH-Px) aktiivsust ja ekspressiooni. Neid ensüüme reguleerib transkriptsioonifaktor Nrf2 ja need moodustavad keskse antioksüdantse kaitsemehhanismi 262626.

(2) Radikaalide tekke vähendamine ahelreaktsioonide katkestamise teel.PhG-d võivad vähendada vabade radikaalide moodustumist, segades radikaalseid ahelreaktsioone, leevendades seeläbi oksüdatiivseid kahjustusi 272727. Roti keskmise ajuarteri oklusiooni (MCAO) mudelis on Han et al. teatas, et salidrosiid (SAL) leevendas isheemia-reperfusioonikahjustust Nrf2 / ARE raja 282828 aktiveerimise kaudu.

(3) Lipiidide peroksüdatsioonimarkerite ja oksüdatiivse stressi indeksite alandamine.PhG monomeer ECH võib vähendada lipiidide peroksüdatsiooniprodukti malondialdehüüdi (MDA) kontsentratsiooni. Süsiniktetrakloriidi (CCl4_44) indutseeritud oksüdatiivse stressi mudelis vähendas ECH-ravi maksa MDA-d ning taastas SOD aktiivsuse ja glutatiooni (GSH) taseme 292929. Roti käärsoole isheemia-reperfusiooni (I/R) vigastuse mudelis vähendas ACT intraperitoneaalset manustamist (10 mg/kg oksüdatiivset stressiseisundit) ja oksüdatiivse stressi kontsentratsiooni (kokku 10 mg/kg). (OSI) 303030. Samuti on teatatud, et ACT nõrgendab neuropõletikuga seotud signaaliülekannet (mida peegeldavad IκB, NF-κB p65 ja IKK+ fosforüülimise muutused) APP/PS1 Alzheimeri tõve hiiremudelis 313131.

Kuna oksüdatiivne stress on paljude vähkkasvajate ja neurodegeneratiivsete haiguste ühine patoloogiline tõukejõud, võivad PhG-de mitme sihtmärgi ja mitme rajaga antioksüdantsed toimed olla nende seisundite ühine sekkumispunkt.

Tootearenduse märkus (USA turg):Kui kavandatav väitekategooria on "toetab antioksüdantide kaitset", võivad koostisstrateegiad, mis säilitavad töötlemise/säilitamise ajal fenooli terviklikkuse (valguse-/hapnikukontroll, niiskustõkkepakend) ja parandavad in vivo kokkupuudet, olla olulised etiketil märgitud annuse ja füsioloogilise toime vahelise kooskõla tagamiseks.

 

1.2.2 Neuroprotektiivne aktiivsus

Neuropõletik on neurodegeneratiivsete häirete, nagu Parkinsoni tõbi ja Alzheimeri tõbi, peamine patoloogiline mehhanism. PhG-d võivad avaldada neuroprotektiivset toimet põletikuvastase toime ja apoptoosiradade pärssimise kaudu 323232.

Kognitiivne langus on neurodegeneratsiooni tavaline kliiniline tunnus, mis mõjutab mälu, tähelepanu, õppimist ja otsuste tegemist. Kolinergilise süsteemi kahjustused on tihedalt seotud kognitiivsete häiretega. PhG-d võivad inhibeerida atsetüülkoliinesteraasi (AChE), tõsta atsetüülkoliini (ACh) taset, parandada kolinergilist funktsiooni ja seeläbi leevendada kognitiivseid puudujääke. Näiteks amüloid-(A)-indutseeritud Alzheimeri tõve mudelis parandas ECH väidetavalt kognitiivset funktsiooni, inhibeerides A ladestumist ja moduleerides kolinergilist neurotransmissiooni 333333. Lipopolüsahhariidide (LPS) ja IFN-ga eeltöödeldud C6 glioomirakkudes inhibeeris ACT indutseeritava ja süntnitriaaside (NOS) ekspressiooni. tsüklooksügenaas-2 (COX-2), mis viitab võimalikule kasutamisele oksüdatiivse stressiga seotud neurodegeneratiivsetes kontekstides 343434.

ECH võib samuti moduleerida Nrf2 / ARE signaaliülekannet Parkinsoni tõve mudelites, aktiveerides antioksüdantsete geenide ekspressiooni ja leevendades oksüdatiivset stressi, et kaitsta neuroneid (nagu on öeldud lähtetekstis). On teatatud, et ACT mõjutab mikrogliia aktiveerimist ja pärsib NLRP3-ga seotud radu, vähendades seeläbi ägedat põletikku, neuronaalset vigastust ja apoptoosi 35–3635–3635–36. Uuringus, milles hinnati ECH-d ägeda dopamiinergilise neuronikahjustuse korral, Chen et al. leidis, et ECH takistas dopamiini ja selle metaboliitide vähenemist roti striataalses ekstratsellulaarses vedelikus, mis on kooskõlas oksüdatiivse stressiga seotud vigastusprotsesside pärssimisega 373737. APP transgeensetel AD hiirtel Li et al. teatas, et SAL-i 3-kuuline suukaudne manustamine vähendas IL-6 ja TNF-i ekspressiooni, pärssis neuropõletikku ning parandas AD-sarnast õppimis- ja mäluhäiret 383838.

Üldiselt võivad PhG-d pakkuda neuroprotektsiooni neuroinflammatsiooni, oksüdatiivse stressi ja kolinergilise neurotransmissiooni koordineeritud reguleerimise kaudu, leevendades seeläbi neuronite kahjustusi ja kognitiivset düsfunktsiooni.

Tootearenduse märkus (USA turg):Aju tervise positsioneerimisel peaksid arendajad olema ettevaatlikud: (i) tugevate struktuuri/funktsiooni väidete jaoks on tavaliselt vaja inimlikke tõendeid, (ii) biosaadavuse piirangud ja hematoentsefaalbarjääri kohaletoimetamine on peamised translatsioonilüngad ning (iii) manustamissüsteemi valik (nt intranasaalsed mitsellid vs suukaudsed liposoomid) mõjutab oluliselt teostatavust ja väite keelt.

 

 

 

1.2.3 Vähivastane tegevus

PhG-d on näidanud vähivastast potentsiaali. Mehhaaniliselt võivad need esile kutsuda rakutsükli peatamise ja apoptoosi ning pärssida kasvajarakkude proliferatsiooni, invasiooni ja migratsiooni 39–4039–4039–40. Kirjeldati, et ACT indutseerib selektiivselt rinnavähirakkudes apoptoosi TLR4 / MyD88 raja aktiveerimise, NF-κB alareguleerimise, suurenenud Bax / Bcl-2 suhte ja suurenenud kaspaas-3 aktiivsuse kaudu (nagu on öeldud lähtetekstis). Dong et al. teatas, et ECH pärssis mitme inimese vähirakuliini (SK-HEP-1 hepatoom, MCF-7 rinnavähk ja SW480 kolorektaalne vähk) kasvu 414141. Edasine töö näitas, et ECH peatas SW480 rakud G1 faasis ja indutseeris kaspaas-3-sõltuva apoptoosi läbi alumise mitokondrite 4-raja1-seotud mitokondrid-1-tee4. teatas, et ECH inhibeeris seroossete munasarjavähi rakkude proliferatsiooni, migratsiooni, invasiooni ja angiogeneesi ning indutseeris apoptoosi PI3K/AKT signaaliraja 424242 allareguleerimise kaudu. Hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) korral inhibeerib ECH proliferatsiooni ja soodustab suKTA/KT apoptoosi, vähendades TREM2 signaalrakke myelpressing/ (nagu on öeldud lähtetekstis) 434343. Samuti on teatatud, et SAL pärsib inimese käärsoolevähi SW1116 rakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiooni, vähendades JAK2/STAT3 signaalirada 444444.

Üldiselt, arvestades nende mitme sihtmärgiga mehhanisme ja üldiselt soodsat ohutusprofiili prekliinilises kontekstis, näitavad PhG-d potentsiaali onkoloogiaga külgnevate uuringute kandidaatidena; funktsionaalseteks toitudeks/toidulisanditeks tõlkimine nõuab aga hoolikat väite koostamist ja vastavust.

 

1.2.4 Muud tegevused

Maks on keha suurim tahke elund ja mängib võtmerolli detoksikatsioonis, immuunsüsteemi reguleerimises, ainevahetuses ja energiatasakaalus. 454545. Mitmed uuringud näitavad, et ECH võib kaitsta erinevate maksakahjustuste eest. ECH võib suurendada SOD, katalaasi (CAT) ja GSH taset, vähendada MDA-d ja inhibeerida põletikulisi tsütokiine, sealhulgas IL-1, IL-6 ja TNF-i ravimite või kemikaalide põhjustatud maksakahjustuse mudelites 464646. Sellest tulenevalt võivad PhG-d olla hepatoprotektiivsed ained.

Vananeva ühiskonna kontekstis tekitab osteoporoos kasvavat sotsiaalmajanduslikku koormust, kusjuures menopausijärgses eas naised moodustavad suurema osa patsientidest. Tõendid näitavad, et östrogeeni defitsiit on kiirenenud luuhõrenemise peamine tegur esimesel kümnendil pärast menopausi 474747. Munasarjade eemaldatud rottidel on Li et al. teatas, et ECH parandas oluliselt luu mineraalset tihedust, biomehaanilisi omadusi ja luu mikroarhitektuuri, mida osaliselt vahendas östrogeenitaoline aktiivsus, ning et selle osteoporoosivastane toime oli viidatud võrdluses 484848 parem kui icariin (ICA). Mehhaaniline arutelu lähtetekstis viitab sellele, et orto-fenoolse rõnga struktuurne tunnus võib olla hüdroksüül-hüdroksüül-võtmesuster. märgitud lähtetekstis). Need leiud viitavad ECH-le kui potentsiaalsele ennetavale kandidaadile või pliiühendile osteoporoosi uurimisel.

