2. peatükk: Põletiku roll glomerulonefriidi korral

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

7. Põletikuline osalus autoimmuunsetes neeruhaigustes

Kokkuvõte peamistest väljaannetest, mis on seotudpõletikulineGlomerulonefriidi uuringud on näidatud tabelis 1.

LDG, madala tihedusega granulotsüüdid; NETid, neutrofiilide ekstratsellulaarsed püünised; dsDNA, kaheahelaline DNA; SLE, süsteemne erütematoosluupus; LN, luupusnefriit; NFkB, tuumafaktor kappa B; TNF-c, tuumori nekroosifaktor; siRNA, väike segav RNA; INF, interferoon; HMGB1, suure liikuvusega rühma kasti 1 valk; LPS, lipopolüsahhariid; ATP, adenosiintrifosfaat; CASP1, kaspaas-1; ANCA, anti-neutrofiilne tsütoplasmaatiline autoantikeha; NE, neutrofiilide elastaas; PR3, proteinaas 3; MPO, müeloperoksidaas; NCGN, nekrotiseeriv poolkuu glomerulonefriit; Phox, NADPH oksüdaas; PR3, proteinaas 3; IgAN, IgA nefropaatia; mRNA, messenger RNA; shRNA, lühikese juuksenõela RNA; Il-1ra, interleukiini-1 retseptori antagonist; anti-GBM, anti-glomerulaarne basaalmembraan; PMN, polümorfonukleaarne; ICAM-1, rakkudevaheline adhesioonimolekul-1; IL-1RI, IL1 tüüpi 1 retseptor.

Klõpsake siin, et saada teada, kust cistanche osta

7.1. Luupusnefriit

SLE on krooniline haigus, mis mõjutab sagelineerud. Lupus nefriit (LN) on kõige levinumneeruhaigus, mis hõlmab ligikaudu 50 protsenti SLE-ga patsientidest. Seeautoimmuunhaigusmõjutab enamasti reproduktiivses eas naisi. Meestel võib häire olla agressiivsem. Patsientidel on LN tavaliselt varases eas ja see avaldub tavaliselt haiguse algstaadiumis. Selle neerukahjustusega patsientidel on suurem suremus. Kokku areneb 10-30 protsenti LN-ga patsientidest neerupuudulikkuseks, mis vajab neeruasendusravi.

Kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse häired aitavad kaasa SLE patogeneesile. LN tekib siis, kui neutrofiilidega seotud geenide transkriptsioon suureneb. IFN tõus eelneb neutrofiilide aktiveerumisele. IFN-i suurenemine põhjustab B-rakkude diferentseerumist plasmablastideks ja toodabpõletikneutrofiilide ja aktiivsete müeloidrakkude kaudu. Kui need neutrofiilid surevad, ilmuvad ekstratsellulaarsed neutrofiilide lõksud (NET-id). NET-id on kromatiinkiud, mis on ühendatud antimikroobsetest peptiididest ja ensüümidest saadud graanulitega, millel on oluline kaitseroll [74]. Need võrgud aitavad säilitada antigeenispetsiifiliste autoantikehade tootmist.

Glomerulisse ladestunud immuunkomplekside moodustumine tuleneb tuuma- ja rakuantigeenide vastaste antikehade tootmisest. Immuunkompleksid võivad aktiveerida komplemendi ja põhjustada neerukahjustusi, eriti alternatiivse raja kaudu. B- ja T-rakkude poolt genereeritud plasma interstitsiaalsed rakud agregeeruvad neerutuubulointerstitiumis, tekitades samuti autoantikehade tootmist [73].

Põletikukomponentide sisalduse suurenemist täheldati patsientide biopsiates, kellel oli LN kui PICARD(ASC), kaspaas-1 ja IL-18, mis näitab nende panust haigusesse 75]. Lisaks korreleerub IL-18 suurenenud transkriptsioon tubulointerstitsiaalsetes ja glomerulaarsetes osades LN raskusastme ja proteinuuria tekkega.

7.1.1. In vitro mudel

Põletiku aktiveerimine kaasasündinud immuunsuse rakkudes võib käivitada või võimendada autoimmuunvastust. Pärast kokkupuudet põletikulise stiimuliga, nagu LPS, suurendavad isoleeritud värsked monotsüüdid põletiku aktivatsiooni, mida iseloomustab kaspaasi -1, IL-1 ja IL-18 tõus. In vitro kultuuridele lisatud kaspaas-1 inhibiitor vähendab IL-18 tootmist.

Nagu varem mainitud, aitab NEToosi mehhanism kaasa neutrofiilide surmale SLE patsientidel. Teadlaste rühmade tõendid näitavad, et SLE-patsiente iseloomustab tasakaalustamatus NET-ide arengu ja kliirensi vahel, mis põhjustab koekahjustusi. Täpsemalt, madala tihedusega põletikueelsed granulotsüüdid, mis esinevad SLE-patsientide vereringes, võimaldavad palju suuremat võimsust NETide tootmiseks[79].

Kahlenbertg ja tema töökaaslased [80] näitasid esiteks, et NET-id on osaliselt põletiku aktivaatorid LL-37 eksternaliseerimise kaudu. NET-id eraldavad mitmesuguseid antimikroobseid peptiide. Täpsemalt, katelitsidiin LL-37 on peptiid, mida sünteesivad muuhulgas neutrofiilid, monotsüütide ja makrofaagid ning millel on toime mitmete patogeenide vastu. LL-37 eksternaliseerimine NET-ides on tuvastatud SLE-patsientide neutrofiilides [79]. Selles uuringus [80] puhastasid ja isoleerisid autorid inimese ja hiire makrofaage. Tulemused näitasid, et LL-37 aktiveeris makrofaagides NLRP3 põletiku ja SLE-ga patsiendid olid tõenäolisemalt aktiveerinud põletiku vastusena LL-37-le ja NET-idele, võrreldes kontrollpatsientide makrofaagidega. See stimulatsioon säilitab IL-1 ja IL-18 suurenemise, mis omakorda soodustab NEToosi teket, mille tulemuseks on haiguse ägenemine või elundite, peamiselt neerude, naha ja aju kahjustus. Lisaks näitasid nende andmed, et LL-37 poolt kaspaas{12}} aktiveerimiseks on vajalik NLRP3 põletik.

7.1.2.Loomamudel

Tähelepanuväärne on mainida, et erinevates hiireuuringutes on NLRP3 seostatud LN-ga. Kahlenberg et al. [81], uuris kaspaasi-1 rolli hiire luupuse esilekutsumisel. Metsiktüüpi hiiremudeleid eksponeeriti pristaanist välja töötatud luupusega seotud autoantikehadega ja aktiivse vastusega I tüübi INF-le. Pärast pristaaniga kokkupuudet ei olnud kaspaas-1 -/- hiirtel IL-1 ega IL kõrgem tase -18, mis viitab sellele, et kaspaas{10}} mängis nende tsütokiinide transkriptsioonis rolli. Lisaks ilmnes kaspaas-1-/-hiirtel vähem glomerulonefriidiga seotud autoantikehade ja immuunkomplekside teket, võrreldes metsiktüüpi hiirtega. Samuti on näidatud, et P2X7, ekstratsellulaarne ATP-ga seotud ioonikanali retseptor, mängib rolli NLRP3 aktiveerimises ja LN-i arengus. Selektiivse P2X7 antagonisti kasutamine briljantsiniste Gin MLR/Ipr hiirtel põhjustas NLRP3/ASC/kaspaas-1 kompleksi allareguleerimise ja seega IL- supressiooni. See vähendas hiirtel LN raskust, proteinuuriat ja vere uurea lämmastiku taset. Samamoodi vähendab P2X7/NLRP3 inhibeerimine Th17:Treg suhet, vähendades kaheahelalise DNA vastaseid antikehi (anti-dsDNA). NZM2328 hiired, kellele süstiti intravenoosselt adenoviirust ekspresseerivaid interferoon-c osakesi, kinnitasid neid tulemusi [82]. P2X7 suurenenud ekspressiooni on täheldatud ka SLE-ga patsientide neerukoes [83]. Suure liikuvusega box 1 valgu, DNA-ga seonduva ubikvitiini tuumavalgu neutraliseeriv monokline antikeha on samuti näidanud, et see vähendab IL-, IL-6, IL-17 ja IL{{42} } tase ja kaspaas-l BXSB hiirte neerudes. Lisaks nõrgendas see mudel ka proteinuuria, glomerulonefriidi, neerude immuunkompleksi ladestumist ja ringlevat anti-dsDNA-d.