Lisaks näitasid PhG-d haavade paranemise seisukohalt oluliste ensüümide, sealhulgas hüaluronidaasi, elastaasi ja kollagenaasi inhibeerivat toimet. ACT võib soodustada haavade paranemist, suurendades hüaluroonhappe taset ja tugevdades haava kokkutõmbumist 494949. PhG-del on kirjeldatud ka potentsiaalset väärtust müokardi isheemia/reperfusioonikaitse, mittehormonaalsete meeste reproduktiivfunktsiooni häirete ja astma täiendava ravi korral 50–5250–5250–52.

 

2. In vivo ainevahetus ja biosaadavus

Biosaadavus viitab kiirusele ja määrale, mil toimeaine imendub ja jõuab süsteemsesse vereringesse, peegeldades vereringesse siseneva osakaalu. Suukaudsel manustamisel viitab biosaadavus konkreetselt suukaudselt manustatud ühendi fraktsioonile, mis imendub seedetraktist ja elab üle maksa esmase metabolismi, et jõuda süsteemsesse vereringesse. PhG-de puhul põhjustab madal suukaudne imendumine, kiire metabolism ja kiire eliminatsioon koos halva üldise biosaadavuse. Madal suukaudne biosaadavus raskendab tõhusa süsteemse kokkupuute saavutamist sihtkohtades, piirates sellega täheldatud bioaktiivsuse muutumist järjekindlateks in vivo toimeteks [53]. Sellest tulenevalt on teadlased viimastel aastatel uurinud mitmeid strateegiaid PhG biosaadavuse parandamiseks.

2.1 PhG-de farmakokineetika uurimise edusammud

2.1.1 Farmakokineetilistes uuringutes kasutatud analüütilised meetodid

PhG-de kvantifitseerimine bioloogilistes proovides on tuginenud peamiselt HPLC-UV ja LC-MS/MS meetoditele. Jia et al. töötas välja HPLC-UV meetodi ECH määramiseks roti plasmas. Roti plasmat töödeldi trikloroäädikhappe sadestamisega ja supernatant süstiti analüüsiks otse. Avastamise alumine piir (LLOD) ja kvantifitseerimise alumine piir (LLOQ) olid vastavalt 9 ja 29,2 ng/ml ning meetodit rakendati edukalt ECH farmakokineetilistes uuringutes [54].

Wei et al. kehtestas HPLC meetodi ECH kontsentratsioonide määramiseks ajuisheemiaga rottide plasmas ja ajukoes. Sadestava ainena kasutati metanooli, sisestandardina kasutati klorogeenhapet ja eraldamine viidi läbi C18 kolonnis isokraatliku elueerimisega, kasutades metanooli ja 0,3% fosforhapet (28,5:71,5), tuvastamisega 330 nm juures. Meetod näitas head spetsiifilisust; LLOQ ECH jaoks nii plasmas kui ka ajukoes oli 8,33 ug/l. Lineaarsed vahemikud olid 8,33–416 ug/l (plasma) ja 8,33–166 ng/g (ajukude). Ekstraheerimise keskmine saagis oli 80–89% ja proovid olid stabiilsed temperatuuril –4 kraadi 12 tundi. Meetod sobis ECH kvantifitseerimiseks roti plasmas ja ajukoes ning farmakokineetilisteks uuringuteks [55].

Wang lõi HPLC-QTOF-MS meetodi ACT ja selle metaboliidi kofeiinhappe kvantifitseerimiseks roti plasmas [56]. Üldiselt on kromatograafia-massispektromeetria PhG-de põhiline analüütiline lähenemisviis. LC-MS/MS on kõrge tundlikkuse tõttu (sageli ng tasemel) muutunud eelistatud meetodiks PhG-de (nt ECH ja ACT) mõõtmisel bioloogilistes maatriksites, samas kui HPLC-UV jääb tavaliste farmakokineetiliste uuringute kuluefektiivseks alternatiiviks.

Tootearenduse märkus (USA turg):Inimuuringute või kvaliteedi tõendamise kavandamisel on LC-MS/MS meetodid, mis võimaldavad eristada lähteühendeid peamistest konjugaatidest/metaboliitidest, eriti olulised, sest "aktiivset kokkupuudet" võivad põhjustada pigem metaboliidid kui terved glükosiidid.

2.1.2 Farmakokineetiliste leidude hetkeseis

Praeguseks on ECH metabolismi ja selle bioaktiivsuse uuringud suhteliselt piiratud. Lähtetekst võtab kokku erinevate PhG-de farmakokineetilised tulemused mudelite lõikes ("tabel 1"). Eelkõige võib biosaadavus loomaliikide lõikes oluliselt erineda; näiteks teatatakse, et ACT biosaadavus beagle koertel on oluliselt madalam kui rottidel. Suukaudsel manustamisel on AUC ja Cmax⁡C_{\\max}Cmax tavaliselt madalad ja imendumine aeglane, mida mõjutavad tugevalt imendumine soolestikust ja metabolism maksas. Liikide erinevused ja haigusmudelid võivad imendumistõhusust veelgi muuta.

Pärast ECH suukaudset manustamist 100 mg/kg rottidele oli absoluutseks biosaadavuseks vaid 0,83% [54]. ACT suukaudseks biosaadavuseks rottidel teatati vaid 0,12% [57], mis viitab äärmiselt piiratud imendumisele. Plasma-, uriini- ja väljaheiteproovide analüüsimisel pärast manustamist rottidele ja beagle-koertele tuvastati 21 metaboliiti; nende hulgas oli 3,4-dihüdroksüfenetüülalkohol ja selle sulfaatkonjugaat kõige suuremad reaktsioonid [58] ning need esinesid seedetrakti, plasma ja väljaheidete proovides. Mõned kirjandused viitavad sellele, et 3,4-dihüdroksüfenetüülalkoholil võib olla ECH-ga sarnane toime [59]. Seega võib esialgselt järeldada, et 3,4-dihüdroksüfenetüülalkohol ja selle sulfaatkonjugaat võivad olla peamised materiaalsed alused, mis aitavad kaasa in vivo toimele pärast ECH suukaudset manustamist.

PhG-d on soolestiku luumenis altid hüdrolüüsile, tekitades fenüületanoidi derivaate ja põhjustades lähteühendi kontsentratsiooni kiiret langust. Isegi portaalsüsteemi imendudes läbivad nad maksas ulatusliku esmase metabolismi, nagu sulfatsioon ja glükuronisatsioon. 3,4-dihüdroksüfenetüülalkoholi sulfaatkonjugaadi suhteliselt kõrge plasmatase viitab sellele, et esmase passaaži metabolism on PhG farmakokineetikas domineeriv. Seetõttu on PhG-de madal biosaadavus peamiselt tingitud madalast soolestikus imendumise efektiivsusest ja ulatuslikust esmase metabolismi läbimisest. See ilmne "absorptsiooni ja aktiivsuse mittevastavus" on korduv väljakutse botaaniliselt saadud toimeainete muutmisel tõhusateks suukaudseteks toodeteks.

 

2.2 PhG-de imendumine ja metabolism in vivo

Suukaudne manustamine on kõige levinum viis toitude ja toidulisandite puhul. Pärast allaneelamist peavad toimeained läbima mitu etappi, enne kui jõuavad sihtpunktidesse: kokkupuude maohappe, seedeensüümide ja soolestiku mikrobiotaga; transport läbi sooleepiteeli süsteemsesse vereringesse; ja levitamine sihtkudedesse, kus kinnipidamine ja vabanemine võivad saada täiendavateks kitsaskohtadeks [12]. PhG imendumise kiirust ja ulatust seedetraktis mõjutab otseselt keemiline struktuur. Kuigi PhG-del on paljulubavad bioloogilised toimed, põhjustab halb imendumine soolestikus, madal biosaadavus ja vastuvõtlikkus soolestiku ja maksa esmase passaaži toimele ebastabiilse efektiivsuse [68]. Täiendavad uuringud näitavad, et ECH võib seedetraktis läbida mitmesuguseid hüdrolüüsireaktsioone ja tekitada enne verre imendumist sekundaarseid metaboliite [69]. See viitab sellele, et PhG-de suukaudne bioaktiivsus ei pruugi tuleneda ainult lähteühenditest; metaboliidid võivad samuti mängida olulist rolli üldistes mõjudes (allikatekstis viidatud kui "joonis 2").

2.2.1 PhG-de imendumismustrid

Looduslike PhG-de süsteemsed toimed sõltuvad biosaadavusest ja võimest ületada seedetrakti barjääre. Nende praktilist potentsiaali piiravad aga mitmed piirangud, mille hulgas on piiratud imendumine soolestikus võtmetegur, mis põhjustab madalat ECH biosaadavust [70]. Lisaks ekspresseerib inimese soolestikus ATP-siduva kasseti (ABC) transporterite superperekonnas mitmeid väljavoolutransportereid, sealhulgas P-glükoproteiini (P-gp) ja multiresistentsusega seotud valke (MRP-sid) [71]. Caco-2 rakumudelit kasutatakse laialdaselt in vitro peensoole imendumise mudelina, et uurida PhG-ga rikastatud ekstraktide imendumisomadusi. Lähteteksti kohaselt näitavad tulemused, et ECH ja ACT neeldumist ei piira P-gp väljavoolupump ega MRP2 valk [72]. Kasutades Caco-2 monokihti, Gao et al. lisaks näitas, et PhG-rikas ekstraktC. deserticolaja selle peamine monomeer ECH läbivad transepiteliaalse transpordi peamiselt passiivse difusiooni teel, näiva läbilaskvuse koefitsientidega suurusjärgus 10-710^{-7}10-7 cm/s [73]. Seetõttu on ECH-l piiratud membraanide läbilaskvus ja oluline presüsteemne metabolism, mis võivad olla rottide suukaudse biosaadavuse vähenemise peamised põhjused [74].

Nii in vitro kui ka in vivo tõendid toetavad PhG-de selget bioloogilist aktiivsust, kuid tõhus imendumine on endiselt keeruline; suured kogused võivad metaboliseeruda seedetraktis väiksemateks molekulideks või erituda enne süsteemsesse vereringesse sattumist. Seetõttu pakutakse sageli välja täiustatud kohaletoimetamissüsteeme, et (i) PhG-d füüsiliselt kapseldada või keemiliselt kaitsta seedetrakti lagunemise eest ja (ii) pikendada viibimisaega ja soodustada transmembraanset transporti sihtimise ja kontrollitud vabanemise kaudu, tarnides seeläbi piisavas koguses aktiivseid koostisosi ja/või peamisi metaboliite.