Teine põletikuline rada, mis mõjutab LN-i, on NF-kB. NF-KB on transkriptsioonifaktor, mis osaleb kaasasündinud ja adaptiivses immuunsuses [85]. Inimuuringutes on kirjeldatud korrelatsiooni NF-kB aktivatsiooni ning histoloogilise ja neerufunktsiooni kahjustuse vahel [86]. Zhao et al. [87] uurisid, kas mõlema raja inhibeerimine vähendas luupusele kalduvatel MRL/LPR hiirtel LN progresseerumist. Selle huvi vallandas NF-kB neeru patofüsioloogiline roll. NF-kB ja NLRP3 inhibeerimine Bay{10}} poolt takistas nende moodustumist ja aktiveerumist, mille tulemuseks oli LN-i tuvastatud neerukahjustuse paranemine. Lisaks vähendas Bayl1-7082 neerude immuunkompleksi ladestumist ja seerumi anti-dsDNA taset.

AIM2 on samuti seotud SLE patogeneesiga. Siiski on näidatud, et selle inhibeerimine on LN-i patofüsioloogiaga võrreldes kahepoolne. Zhang ja kolleegid analüüsisid korrelatsiooni LN ja AIM2 raskuse vahel SLE patsientidel ja luupuse hiirtel. AIM2 ekspressioon oli suurenenud SLE-ga patsientide PBMC-des. Lisaks korreleerus AIM2 makrofaagide aktiveerimisega ja seda suurendati lümfotsüütidest pärineva apoptootilise DNA poolt indutseeritud makrofaagides. AIM2 inhibeerimine siRNA poolt vähendas makrofaagide infiltratsiooni neerukoesse ja tõi kaasa nefriidi paranemise [88] Teised teadlased leidsid aga, et AIM2 inhibeerimine tekitas vastuvõtlikkuse SLE tekkeks. p202 reguleerib negatiivselt AIM2-d mõnes hiiretüves, suurendades INF-i ja eelsoodumust SLE-le.

7.1.3. Inimmudel

Põletiku rolli autoimmuunhaiguste korral on laialdaselt kirjeldatud. Kirjanduses on kirjeldatud uuringuid erinevate SNP-dega, mis on seotud põletikuga SLE-ga patsientidel. Pontillo jt.[90] analüüsis 14 SNP-d 7 põletikulises geenis, nagu NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1 ja IL1B. Uuring näitas esimest korda seost SNP-de ja SLE vahel Lõuna-Brasiilia populatsioonis. NLRP1 rs2670660 SNP, eriti kombineerituna NLRP1 variandiga rs12150220, suurendab SLE-i ja nefriidi, artriidi ja lööbe tekkeriski. Teisi SNP-sid, mida on kirjeldatud ka autoimmuunhaiguste, nagu tsöliaakia [91] ja diabeet [21], puhul ei seostatud nende populatsioonis SLE haigusega [90]. Samuti ei leidnud nad seost SLE-ga seoses AIM2 või IL1B polümorfismidega [90]. Lisaks on saadud da Cruzi jt tulemused. avastas LN-ga patsientidel funktsiooni NLRP3 rs10754558 variandis.

7.2.ANCA Glomerulonefriit

Vaskuliidiga seotud ANCA (AAV) on eluohtlik autoimmuunhaigus, mida iseloomustavad antikehade poolt vahendatud glomerulonefriit ja nekrotiseeriv vaskuliit. AAV mõjutab väikeseid ja keskmisi veresooni, eriti selliseid elundeid nagu neer ja kops. Pauci-immuunne ja nekrotiseeriv glomerulonefriit on sageli seotud vaskuliidiga patsientidel, kes on rohkem levinud üle 50-aastastel meestel. ANCA vaskuliit on tavaliselt seotud ANCA-müeloperoksidaasi (MPO), ANCA-proteinaasi 3 (PR3) või ANCA-negatiivse serotüübi positiivsusega. See patoloogia liigitatakse erinevatesse kliinilistesse variantidesse, nagu mikroskoopiline polüangiit, granulomatoos polüangiidiga (Wegener) ja eosinofiilne granulomatoos koos polüangiidiga (Churg-Strauss) või neerukoega piiratud vaskuliit [93]. AAV arengus osalevad nii kaasasündinud kui ka adaptiivne immuunsus, kuigi täpseid mehhanisme tuleb veel selgitada.

Neutrofiilid mängivad olulist rolli AAV patogeneesis, põhjustades koekahjustusi pärast ANCA antikehade poolt indutseeritud degranulatsiooni. Lisaks antikehadele osalevad haiguse patogeneesis ka T-rakud. Neutrofiilid eritavad tsütokiine, mis värbavad rohkem neutrofiile ja muid põletikulisi rakke. T-rakkude infiltratsioon on samuti osa granuloomidest. T-rakuvastaste ravimeetodite eelised näitavad selle raku osalemist AAV-s. Th1 ja Th17 fenotüübid on kaasatud ägedasse faasi. On teatatud C5a suurenemisest ja seetõttu ka alternatiivse komplemendi raja osalemisest.

7.2.1. In vitro mudel

Põletikulised komponendid, nagu tsütokiinid, on AAV-s olulised vahendajad. Nii Il-1 kui ka Il-18 on olnud seotud AAV patogeneesiga, seega on oodata põletiku mõju selle haiguse põletikukaskaadile.

Vastupidiselt teistes uuringutes kirjeldatule mängib l-18 rolli neutrofiilide kemoatraktsioonis, mis ei sõltu TNFa praimimisest [95]. Hewins et al. näitas, et TNF-vastase antikeha juuresolekul ei vähenenud ANCA-indutseeritud superoksiidi tootmine. See seletaks koekahjustuse püsimist TNF-vastase ravi juuresolekul. Lisaks näitasid Hewins ja tema kolleegid neerude Il{5}} ekspressiooni ANCA vaskuliidiga patsientidel.

7.2.2.Loomamudel

Mitmed uuringud tuvastavad ANCA nekrotiseeriva poolkuu GN-i (NCGN) loommudelites [97]. Dipeptidüülpeptidaas (DPPI) on tsüsteiini proteaas, mis vastutab neutrofiilide seriinproteaaside (NPS), nagu katepsiin G(CG), neutrofiilide elastaas (NE) ja PR3, aktiveerimise eest. Need ensüümid, mis vastutavad põletiku moduleerimise eest, on seotud ANCA vaskuliidi patofüsioloogiaga. MPO-vastase antikehaga indutseeritud NCGN eksperimentaalses mudelis demonstreeriti DPPI kaitsvat rolli neeruhaiguste korral põletikuliste tsütokiinide, eriti IL-1 lokaalse vähenemisega [98]. Tegelikult on Il-1 tõus ja töötlemine PR3 ja NE poolt omavahel seotud [99]. Scheiberi jt rühm[98] näitas, et aktiivne PR3 või aktiivne PR3/NE põhjustab tsütokiinide ja anti-MPO antikehade suurenemist, tekitades NCGN. Nad tootsid NE-/PR{14}}hiiri, mis olid kaitstud NCGN-i eest. See näitas NSP rolli ANCA nefropaatias. Lisaks märkasid nad, et ravi anakinraga, IL-1 retseptori antagonistiga, vähendab põletikukaskaadi ja kaitseb NCGN eest.

Teine erinev rada, mis indutseerib Il{0}} tootmist ja põhjustab NCGN-i, on seotud fagotsüütide NADPH oksüdaasiga (Phox). Phox on pg91phoxi ja p22phoxi heemvalgu heterodimeer, mis vastutab koekahjustusi tekitava ROS-i tekitamise eest [100]. Kuigi mõned uuringud selgitavad, et ROS osaleb ka põletiku hävitamises [101]. Teine uurimus Saksa rühma Schreiber et al. [100] avastas Phoxini rolli põletiku piiramisel, vähendades selle komponente, nagu kaspaas-1 ja seega IL-1. Need autorid lõid antikehade vahendatud anti-MPO mudeli. Siirdatud hiirtel, kellel oli gp91phox-puudulik või p47phox-puudulik luuüdi, ilmnes suurem histoloogiline kaasatus suurema põletiku ja nekroosiga võrreldes metsikut tüüpi luuüdiga hiirtega. Lisaks tekitasid nad ka pg91phox/kaspaasi{16}puudulikke luuüdi siirdamisega hiiri. Sel juhul parandasid topeltpuudujäägiga hiired NCGN-i võrreldes ainult pg91phox-puudulikkusega hiirtega. Nende tulemuste põhjal oletatakse, et Phox piirab kaspaasi{19}} aktiivsust ja seega ka põletiku tekitaja rolli.