Tootearenduse märkus (USA turg):Suukaudsete toidulisandite puhul tähendab see jaotis, et kokkupuute parandamine võib nõuda (a) estri/glükosiidsidemete kaitsmist varajase hüdrolüüsi eest, (b) nähtava läbilaskvuse suurendamist ja (c) otsustamist, kas sihtmärgiks on lähteglükosiidide kohaletoimetamine või peamiste metaboliitide võimendamine/standardiseerimine (keerulisem, kuid potentsiaalselt järjepidevam strateegia).

2.2.2 PhG-de metaboolsed rajad in vivo

PhG imendumist mõjutavad peamised tegurid on glükosüülrühmade tüüp, asendusasend ja arv. Huo et al. uuris ACT imendumist, jaotumist ja eritumist rottidel ning järeldas, et selle imendumine järgis esimest järku kineetikat. ACT kontsentratsioonid olid kõrgeimad sooles ja kopsus, millele järgnesid maos ja lihastes, kusjuures väikesed kogused jaotati teistesse kudedesse; see eritus peamiselt metabolismi kaudu [75]. Li et al. kasutas ECH soolestiku imendumise uurimiseks ümberpööratud soolekoti mudelit ja in vivo ühekäigulist sooleperfusiooni mudelit. Nad leidsid, et imendumine toimus peamiselt peensooles, kuid maksimaalne soole läbilaskvus oli vaid 3,23 × 10–63,23 \\ korda 10^{-6}3,23 × 10–6 cm/s, liigitades ECH halvasti imenduvaks ühendiks [76]. Lei et al. kasutas pöördfaasi HPLC-d koos ECH ja sarnaste ühenditega markeritena, et uurida PhG-de metabolismi koertel seedetraktis ja leidis, et peamine metabolism toimus kolorektumis [77].

Seedetrakti metabolism viitab keemilisele lagunemisele seedeensüümide toimel ja/või mikroorganismide poolt vahendatud biolagundusele. Sellise metabolismiga seotud ensüümide hulka kuuluvad mao, kõhunäärme ja peensoole rakkude poolt sekreteeritud ensüümid, samuti soolestiku mikrobiota ensüümid [78]. PhG-de lai bioaktiivsus on stimuleerinud ulatuslikke uuringuid in vivo ja in vitro metabolismi kohta. Guo et al. inkubeeriti ECH-d ja ACT-d koos inimese soolestiku mikrobiotaga 36 tundi ja tuvastati metaboliidid, sealhulgas hüdroksütürosool, kohvhape ja 3-hüdroksüfenüülpropioonhape [79]. ECH koosneb neljast keemilisest komponendist: kohvhape, hüdroksütürosool, ramnoos ja glükoos. Esterside selle molekulis lõhustub kergesti karmides tingimustes, nagu tugev hape või tugev alus, mis viib lagunemiseni (nagu on öeldud lähtetekstis).

Ma et al. analüüsis HPLC-MS abil rottidel pärast ECH suukaudset manustamist väljaheiteid ja tuvastas peamiselt neli glükosiidset hüdrolüüsiprodukti: akteosiid, dekofeoüülakteosiid, "huangdahua yangdi huangglükosiid" (nagu on nimetatud lähtetekstis) ja 3,4-dihüdroksüfenetüülalkohol; tuvastati ka lähteravim, mis viitab ECH mittetäielikule imendumisele soolestikus [80]. Roti seedetraktis kirjeldati ECH-d kui glükosüülrühmade ja kofeoüülrühmade järjestikust kaotamist, tekitades ülalnimetatud metaboliite. Pärast ACT suukaudset manustamist annuses 100 mg/kg rottidele metaboliseerus ACT kiiresti sulfatsiooni, glükuronidatsiooni, oksüdatsiooni ja metüülkonjugatsiooni teel, saades 35 metaboliiti, sealhulgas kuus lagunemise kõrvalsaadust ja 19 vanemaga seotud metaboliiti [81]. Kirjeldatakse, et ECH läbib esmalt ulatusliku hüdrolüüsi, moodustades ACT, ja seejärel laguneb edasi vaheproduktideks, nagu kohvhape ja hüdroksütürosool. SAL-i puhul hõlmavad peamised metaboolsed rajad glükuronisatsiooni, atsetüülimist, sulfatsiooni ja metüülimist, mis näitab ulatuslikku I ja II faasi metabolismi rottidel; eritumine toimub peamiselt uriini, väljaheidete ja sapiga [82].

Kokkuvõttes tuleneb PhG-de madal suukaudne biosaadavus mitmest tegurist. Esiteks on labiilsed ester- ja glükosiidsidemed vastuvõtlikud maohappe, seedeensüümide ja mikrobiota ensüümide mõjul lõhustumisele, mille tulemuseks on oluline luminaalne metabolism. ACT läbib kiire sulfatsiooni, glükuronisatsiooni, oksüdatsiooni ja metüülkonjugatsiooni, et saada mitu metaboliiti; ECH hüdrolüüsitakse sageli ACT-ks ja seejärel väiksemateks molekulideks, nagu hüdroksütürosool, kohvhape ja 3-hüdroksüfenüülpropioonhape. Nii lähteühendite kui ka mitmete hüdrolüüsiproduktide tuvastamine väljaheites viitab silmatorkavale luminaalsele lagunemisele ja mittetäielikule imendumisele. Caco-2 mudelites toimub transepiteliaalne transport peamiselt passiivse difusiooni teel, kuid piiratud efektiivsusega. Maksas hõlmavad peamised muutused glükuroniseerumist, sulfatsiooni ja hüdrolüüsi; Saadud konjugaadid erituvad kergesti sapi või uriiniga.

 

3. Tarnesüsteemide abil biosaadavuse parandamise strateegiad

Manustamissüsteem on tehnoloogia, mis kontrollib toimeainete jaotumist kehas kolmes mõõtmes – ruum, aeg ja annus. Eesmärk on vabastada sobiv kogus toimeainet õigel ajal ja õiges kohas, et parandada kasutamise efektiivsust, tõhusust ning vähendada toksilisust ja kõrvalmõjusid. PhGde puhul sõltub praktiline väärtus tugevalt struktuuri stabiilsusest ja biosaadavusest; need tegurid piiravad ka tegelikku tootmist ja rakendust [83]. Seetõttu võib PhG-de kapseldamine manustamissüsteemidesse suurendada isolatsiooni välistest stressiteguritest (nt valgus, hapnik), vähendada lagunemist töötlemise, ladustamise ja transpordi ajal ning võimaldada kohaspetsiifilist vabanemist in vivo, parandades seeläbi biosaadavust [84].

3.1 Kanduritüübid ja mehhanismid

Levinud manustamissüsteemide hulka kuuluvad emulsioonid (nt nanoemulsioonid, mitmekihilised emulsioonid ja Pickeringi emulsioonid), liposoomid (Lip), nanoosakesed ja mikrokapslid. Liposoomid ja tahked lipiidide nanoosakesed (SLN) on kahekihilised kandjad, mis koosnevad fosfolipiididest ja kolesteroolist. Liposoomidel võivad olla nii lipofiilsed kui ka hüdrofiilsed sektsioonid, mis võimaldavad vees lahustuvate, lipofiilsete ja amfifiilsete toimeainete laadimist ja vabastamist. Hea biosobivuse korral võivad liposoomid tõhusalt moduleerida kapseldatud toimeainete vabanemiskiirust [85]. Toimeaineid saab ka adsorbeerida või konjugeerida nanoosakeste pindadele. Uuema kohaletoimetamisplatvormina võivad nanoosakesed pakkuda sihtimist ja muuta in vivo jaotumist ning moduleerida vabanemiskiirust, et parandada biosaadavust. Nende eelised hõlmavad suurt läbilaskvust, head stabiilsust ja pinna muutmise lihtsust.

Nanoosakesed võivad tõhusalt suurendada biosaadavust. Pinna modifitseerimine võib vähendada makrofaagide omastamist ja muuta osakeste jaotumist. SLN-de praktilised rakendused seisavad siiski silmitsi väljakutsetega, nagu piiratud ravimite laadimine, varajane vabanemine ja võimalik geelistumine [86]. Lisaks vajavad nanosüsteemid sageli suure aktiivsusega emulgaatoreid; liigne kasutamine võib tekitada probleeme toiduohutusega. Nanoosakesed võivad muuta normaalseid neeldumisteid ja häirida imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist (ADME), tekitades ebakindlaid bioloogilisi mõjusid [87]. Ettevalmistamise ja eeltöötlemise ajal võivad mõned tundlikud ühendid muutuda struktuurselt, mille tulemuseks on bioaktiivsuse vähenemine [88]. Lähtetekstis märgitakse, et "Tabel 2" võtab kokku erinevate PhGde jaoks loodud tarnesüsteemid.

Tootearenduse märkus (USA turg):Toidulisandite puhul on "toidukvaliteediga" abiained, skaleeritavad protsessid, oksüdatiivne stabiilsus ja partiidevaheline konsistents sageli sama olulised kui loomade AUC parandamine. Praktiline arenduskava sisaldab tavaliselt (i) abiainete põhjendust/ohutust, (ii) stabiilsust näitavaid analüüse ja (iii) selget inimesele olulist põhjendust (nt kokkupuute-vastuse loogika või biomarkeri lõpp-punktid).

3.1.1 PhG-de liposomaalne kohaletoimetamine

Liposoomid võivad kapseldada vees halvasti lahustuvaid või soovimatu maitse/lõhnaga toimeaineid ning võivad biosaadavuse parandamiseks sulanduda rakumembraanidega. Taimsete bioaktiivsete ainete paljulubava transpordisüsteemina kasutatakse liposoome laialdaselt funktsionaalsetes toiduainetes, ravimites, kemikaalides ja tarbekaupades. Vaatamata laiaulatuslikele uuringutele on endiselt piiranguid, sealhulgas raskused vabanemiskiiruste kontrollimisel, madal kapseldamise efektiivsus [89] ja ebastabiilsus ladustamise ajal sademetega, mis piiravad tööstuslikku kasutamist.

Li et al. valmistas lahusti aurustamise teel ECH-fosfolipiidikompleksi (PHY) ja iseloomustas seda diferentsiaalse skaneeriva kalorimeetria (DSC) ja infrapunaspektroskoopia (IR) abil. Tulemused viitasid nõrgale interaktsioonile ECH ja fosfolipiidide vahel. See kompleks soodustas märkimisväärselt ECH imendumist rottidel ja parandas biosaadavust [68].

Isacchi et al. valmistasid ACT liposoomid, kasutades õhukese kile aurustamist fosfatidüül 90G (P90G), kolesterooli ja ACT-ga. Saadud liposoomide osakeste keskmine suurus oli ~120 nm ja kapseldamise efektiivsus 30%; ACT vabanemine oli 82, 28 ± 1, 79%, mis viitab sellele, et süsteem võib tõhusalt pärssida ACT hüdrolüüsi ja parandada stabiilsust. Roti kroonilise ahenemise vigastuse mudelis näitas liposomaalne rühm püsivamat valuvaigistavat toimet kui vaba ACT [90].

Zhou et al. valmistatud liposoomid etanooli süstimise teel ja kaetud ACT liposoomid kitosaaniga. ACT liposoomid (ACT-Lip) olid sfäärilised ja suhteline biosaadavus tõusis väidetavalt 217, 62% -ni. Pärast kitosaaniga modifitseeritud liposoomidesse (Cs-Lip) kapseldamist paranesid peamised parameetrid. Võrreldes ACT-Lipiga näitas ACT-CS-Lip madalamat in vivo vabanemiskiirust ja paremat säilitusstabiilsust [91].

Ou et al. konstrueeritud ANG-modifitseeritud ECH liposoomid. Kasutades ANG kõrget afiinsust LRP1 retseptori suhtes, võivad liposoomid ületada hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​retseptori vahendatud transtsütoosi kaudu, suurendades ECH jaotumist ajus [92].

Üldiselt võivad liposoomid, mis on suhteliselt küpsed kandjad, parandada PhG biosaadavust, vähendades lagunevat kokkupuudet ja võimaldades kontrollitud vabanemist. Pinna modifitseerimine võib vähendada plasmavalkudega seondumist, aeglustada makrofaagide omastamist ja tõhustada sihtimist. Paljud uuringud keskenduvad siiski ettevalmistamisele ja füüsikalis-keemilisele iseloomustamisele, samas kui in vivo mehhanismide ja peamiste sihtimisradade süstemaatiline uurimine on endiselt piiratud.

 

3.1.2 Tahked lipiidide nanoosakesed ja nendega seotud lipiidide/polümeeride süsteemid

Tahked lipiidide nanoosakesed on oluline lipiidikandjate süsteem, mis on välja töötatud pärast liposoome. Lisaks liposoomidele ja SLN-idele näitavad polümeersed ja iseemulgeeruvad nanoosakeste süsteemid ka suurt potentsiaali bioaktiivsete ainete suunatud kohaletoimetamiseks. Kombineerides emulsioonide ja polümeersete nanoosakeste eeliseid, kasutatakse neid laialdaselt stabiilsuse ja sihtimise suurendamiseks.

Chen et al. uuris, kuidas abimaterjalid mõjutavad ECH-koormusega SLN-e. Kasutades lipiidmaatriksina glütserüülmonostearaati ja pindaktiivsete ainetena letsitiini pluss Myrj52, valmistasid nad SLN-sid emulsiooni tahkestamise meetodil. Stabiilsuse ja kapseldamise efektiivsuse hindamiseks kasutati Zeta potentsiaali ja ultrafiltratsiooni. Kuna Myrj52 kontsentratsioon suurenes, vähenes osakeste suurus ja kapseldamise efektiivsus suurenes. Kuigi ECH oli kapseldatud, oli edasine arutelu rakkude omastamise ja biosaadavuse üle piiratud [93].

Xue et al. iseloomustati optimeeritud SLN-e ja viidi läbi in vitro hindamine, kasutades silmarakke. Tulemused näitasid, et ECH eksisteeris SLN-des molekulaarselt hajutatud olekus ja SLN-id võisid ECH-d silmarakkudesse toimetada, toetades silma manustamise teostatavust [94].

Teises uuringus on Xue et al. sünteesitud kitosaan-polüetüleenglükool-polüpiimhappe (mPEG-PLA) nanoosakesed ja koos laetud ACT, plasmiidne DNA (pDNA) ja närvikasvufaktor (NGF), et moodustada nanomitsellide kompleks (APPDN), millel on madal toksilisus ja biolagunevus. MPTP-indutseeritud Parkinsoni tõve hiiremudelis näitasid APPDN-id selget neuroprotektiivset toimet [95].

Qi et al. konstrueeritud ECH-laetud mitsellid (PP-E mitsellid), mis põhinevad amfifiilsel plokk-kopolümeeril, mis sisaldab polü(karboksibetaiini metakrülaati) (PCBMA) ja fenüülboorhappega modifitseeritud polü(dimetüülaminoetüülmetakrülaati) (PBA-PDAMA). Need mitsellid suudavad nina limaskestas ära tunda betaiin-GABA transporterit 1 (BGT-1) ja läbida seeläbi epiteeli läbi submukoosse haistmis- ja kolmiknärvi, et koguneda hipokampuses, parandades oluliselt ECH kohaletoimetamise efektiivsust [96–97].

Võrreldes liposoomidega on tahketel lipiididel ja mitsellaarsetel kandjatel sageli parem füüsiline stabiilsus, kuid pinna muutmine võib olla keerulisem ja aktiivne sihtimine võib olla nõrgem. Sellegipoolest võivad SLN-id märkimisväärselt parandada füüsikalis-keemilist stabiilsust ja barjääride ületamise tõhusust, võimaldades sihtida mitut elundit (nt silma ja aju) ja pakkudes potentsiaalselt skaleeritavat platvormi PhG-de kliiniliseks tõlkimiseks.

 

3.1.3 Nanoosakestel põhinevad kohaletoimetamise strateegiad (polümeersed NP-d ja SNEDDS)

Lisaks liposoomidele ja SLN-idele näitavad polümeersed nanoosakesed ja ise-nanoemulgeeruvad ravimi kohaletoimetamise süsteemid (SNEDDS) märkimisväärset potentsiaali suunatud kohaletoimetamiseks.

Su et al. kasutas kandjana polü(piim-ko-glükoolhapet) (PLGA) ja valmistas ECH nanoosakesi mitme emulsiooni ja lahusti aurustamise meetodi abil. Varajases staadiumis ühe teguriga katsetes hinnati PLGA ja poloksameer 188 (F68) kontsentratsiooni ning sisemise vesifaasi/õlifaasi mahu suhet. Kui PLGA kontsentratsioon oli 5%, olid vastavad F68 ja sisemise vesi/õli faasi suhted 2, 57% ja 0, 86% ning ECH nanoosakeste suurus lähenes teoreetilisele sihtmärgile. Transmissioonelektronmikroskoopia näitas sileda pinnaga ja ühtlase suurusjaotusega sfäärilisi osakesi. In vitro vabanemiskatsed näitasid püsivat vabanemist [98].

Kalantari jt. valmistas erinevaid iseemulgeeruvaid kombinatsioone, kasutades vee/õli lahjendust ja hinnati SNEDDS-i, et kaitstaPlantago lanceolataACT-d sisaldav ekstrakt. Võrreldes kapseldamata ekstraktiga suurendas SNEDDS vabade radikaalide eemaldamise aktiivsust. Tsütotoksilisus, lahustumine ja sellega seotud testid näitasid, et SNEDDS-i preparaat võib tagada looduslike toimeainete stabiilse, tõhusa ja ohutu kohaletoimetamise (nagu on kirjeldatud viidatud töös) [99].

Han et al. sünteesis ECH-ga laetud PLGA nanoosakesi topeltemulsiooni kaudu ja modifitseeris nanoosakeste pinda foolhappega, et võimaldada folaadi retseptorite spetsiifilist äratundmist hepatotsellulaarsetel kartsinoomirakkudel. Süsteem näitas pH-tundlikkust happelistes tingimustes, vähendas ECH metabolismi ja inaktiveerimist mittesihtkudedes, parandas stabiilsust kasvaja kohale jõudmisel ja parandas seeläbi biosaadavust [100]. Sihtligandidega (nt folaat, antikehafragmendid) modifitseeritud nanoosakesed võivad retseptori-vahendatud endotsütoosi kaudu saavutada elundi/kasvaja rikastumist, mis on eriti oluline BBB või vere-silma barjääri sihtimiseks. Kuigi mitmed manustamissüsteemid on parandanud PhG biosaadavust, on in vivo ohutuse, sooletranspordi mehhanismide ja efektiivsuse süstemaatiline hindamine endiselt ebapiisav ja nõuab täiendavat uurimist.

 

3.1.4 Tekkivad tarnesüsteemid ja disainipõhimõtted

Polüfenoolsete ainetena on PhG-del amfifiilsed omadused ja need sobivad hästi polüfenoolide manustamissüsteemides kasutatavate kandematerjalide omadustega. Kuigi praegused polüfenoolide kohaletoimetamise uuringud keskenduvad sageli fenoolhapetele, on põhimõtted ja meetodid üldiselt rakendatavad PhG-de puhul, pakkudes tugevat teoreetilist ja tehnilist tuge suukaudse biosaadavuse süstemaatiliseks parandamiseks.

Varasemad tööd näitavad, et biopolümeerid võivad oluliselt parandada kapseldatud bioaktiivsete ainete füüsikalis-keemilisi omadusi [101]. Paljud uuringud kapseldavad fenoolhappeid nanokiududeks, et laiendada funktsionaalseid rakendusi. Näiteks -tsüklodekstriini (CD) ja selle derivaate on kasutatud fenoolhapete kapseldamiseks ja seejärel polüpiimhappe (PLA) nanokiududesse sisestamiseks. Looduslikud ja sünteetilised materjalid, nagu želatiin, kitosaan, PLA ja polü(N-vinüülpürrolidoon) pakuvad võimalusi fenoolhapete tõhusaks kapseldamiseks nanokiududeks, parandades maitset ning suurendades biosaadavust ja poolestusaega in vitro/in vivo tingimustes.