7.2.3.Inimese mudel

ANCA vaskuliidiga patsientidel on leitud ka põletikuliste komponentide kaskaadi kõrgenenud seerumitasemeid. IL-18 taset on täheldatud ANCA vaskuliidiga patsientidel sõltumata MPO või PR3 väärtustest. On üldiselt aktsepteeritud, et neerude interstitsiaalne kahjustus peab olema seotud glomerulaarkahjustusega, kuid on juhtumeid, kus ANCA vaskuliiti põdevad patsiendid, kellel oli ainult interstitsiaalne vigastus [103, 104]. Tashiro et al. ei näidanud ANCA vaskuliidiga patsientide biopsiates korrelatsiooni glomerulaarkahjustuse ja interstitsiaalse kahjustuse vahel. Nad nägid IL-1 taseme korrelatsiooni tubulointerstitsiaalse kahjustuse raskusastmega. Veelgi enam, infiltreeruvad makrofaagid näitasid NLRP3 positiivset värvumist tubulointerstitiumis ilma seda positiivsust glomerulites tuvastamata. Vastupidi, Hewins et al. [95], kes avastasid neerubiopsiates ülesreguleeritud IL-18, teatasid, et glomeruli positiivsust on leitud podotsüütides, samas kui tubulointerstitiumis on IL-18-positiivsust täheldatud infiltreeruvates makrofaagides, müofibroblastides ja tubulaarsetes epiteelites. rakud.

NOD-sarnaste retseptorite aktiveerimine ANCA vaskuliidi aktiivse staadiumiga patsientidel pärineb Wangi et al. [106]. NOD2, NLRP3 ja NLRC5 keskmised optilised tihedused nii glomerulites kui ka tubulointerstitiumis olid ANCA vaskuliidiga patsientidel oluliselt kõrgemad kui tervetel kontrollidel, minimaalse muutusega haigusega patsientidel ja IV tüüpi LN-ga patsientidel. NLR-e ekspresseeriti peamiselt podotsüütides ja infiltreeruvates monotsüütides ja makrofaagides, kuid neid ei ekspresseeriti glomerulites, tulemused olid sarnased Tashiro et al. NOD2 ja NLRC5 ekspressioon korreleerus kliinilise patoloogilise osalusega, samas kui NLRP3 mitte [106]. Erinevalt nendest teadlastest korreleerisid Tashiro ja tema kolleegid NLRP3 neerukahjustuse raskusastmega.

7.3.IgA nefropaatia

IgA nefropaatia (IgAN) on glomerulonefriidist tingitud neerupuudulikkuse peamine põhjus maailmas. Selle nefropaatiaga on kaasatud ka kaasasündinud immuunsuse komponendid. Haiguse peamiseks põhjuseks peetakse IgA agregaatide või IgA immuunkomplekside ladestumist ja sellele järgnevat põletikku põhjustavate T-rakkude aktiveerumist. Glomerulisse ladestunud lgA alamklass on IgA1, mis mängib haiguse patofüsioloogias keskset rolli. Mesangiaalsete rakkude proliferatsioon on IgAN-i tüüpiline histoloogiline leid. Mesangiaalsed rakud prolifereeruvad teiste tsütokiinide hulgas ka IL-1 toimel. Põletikulises kaskaadis osalevate tsütokiinide panus viitab selle põletikulise komponendi rollile IgAN-is.

Alternatiivne komplemendi rada ja lektiini rajad on samuti seotud haiguse arenguga, kuna C3, C4, C4d, propediin, C5b-C9 ja mannoosi siduv lektiin tuvastatakse tavaliselt neerubiopsias.