Lisaks orgaanilistele materjalidele kasutatakse tarnesüsteemides laialdaselt ka anorgaanilisi materjale. Ühes uuringus teatati ühest etapist koosnevast koordineerimisest, et luua Zn2+^{2+}2+-polüfenool-polüpeptiid nanokomplekse, mis saavutasid tõhusa, madala toksilisusega mitteantibiootikumide bakterite hävitamise valgukeskkonnas [102]. Teises uuringus teatati, et fenoolhapete pookimine ränidioksiidi nanoosakeste pinnale mitte ainult ei suurendanud antioksüdantset toimet, vaid võimaldas ka nanoosakeste taaskasutamist pärast lihtsat pesemist [103]. Täiendav töö on poogitud fenoolhappeid polümeeridele, nagu kitosaan, hüaluroonhape ja želatiin, et muuta polümeeri omadusi, parandada stabiilsust ja hõlbustada kohaletoimetamist [104].

Arukate manustamissüsteemide väljatöötamisega kasutatakse looduslikke polüfenoole üha enam mitte ainult raviainetena, vaid ka funktsionaalsete ehitusplokkidena uute manustamisplatvormide ehitamisel. Hüdroksüülrühmad võivad toimida vesiniksideme doonorite või aktseptoritena, soodustades koostoimeid polüfenoolide ja muude bioaktiivsete või kandematerjalide vahel. Samal ajal toimivad aromaatsed tsüklid hüdrofoobsete üksustena, mis suurendavad komposiitsüsteemide hüdrofoobsust, toetades sünergistlikult kohaletoimetamissüsteemi ehitamist ja funktsionaalset optimeerimist. Lisaks bioloogilistele mõjudele integreeritakse polüfenoolid üha enam multifunktsionaalsetesse komposiitsüsteemidesse, kombineerides neid valkude [105], metalliioonide [106], polümeeride [107] ja nukleiinhapetega [108]. Aruanded näitavad, et polüfenoolid võivad toimida kandekomponentidena ja kaitsta nanoosakeste struktuurilist terviklikkust ja koormatud sekkumiste bioaktiivsust [103, 109]. Need esilekerkivad põhimõtted ja meetodid võivad anda teavet tulevaste PhG kohaletoimetamise uuringute kohta, võimaldades süstemaatiliselt parandada biosaadavust ja funktsionaalset jõudlust.

3. jaotise kokkuvõte:Tarnesüsteemid võivad PhG biosaadavust märkimisväärselt parandada. Liposoomid, SLN-id ja nanoosakesed suurendavad kaitset, kontrollitud vabanemist ja sihtimist, ületades peamised kitsaskohad, nagu halb imendumine seedetraktist ja madal stabiilsus. Uued süsteemid (polümeer-nanokiud, anorgaanilised komposiidid ja polüfenooli-biomolekulide komposiidid) avardavad veelgi rakendusvõimalusi, parandades lahustuvust, suurendades sihtimist ja vähendades lagunemist. Tulevane töö peaks optimeerima kandja stabiilsust, ohutust ja skaleeritavat tootmist, et toetada laiemat kasutamist toidus ja meditsiinis.
 

4. Outlook

Teadusuuringute jätkuva edenemisega laienevad PhG-de ja nende kohaletoimetamissüsteemide rakendused toidu- ja toitumisvaldkonnas ning ohutusest on saanud põhirõhk. Lähteteksti kohaselt teatas ägeda toksilisuse uuring, et pärast pidevat intragastraalset manustamist ei surnud ükski hiir 14 päeva jooksul ja keskmine kehakaal suurenes rohkem kui 50%. Maksimaalne talutav annus (MTD) onCistancheHiirte PhG ekstrakti sisaldus oli 119,46 g/kg, mis vastab 882-kordsele täiskasvanu annusele, mis viitab väga madalale toksilisusele ja soodsale prekliinilisele ohutusele [110]. Teises ägeda toksilisuse uuringus teatati, et doosivahemikus 100 mg/ml ei ilmnenud PhG nanoemulsioonil toksilisust; intranasaalne manustamine ei avaldanud ilmset kahjulikku mõju nina limaskestale ega peamistele organitele, toetades veelgi manustamissüsteemi ohutust [111].

Olemasolevad tarnesüsteemid seisavad aga endiselt silmitsi oluliste väljakutsetega. Näiteks kasutatakse füüsikalis-keemiliste omaduste ja biosaadavuse hindamiseks erinevaid standardeid ja mudeleid, mille tulemuseks on piiratud võrreldavus ja mõnikord halb asjakohasus konkreetsete rakenduseesmärkidega. Lisaks võivad mõned PhG-d ise inhibeerida või indutseerida transportereid või metaboolseid ensüüme; biosaadavuse muutumine võib seetõttu ka neid funktsioone muuta. Praegune PhG-de suunatud transport manustamissüsteemides ei pruugi saavutada täpset lokaliseerimist, mis võib kaasa aidata imendumise ja biosaadavuse vähenemisele.

 

 

Polüfenoolsete ühendite klassina on PhG-del lai keemiline, bioloogiline ja füsioloogiline toime. Sellegipoolest on halb stabiilsus ja madal biosaadavus endiselt peamised takistused toitumise ja tervise valdkonnas sügavamal kasutamisel. See ülevaade võtab kokku peamised bioaktiivsused, seedimise / imendumise / ainevahetuse omadused ja uurimistöö edusammud tüüpiliste PhG-de manustamissüsteemides. Olemasolevad tõendid näitavad, et kohaletoimetamissüsteemid võivad kaitsta PhG-sid erinevates in vitro ja in vivo tingimustes ning võivad tõhusalt parandada stabiilsust ja biosaadavust. Manustamissüsteemid võivad võimaldada ka suunatud transporti ja vabastamist, hõlbustades spetsiifilisi ravitoimeid. Sarnaselt paljudele polüfenoolidele sisaldavad PhG-d rohkelt orto- ja meta-hüdroksüülrühmi ning hüdrofoobseid aromaatseid ringe, võimaldades koostoimeid valkude, metallide ja polümeeridega hüdrofoobsete interaktsioonide, hüdrofiilsete interaktsioonide, laenguülekande, vesiniksidemete ja metallide koordineerimise kaudu, toetades stabiilsete ja küpsete kohaletoimetamissüsteemide moodustumist ja avarduvaid arendusvõimalusi [1]2. Sellegipoolest jäävad endiselt põhiprobleemid, sealhulgas ebajärjekindlad hindamisstandardid ja ebaselged in vivo ohutusprofiilid. Tulevane töö peaks täiendavalt uurima tegureid ja mehhanisme, mis mõjutavad PhG biosaadavust, imendumist, metabolismi ja transporti, parandama ohutuse hindamist ja ehitama suure jõudlusega kohaletoimetamissüsteeme.

 

Litsents/avatud juurdepääsu avaldus (nagu on toodud lähtetekstis)

© Autor(id) 2026. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 rahvusvahelise litsentsi (CC BY-NC-ND 4.0) tingimuste alusel: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

 

Viited

 

Hiina farmakopöa komisjon.Hiina Rahvavabariigi farmakopöa (2025. aasta väljaanne): I köide. Peking: Hiina meditsiiniteaduste ajakirjandus; 2025. p. 144.

Lei H, Wang X, Zhang Y jt. Herba cistanche (Rou Cong Rong): selle fütokeemia ja farmakoloogia ülevaade.Chem Pharm Bull (Tokyo). 2020;68(8):694‑712.

Chen CM, Gazang ZX, Wang J jt. Aktiivsete komponentide ja farmakoloogiliste mehhanismide uurimise edusammudCistanchesherba.Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid(Zhongcao Yao). 2025;56 (12): 4464–4477. [hiina]

Zhang XY, Yu TY, Zhao LH. Kõrbes elava tsistanši kliinilise rakenduse ja doseerimise uurimine.Jilin J Tradit Chin Med(Jilin Zhongyiyao). 2022;42(8):966–969. [hiina]

Tu PF, Jiang Y. Uuendage klassikalise kirjanduse uuringuidCistanchesHerba.Hiina J Chin Mater Med(Zhongguo Zhongyao Zazhi). 2022;47(20):5670–5679. [hiina]

Zhao HT, Xin GX, Guo Y. Teadustöö edenemineCistanchesHerba kui ravim ja toiduga homoloogne traditsiooniline hiina meditsiin.Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid(Zhongcao Yao). 2025;56 (9): 3316–3329. [hiina]

Zhang X, Hao Y. Ehhinakosiidi kasulik mõju diabeetilisele kardiomüopaatiale diabeetilistel db/db hiirtel.Drug Des Devel Ther. 2020;14:5575‑5587.

Chuang HW, Wang TY, Huang CC jt. Ehhinakosiidil on antidepressantidele sarnane toime läbi AMPAR-Akt/ERK-mTOR raja stimulatsiooni ja BDNF ekspressiooni hiirtel.Chin Med. 2022;17(1):9.

Chen C, Xia B, Tang L jt. Ehhinakosiid kaitseb MPTP/MPP+ põhjustatud neurotoksilisuse eest, reguleerides Sirt1 vahendatud autofagia rada.Metab Brain Dis. 2019;34(1):203‑212.

Adilai A, Eibubuli (ABBL). Verbaskosiidi poolt vahendatud TLR4/NF-κB signaaliraja immuunregulatsiooni uuring Parkinsoni tõve mudelhiirtel [väitekiri]. Urumqi: Xinjiangi meditsiiniülikool; 2024. [hiina]

Kuang R, Sun YG, Deng TL jt. Ehhinakosiidi kaitsev toime ja mehhanismid H2O2-ga vigastatud PC12 rakkudele.Chin Pharmacol Bull(Zhongguo Yaolixue Tongbao). 2009;25(4):515–518. [hiina]

Niu C, Li Q, Yang LP jt. Fenüületanoidglükosiidid alatesCallicarpa macrophyllaVahl.Phytochem Lett. 2020;38:65‑69.

Zhang M, Ren X, Yue S jt. Nelja fenüületanoidglükosiidi samaaegne kvantifitseerimine roti plasmas UPLC-MS/MS abil ja selle rakendamine farmakokineetilises uuringusAcanthus ilicifoliusrohttaim.Molekulid. 2019;24(17):3117.

Tian J, Lin L, Li X jt. Forsütiasiidi stabiilsus eelnevalt töödeldud roti plasmas ja selle farmakokineetika pärast iv manustamist.Anaalmeetodid. 2015;7(5):1809‑1815.

Baidya R, Sarkar B. Süstemaatiline ülevaade ehhinakosiidi-a fenüületanoidglükosiidi traditsioonilistest kasutusviisidest, keemiast ja ravisobivusest.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025;398(3):2071‑2106.

Dembitsky VM. Looduslike pindaktiivsete ainete hämmastav mitmekesisus: 5. Aromaatsete metaboliitide bioloogiliselt aktiivsed glükosiidid.Lipiidid. 2005;40(9):869‑900.

Chen T, Gao F, Luo D jt. Tsistanosiid A soodustab primaarsete osteoblastide osteogeneesi, leevendades apoptoosi ja aktiveerides autofagiat Wnt/-kateniini signaaliraja kaasamise kaudu.Ann Transl Med. 2022;10(2):64.

Val'dman AV, Kozlovskaja MM. Klosapiini (Leponex) individuaalse psühhotroopse aktiivsuse spektri eksperimentaalne uuring.Zh Nevropatol Psikhiatr Im SS Korsakova. 1975;75(11):1710‑1717.

Viswanathan N, Sundararaj BI. Emase säga hüpotalamuse neurosekretoorse süsteemi reaktsioon,Heteropneustes fossiils(Bloch), kuni hüpofüsektoomiani.Acta Anat (Basel). 1975;93(3):376‑386.

Tian XY, Li MX, Lin T jt. Fenüületanoidglükosiidide struktuuri ja farmakoloogilise aktiivsuse ülevaade.Eur J Med Chem. 2021;209:112563.

Kobayashi H, Yang XW. Vananemisvastase Hiina taimse ravimi keemilise koostise uuringCistanche. Teave traditsioonilise hiina meditsiini kohta(Zhongyiyao Xinxi). 1985;(2):31. [hiina]

Lei L, Song ZH, Tu PF. Edusammud taimede keemiliste koostisosade uurimiselCistancheHoffing. et link.Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid(Zhongcao Yao). 2003;34(5):92–95. [hiina]

Chen X, Deng Z, Huang X jt. Vedelikkromatograafia-massispektromeetria kombineerituna ksantiinoksüdaasi inhibeerimise profiiliga, et tuvastada bioaktiivsed koostisosadCistanche deserticola. Int J Mass Spectrom. 2018;430:1‑7.

Lv X, Guo YH, Gao PW jt. Fenüületanoolglükosiidide erinevus värskesCistanchesHerba kahelt hostilt, mis põhineb UPLC-QQQ-MS ja PLS-DA analüüsil.Chin J Mod Appl Pharm(Zhongguo Xiandai Yingyong Yaoxue). 2025;42(9):1463–1470. [hiina]

An Q, Guo YH, An FF jt. Erinevate peremeesorganismide ja tootmispiirkondade mõju toimeainetele ja antioksüdantsele võimeleCistanche deserticola. Lishizhen Med Mater Med Res. 2023;34(9):2236–2239. [hiina]

Zhu H, Jia Z, Misra BR jt. Tuumafaktoriga E2 seotud faktorist 2 sõltuv müokardi tsütokaitse oksüdatiivse ja elektrofiilse stressi vastu.Kardiovaskulaarne toksikool. 2008;8(2):71‑85.

Ding Y, Zhang Y, Wang Z jt. Ehhinakosiid alatesCistanche tubulosaleevendab alkoholist põhjustatud maksakahjustust ja oksüdatiivset stressi, sihtides Nrf2.FASEB J. 2023;37(3):e22792.

Han J, Xiao Q, Lin Y jt. Salidrosiidi neuroprotektiivne toime fokaalsele ajuisheemiale/reperfusioonikahjustusele hõlmab tuuma erütroid 2-ga seotud faktori 2 rada.Neural Regen Res. 2015;10(12):1989.

Wu Y, Li L, Wen T jt. Ehhinakosiidi kaitsev toime süsiniktetrakloriidi poolt põhjustatud hepatotoksilisusele rottidel.Toksikoloogia. 2007;232(1):50‑56.

Değer A, Özyiğit F, Koçak F jt. Verbaskosiidi korrigeeriv toime histomorfoloogilistele erinevustele ja oksüdatiivsele stressile rottide käärsoole limaskestas, kus indutseeriti käärsoole isheemia-reperfusiooni kahjustus.Turk J Gastroenterool. 2021;32(7):548‑559.

Chen S, Liu H, Wang S jt. Verbaskosiidi neuroprotektsioon Alzheimeri tõve korral on vahendatud neuroinflammatsiooni leevendamise kaudu NF-κB-p65 signaaliülekande blokeerimise kaudu.Toitained. 2022;14(7):1417.

Liu XL, Zhou LL, Yang ZJ jt. Glükosiidide mõjuCistanchekognitiivse funktsiooni ja sünaptilise plastilisuse kohta SAMP8 hiirtel.Hiina traditsioonilise hiina meditsiini arhiiv(Zhonghua Zhongyiyao Xuekan). 2022;40(1):110–115, 276–277. [hiina]

Shiao YJ, Su MH, Lin HC jt. Ehhinakosiid leevendab amüloid-beeta-peptiidide põhjustatud mäluhäireid ja kolinergilist puudujääki, inhibeerides amüloidi ladestumist ja toksikoloogiat.Toidu funktsioon. 2017;8(6):2283‑2294.

Esposito E, Dal Toso R, Pressi G jt. Verbaskosiidi kaitsev toime aktiveeritud C6 glioomirakkudes: võimalikud molekulaarsed mehhanismid.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2010;381(1):93‑105.

Zhou H, Zhang C, Huang C. Verbaskosiid nõrgendab intratserebraalsest hemorraagiast põhjustatud ägedat põletikulist vigastust NLRP3 supressiooni kaudu.Neurochem Res. 2021;46(4):770‑777.

Wang JK, Wang LC, Jiang Y jt. Etanooliekstrakti neuroprotektiivne toime ja mehhanismCistanche tubulosahapniku-glükoosi puuduse/reperfusiooni vastu.Hiina J Chin Mater Med. 2019;44 (13): 2686–2690. [hiina]

Chen H, Jing FC, Li CL jt. Ehhinakosiid takistab 6-hüdroksüdopamiini kahjustusega rottidel monoamiini neurotransmitterite striataalsete ekstratsellulaarsete tasemete vähenemist.J Etnopharmacol. 2007;114(3):285‑289.

Li Q, Wang J, Li Y jt. Salidrosiidi manustamise neuroprotektiivne toime Alzheimeri tõve hiiremudelis.Mol Med Rep. 2018;17(5):7287‑7292.

Wei J, Zheng Z, Hou X jt. Ehhinakosiid inhibeerib kolorektaalse vähi metastaase, moduleerides soolestiku mikrobiota ja pärssides PI3K / AKT signaaliülekande rada.J Etnopharmacol. 2024;318:116866.

Bian P, Liu C, Hu W jt. Ehhinakosiid pärsib rinnavähi progresseerumist, vähendades miR-4306 ja miR-4508 ekspressiooni.Integr Cancer Ther. 2021;20:15347354211062639.

Dong L, Yu D, Wu N jt. Ehhinakosiid indutseerib inimese SW480 kolorektaalse vähi rakkudes apoptoosi, kutsudes esile oksüdatiivse DNA kahjustuse.Int J Mol Sci. 2015;16(7):14655‑14668.

Liu J, Tang N, Liu N jt. Ehhinakosiid inhibeerib munasarjavähirakkude proliferatsiooni, migratsiooni, invasiooni ja angiogeneesi PI3K/AKT raja kaudu.J Mol Histol. 2022;53(2):493‑502.

Ye Y, Song Y, Zhuang J jt. Ehhinakosiidi vähivastane toime hepatotsellulaarse kartsinoomi hiiremudelis ja HepG2 rakkudes.J Cell Physiol. 2019;234(2):1880‑1888.

Sun KX, Xia HW, Xia RL. Salidrosiidi vähivastane toime käärsoolevähile JAK2 / STAT3 signaaliraja pärssimise kaudu.Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(1):615‑621.

Amin A, Hamza AA. Oksüdatiivne stress vahendab ravimite põhjustatud hepatotoksilisust rottidel: DNA killustumise võimalik roll.Toksikoloogia. 2005;208(3):367‑375.

Thida M, Li B, Zhang X jt. Ehhinakosiid leevendab atsetaminofeenist põhjustatud maksakahjustust, nõrgendades hiirtel oksüdatiivset stressi ja põletikulisi tsütokiine.J Appl Biomed. 2021;19(2):105‑112.

Wang X, Zhen L, Zhang G jt. Osteoprotektiivsest fraktsioonist pärit flavonoid-aglükoonide osteogeenne toimeDrynaria fortunei: in vitro efektiivsusuuring.Fütomeditsiin. 2011;18(10):868‑872.

Li F, Yang X, Yang Y jt. Ehhinakosiidi antiosteoporootiline toime munasarjade eemaldatud rottidel.Fütomeditsiin. 2013;20(6):549‑557.

Guragac Dereli FT, Genc Y, Saracoglu I jt. Eraldatud koostisosade ensüümi inhibeerimise hindaminePlantago holosteumScop.Z Naturforsch C. 2020;75(3‑4):121‑128.

Siu AHL, Ko KM. Herba cistanche ekstrakt suurendab mitokondriaalset glutatiooni seisundit ja hingamist roti südametes, mis võib esile kutsuda lahtiühendavaid valke.Pharm Biol. 2010;48(5):512‑517.

Guo L, Xu P, Li Z jt. Cistanche glükosiidide kogukapsel soodustab spermatosoidide küpsemist ja viljakust, aktiveerides NELL2 lumikriini raja meeste reproduktiivkahjustuse mudelis.J Etnopharmacol. 2025;353:120289.

Liu J, Gao J, Xiong A jt. Cistanche'i terapeutilise potentsiaali ja molekulaarsete mehhanismide uurimine astma ravis.Fütomeditsiin. 2025;136:156265.

Zhou W, Tan X, Shan J jt. Kito-oligosahhariidi mõju fenüületanoidglükosiidide imendumisele soolestikusFructus forsythiaeväljavõte.Fütomeditsiin. 2014;21(12):1549‑1558.

Jia C, Shi H, Wu X jt. Ehhinakosiidi määramine roti seerumis pöördfaasilise kõrgfektiivse vedelikkromatograafia abil ultravioletttuvastusega ning selle rakendamine farmakokineetika ja biosaadavuse osas.J kromatograaf B. 2006;844(2):308‑313.

Wei LL, Chen H, Jiang Y jt. Ehhinakosiidi määramine ajuisheemiakahjustusega rottide plasmas ja ajukoes HPLC meetodil.Chin Pharmacol Bull. 2011;27(5):737–738. [hiina]

Wang WG. Verbaskosiidi farmakokineetilised uuringud normoksilistel ja hüpoksilistel rottidel [väitekiri]. Lanzhou: Gansu Hiina Meditsiini Ülikool; 2023. [hiina]

Wu Y, Lin L, Sung J jt. Akteosiidi määramineCistanche deserticolajaBoschniakia rossicaja selle farmakokineetika vabalt liikuvatel rottidel, kasutades LC-MS/MS.J kromatograaf B. 2006;844(1):89‑95.

Li J, Ge RC, Zheng RL jt. Fenüülpropanoidglükosiidide antioksüdatiivne ja kelaativ toimePedicularis striata. Acta Pharmacol Sin. 2016;18(1):770‑780.

Dai L, Hao HP, Wang YX jt. Ehhinakosiidi farmakokineetika/farmakodünaamika uurimistöö ja mõtlemine.Hiina kliinilise farmakoloogia ja teraapia ajakiri(Zhongguo Linchuang Yaolixue yu Zhiliao Xue). 2010;15(3):342–349. [hiina]
 

Zhou J, Zeng P, Sun JB jt. Kahefaasilise õõneskiu vedelfaasi mikroekstraktsiooni kasutamine koos kõrgjõudlusega vedelikkromatograafiaga ehhinakosiidi farmakokineetika uurimiseks Parkinsoni tõve roti plasmas.J Pharm Biomed Anal. 2013;81‑82:27‑33.

Wen Y, Huo S, Zhang W jt. Akteosiidi farmakokineetika, biojaotumise, eritumise ja plasmavalkudega seondumise uuringud rottidel.Drug Res (Stuttg). 2015;66(3):148‑153.

Zhang W, Huo SX, Wen YL jt. Akteosiidi farmakokineetika pärast ühekordse annuse intragastraalset ja intravenoosset manustamist koertele.Chin J Nat Med. 2015;13(8):634‑640.

Huo SX, Gao L, Peng XM jt. Farmakokineetika võrdlus pärast akteosiidi manustamist rottidel ja beagle koertel.Kaasaegne Hiina meditsiin(Zhongguo Xiandai Zhongyao). 2016;18(10):1273–1278, 1304. [Hiina]

Zheng YL. Esialgne uuring akteosiidi ja ikariini farmakokineetikast [väitekiri]. Tianjin: Tianjini traditsioonilise hiina meditsiini ülikool; 2021. [hiina]

Mao Y, Zhang X, Zhang X jt. HPLC meetodi väljatöötamine salidrosiidi määramiseks beagle koera plasmas pärast salidrosiidi süstimist: rakendamine farmakokineetika uuringus.J Sep Sci. 2007;30(18):3218‑3222.

Gu HL, Sun RB, Fei F jt. Salidrosiidil on müokardi isheemiaga mudelrottide puhul eriline farmakokineetiline omadus.Chin Herb Med. 2018;10(2):169‑176.

Huang B, Dan XJ, Zhao X jt. Salidrosiidi absoluutne biosaadavus beagle koertel.Journal of Pharmacy Practice(Yaoxue Shijian Zazhi). 2021;39(1):62–67, 96. [Hiina]

Li F, Yang X, Yang Y jt. Fosfolipiidkompleks kui lähenemisviis ehhinakosiidi biosaadavuse suurendamiseks.Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(11):1777‑1784.

Hurst S, Loi CM, Brodfuehrer J et al. Füsioloogiliste, füüsikalis-keemiliste ja biofarmatseutiliste tegurite mõju imendumise ja metabolismi mehhanismides ravimi suukaudsele biosaadavusele rottidel ja inimestel.Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):469‑489.

Wu L, Georgiev MI, Cao H jt. Fenüületanoidglükosiidide terapeutiline potentsiaal: süstemaatiline ülevaade.Med Res Rev. 2020;40(6):2605‑2649.

Surampalli G, Nanjwade K, Patil PA. Naringiini mõju kinnitamine kandesartaantsileksetiili tahkete dispersioonide soolestikus imendumisele ja farmakokineetilisele käitumisele, kasutades in situ roti mudeleid.Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(7):1057‑1065.

Tanino T, Nagai N, Funakami Y. Ehhinakosiidi ja akteosiidi floridsiinitundlik transport ja muutunud soolestikus imendumise tee pärast ravimi kasutamistCistanche tubulosaväljavõte.J Pharm Pharmacol. 2015;67(10):1457‑1465.

Gao Y, Zong C, Liu F jt. Fenüületanoidglükosiididerikka ekstrakti sooletranspordi hindamineCistanche deserticolaCaco-2 raku ühekihilise mudeli vahel.PLoS One. 2015;10(2):e0116490.

Li Y, Zhou G, Peng Y jt. Kolme tüüpilise fenüületanoidglükosiidide metaboliidi sõelumine ja tuvastamineCistanchesHerba inimese soolebakterite poolt UPLC/Q-TOF-MS abil.J Pharm Biomed Anal. 2016;118:167‑176.

Huo SX, Li JM, Gao L jt. Akteosiidi imendumine, jaotumine ja eritumine rottidel.Hiina haiglaapteekide ajakiri(Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi). 2016;36(6):450–454. [hiina]

Li F, Shen J, Yang X jt. Ehhinakosiidi imendumise ja biosaadavuse parandamine verapamiili või nelgiõli abil.Drug Des Devel Ther. 2015;9:4685‑4696.

Lei L, Song ZH, Li YZ jt. Herba fenüületanoidglükosiidide metaboolne regulatsioonCistancheskoerte seedetraktis.Acta Pharm Sin. 2001;36(6):432–435. [hiina]

Zhang WX, Yang B, Hu YM jt. Roti soolefloora mõju akteosiidi metaboliitidele in vitro.Hiina J Chin Mater Med. 2016;41(8):1541–1545. [hiina]

Guo Y, Cui Q, Ren S jt. Kolme fenüületanoidglükosiidi hepatoprotektiivne efektiivsus ja bioloogilised mehhanismidCistanchesHerba ja nende metaboliidid, mis põhinevad soolebakteritel ja võrgufarmakoloogial.J Nat Med. 2021;75(4):784‑797.

Ma ZG, Yang ZL, Feng YP jt. Ehhinakosiidi metaboliidid roti väljaheites HPLC-MSn abil.Hiina loodusravimite ajakiri(Zhongguo Tianran Yaowu). 2008;(5):387–390. [hiina]

Qi M, Xiong A, Li P jt. Akteosiidi ja selle peamiste metaboliitide tuvastamine roti uriinis üliefektiivse vedelikkromatograafia abil koos elektropihustusionisatsiooni kvadrupooliga lennuaja tandem-massispektromeetriaga.J kromatograaf B. 2013;940:77‑85.

Zhou Y, Liu YP, Wu LN jt. Uuring salidrosiidi metaboolsete radade kohta rottidel.Hiina traditsioonilised ja taimsed ravimid(Zhongcao Yao). 2018;49(7):1603–1611. [hiina]

Chen YL, Sun WQ, Gao YX jt. Hiljutised edusammud toidu kohaletoimetamise süsteemides fenoolsete ühendite biosaadavuse parandamiseks.Toiduteadus(Shipin Kexue). 2020;41(5):323–330. [hiina]

Lu W, Kelly AL, Miao S. Polüfenoolide emulsioonipõhised kapseldamise ja kohaletoimetamise süsteemid.Trends Food Sci Technol. 2016;47:1‑9.

Refuerzo JS, Alexander JF, Leonard F jt. Liposoomid: nanomõõtmeline ravimi kandesüsteem, mis takistab indometatsiini pääsemist lootele tiine hiiremudelis.Olen J Obstet Gynecol. 2015;212(4):508.e1‑508.e7.

Song J, Fan X, Shen Q. Daidzeiiniga laetud nanostruktureeritud lipiidikandjad – PLGA nanokiud transdermaalseks manustamiseks.Int J Pharm. 2016;501(1‑2):245‑252.

Dasgupta N, Ranjan S, Mundra S jt. Toidukvaliteediga E-vitamiini nanoemulsiooni valmistamine madala energiatarbega lähenemisviisiga, iseloomustus ja selle rakendamine.Int J Food Prop. 2016;19(3):700‑708.

Sessa M, Balestrieri ML, Ferrari G jt. Kapseldatud resveratrooli biosaadavus nanoemulsioonipõhisteks manustamissüsteemideks.Food Chem. 2014;147:42‑50.

Munin A, Edwards-Lévy F. Looduslike polüfenoolsete ühendite kapseldamine: ülevaade.Farmaatsia. 2011;3(4):793‑829.

Isacchi B, Bergonzi M, Iacopi R jt. Liposomaalne koostis verbaskosiidi stabiilsuse suurendamiseks ja neuropaatiavastase toime pikendamiseks.Planta Med. 2016;83(5):412‑419.

Zhou F, Xu T, Zhao Y jt. Kitosaaniga kaetud liposoomid manustamissüsteemidena akteosiidi stabiilsuse ja suukaudse biosaadavuse parandamiseks.Toit Hüdrokolloidid. 2018;83:17‑24.

Ou Z, You Y, Yi H jt. Peamised lipoproteiini retseptorile suunatud ehhinakosiid-liposoomid, mis on hiiremudelis tõhusad Parkinsoni tõve vastu.Int J Nanomeditsiin. 2024;19:8463‑8483.

Chen J, Tong L, Liu ZD jt. Ehhinakosiidi tahkete lipiidide nanoosakeste retseptide skriinimise uurimine.Tianjini traditsioonilise hiina meditsiini ülikooli ajakiri(Tianjin Zhongyiyao Daxue Xuebao). 2015;34(6):353–356. [hiina]

Xue ZF, Zhang B, Chen J jt. Ehhinakosiidiga laetud tahkete lipiidide nanoosakeste iseloomustus ja in vitro raku omastamise hindamine.Tianjini traditsioonilise hiina meditsiini ülikooli ajakiri(Tianjin Zhongyiyao Daxue Xuebao). 2019;38(3):290–295. [hiina]

Xue Y, Wang N, Zeng Z jt. Akteosiidiga (ACT) poogitud kitosaani nanoosakeste geeni kohaletoimetamise süsteemi neuroprotektiivne toime Parkinsoni tõve mudelites.J Mater Sci Technol. 2020;43:197‑207.

Qi F, Liao Y, Ge C jt. Intranasaalselt manustatud ehhinakosiidi mitsellid moduleerivad mitokondriaalset sulandumist operatsioonijärgse kognitiivse düsfunktsiooni vastu.Adv Funct Mater. 2025;35(41). doi:10.1002/adfm.202505499.

Hu D, Cheng C, Bian Z jt. Ehhinakosiidipõhiste ristsiduvate nanoosakeste roll osteoporoosi ravis.PeerJ. 2024;12:e17229.

Su SS, Chen W, Fang H jt. Ehhinakosiidiga laetud PLGA nanoosakeste valemi optimeerimine Box-Behnkeni disaini ja vastuse pinna meetodi abil.Hiina uute ravimite ajakiri(Zhongguo Xinyao Zazhi). 2016;25(9):1069–1074. [hiina]

Kalantari A, Kósa D, Nemes D jt. Ise-nanoemulgeeruvad ravimi kohaletoimetamise süsteemid, mis sisaldavadPlantago lanceolata- nende antioksüdantse ja põletikuvastase toime hindamine.Molekulid. 2017;22(10):1773.

Han Y, Fan J, Xia W jt. Foolhappega funktsionaliseeritud PLGA nanomeditsiinid, mis kapseldavad ehhinakosiidi maksavähi raviks.Biochem Biophys Res Commun. 2025;774:152049.

Lee Y, Sugihara K, Gillilland MG jt. Hüaluroonhappe-bilirubiini nanomeditsiin düsreguleeritud soolebarjääri, mikrobioomi ja immuunvastuste sihipäraseks moduleerimiseks koliidi korral.Nat Mater. 2020;19(1):118‑126.

Ji C, Liu F, Huang Y jt. Isemonteeritud tsink-polüfenool-polüpeptiidi nanokompleksid bakterite tõhusamaks hävitamiseks.J Polym Sci. 2025:n. pag.

Stein R, Martínez-Navarrete M, Leão AP jt. Nanostruktureeritud mesopoorses ränidioksiidis sisalduv kurkumiin ja resveratrool on põletikulise soolehaiguse paljulubav manustamissüsteem.J Drug Deliv Sci Technol. 2025;112:107262.

Khachatryan G, Khachatryan K, Krystyjan M jt. Hüaluronaani ja hüaluronaani-letsitiini maatriksisse põimitud hõbeda nanoosakesi sisaldavate komposiitide funktsionaalsed omadused.Int J Biol Macromol. 2020;149:417‑423.

Valdés A, Artemenko KA, Bergquist J jt. Põhjalik proteoomiline uuring polüfenooliga rikastatud rosmariiniekstrakti antiproliferatiivse toime kohta käärsoolevähi rakkudel, kasutades nanovedelikkromatograafiat – orbitrap MS/MS.J Proteome Res. 2016;15(6):1971‑1985.

Chen J, Cortez-Jugo C, Kim C jt. Funktsionaalsete väikeste molekulide metalli-fenooli vahendatud kokkupanek nanoosakesteks: kokkupanek ja biorakendused.Angew Chem Int Ed Engl. 2024;63(12):e202319583.

Lu Y, Guo Y, Jin J jt. Fibrilleeritud sojavalgu isolaadil ja naatriumalginaadil põhinevate pH-le reageerivate hüdrogeeli mikrosfääride valmistamine ning polüfenoolide vabanemiskäitumise uurimineAscophyllum nodosum. Toit Hüdrokolloidid. 2026;171:111861.

Qu Y, Zhu H, Lin Z jt. Polüfenoolide ja nukleiinhapete supramolekulaarne kokkupanek termilise tsükli abil immuunrakkude aktiveerimiseks.Chem Mater. 2023;35(17):7103‑7112.

Chen Z, Farag MA, Zhong Z jt. Fütoosist saadud polüfenoolide mitmekülgne roll nanoravimite manustamissüsteemides.Adv Drug Deliv Rev. 2021;176:113870.

Wang JF. Qualitative and quantitative studies on phenylethanoid glycosides from different parts ofCistanche deserticola[väitekiri]. Peking: Pekingi Liidu meditsiinikolledž; 2014. [Hiina]

Chen WJ, Wen YX, Chen YY jt. Fenüületanoidglükosiidid ja nende tsütotoksilisusChirita eburneaHance.Hiina traditsiooniline patendimeditsiin(Zhongchengyao). 2010;32(6):1000–1003. [hiina]

Yan ZL, Li B, Dai YL. Polüfenoolidel põhinevate supramolekulaarsete ravimite kohaletoimetamise nanosüsteemide uurimise edusammud.Hiina ülikoolide keemiline ajakiri(Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao). 2025;46(1):24–42. [hiina]

Zhang M, Wang L, Jin H jt. Ühe valentsusega polüfenooli kasutamine FeOOH abiga metall-fenoolvõrgu kasvajavastaste reaktiivide valmistamiseks.J Juhtvabastus. 2023;358:612‑625.

Ernest U, Chen HY, Xu MJ jt. Polüfenooliga laetud polümeersete nanoteraapiate vähivastane potentsiaal.Molekulid. 2018;23(11):2787.

Zhang SL, You SP, Zhao J jt. Kaitsev toimeCistanchefenüületanoidglükosiidliposoomid BSA-indutseeritud maksafibroosil rottidel.Kantserogenees, teratogenees ja mutagenees(Aibian Jibian Tubian). 2019;31(6):428–433. [hiina]

Ma XT, Zhang SL, Wang ZQ jt. Uuring liposoomide mõju kohtaCistanchefenüületanoidglükosiidid rrPDGF-BB indutseeritud maksa tähtrakkude proliferatsioonil ja selle toimemehhanismil.Chongqingi meditsiin(Chongqing Yixue). 2019;48(10):1630–1634. [hiina]

Ma XT. CPhG liposoomi mõju HSC-T6 ja selle molekulaarsete mehhanismide proliferatsioonile ja apoptoosile [väitekiri]. Urumqi: Xinjiangi meditsiiniülikool; 2019. [hiina]

Munire K, Wang M, You SP jt. pPB-modifitseeritud Herba valmistamineCistanchesfenüületanoidglükosiidliposoomid.Hiina ravimite kasutamise ja jälgimise ajakiri(Zhongguo Yaowu Yingyong yu Jiance). 2018;15(6):330–333. [hiina]

Ou ZM. Uuring LRP1-le suunatud ehhinakosiidiga laetud liposoomide kohta Parkinsoni tõve raviks [väitekiri]. Peking: Hiina Hiina meditsiiniteaduste akadeemia; 2023. [hiina]

Jue LL, Liang J, Li XT jt. Ehhinakosiidiga laetud tahkete lipiidide nanoosakeste valmistamine, in situ soolestikus imendumise omadused ja in vivo farmakokineetika.Hiina traditsiooniline patendimeditsiin(Zhongchengyao). 2022;44(8):2429–2434. [hiina]

Han J, Sun Y, Wu T jt. Ehhinakosiid-tsink-nanomaterjal pärsib naha glükatsiooni, pärssides retseptori transkriptsioonilist aktivatsiooni täiustatud glükoosi lõpp-produktide jaoks.ACS Nano. 2023;17(14):14123‑14135.

Wang M, Ma X, Wang G jt. UBR5 sihtimine hepatotsellulaarsetes kartsinoomirakkudes ja täpne ravi ehhinakosiidi nanotarne kaudu.Cell Mol Biol Lett. 2022;27(1):92.

Wu LP. Akteosiidi lipiidide nanokapslite konstrueerimine akteosiidi ajule suunatud kohaletoimetamiseks ja selle mõju AD leevendamisel [väitekiri]. Hangzhou: Zhejiangi ülikool; 2023. [hiina]

Fang DL, Chen Y, Xu B jt. Lipiidkesta ja polümeeri tuuma nanoosakeste väljatöötamine vees lahustuva salidrosiidiga vähivastaseks raviks.Int J Mol Sci. 2014;15(3):3373‑3388.

Zhang Y, Zhang K, Wu Z jt. Transdermaalse salidrosiidi kohaletoimetamise hindamine niosoomide abil raku in vitro omastamise kaudu.Int J Pharm. 2015;478(1):138‑146.

Luo M, Peng H, Deng Z jt. Genipiiniga ristseotud kitosaani mikrosfääride valmistamine ja iseloomustamine salidrosiidi püsivaks vabanemiseks.Int J Food Eng. 2015;11(3):323‑333.

Yu X, Sun L, Tan L jt. Salidrosiidi ja tamoksifeeni sisaldavate PLGA-PEG-PLGA nanoosakeste valmistamine ja iseloomustamine rinnavähi raviks.AAPS PharmSciTech. 2020;21(3):85.