7.3.1.Loomamudel

Teadlased on näidanud IL-1 ekspressiooni IgAN-i mõjutatud neerukoes [110,111]. Chen et al., kasutades IgAN loommudelit ddY hiirtega, leidsid IL-1 retseptori antagonistiga (IL-1 ra) ravitud hiirtel mesangiaalse proliferatsiooni vähenemist. Need tulemused viitasid sellele, et IL-1 on kaasatud IgAN-i arendamisse, mis näitab põletikulise kaskaadi potentsiaalset rolli IgAN-is.

7.3.2.Inimese/in vitro mudel

NLRP3 roll lgAN-is tuleb veel avastada. Kanada meeskond Chun jt. oli esimene, kes hindas in vivo ja in vitro NLRP3 ekspressiooni IgAN-iga patsientide neerudes ja haiguse progresseerumist. Nad leidsid, et NLRP3 ekspresseeriti peamiselt tuubulites, ilma et normaalses glomerulites värvus. Kuid IgAN-iga patsientidel tuvastati NLRP3 ekspressioon glomerulites, kuigi see oli tuubulites rohkem suurenenud. Nii inimese neeru biopsiates kui ka vähese läbipääsuga inimese rakkudes tuvastasid nad NLRP3 vähenemise tubulaarse kahjustuse ajal. Samamoodi kinnitasid immunovärvimise tulemused ja NLRP3 mRNA ekspressioon NLRP3 olemasolu ja selle järgnevat kadu pärast neerukahjustust. Need avastused viitavad sellele, et NLRP3 võib olla torukujulise terviklikkuse biomarker. Lisaks mängib NLRP3 oma rolli kroonilise neeruhaigusega seotud neeruhaiguse varases staadiumis. Kuid uuringupiirangute tõttu ei saanud teadlased aru anda põletikulise funktsionaalse rolli kohta.

Teised teadlased suutsid heita pilgu NLRP3 rollile lgAN patofüsioloogias. IgA immuunkompleksid kutsusid esile NLRP3 põletikulise aktivatsiooni makrofaagides. See omakorda stimuleeris ROS-i tootmist mitokondrite poolt. Nad tegid NLRP3 jaoks IgAN-i knockoutiga hiiremudeli. Knockout hiired inhibeerisid IgA immuunkomplekside teket. Neerufunktsiooni taastumist kirjeldati NLRP3 knockoutis ja NLRP3 shRNA neerule suunatud kohaletoimetamises. Lõpuks selgitavad teadlased, et nad ei saa välistada teiste lgAN-i põletike rolli ja et shNLRP3 kasutamine võib olla ravimeetod haiguse parandamiseks või ennetamiseks.

7.4. Anti-Glomerulaarne Basement Membraan Glomerulonefriit

Anti-glomerulaarne basaalmembraan (anti-GBM) on harva esinev autoimmuunhaigus, mis mõjutab neerude ja kopsude väikeseid veresooni. Patsientidel tekivad antikehad nende elundite basaalmembraanis oleva IV tüüpi kollageeni 3. ahela mittekollageense domeeni vastu[115]. Kuigi humoraalne immuunsus mängib keskset rolli, on teatatud ka rakulise immuunsuse osalemisest. Seega on lgG1 ja IgG3 alamklassid olnud selgelt seotud haiguse tõsidusega. Antikehade ladestumine neeruveresoontes võib põhjustada põletikku, aktiveerides komplemendi ja Fc retseptori. Teisest küljest on CD4 pluss T-rakkude arvu suurenemine korrelatsioonis haiguse tõsidusega. Perifeerne CD4 pluss progresseerumine c3 (IV) NC1 juuresolekul. Lisaks on loommudelites näidatud, et CD4 plus käivitab GBM-vastaste antikehade tekke.

Loomade mudel

Peamised põletikukaskaadist pärinevad tsütokiinid IL-1 ja IL-18 omavad GBM-vastase haigusega patsientidel patofüsioloogilist rolli. Anti-GBM, Il-1 -/- ja IL1 tüüpi 1 retseptori (IL-1R)-/-hiirte hiiremudelis on IL-1 isovormide, IL{{ 12}} ja IL-1, uuriti GMB-vastases GN-is. IL-1ß hiirtel ilmnes poolkuukujuliste moodustiste teke ning makrofaagide ja T-rakkude värbamine vähem, samas kui IL-1R1 -/-hiirtel näis olevat osa immuunvastuses, kuna need oli seerumis vähem antikehi. Lisaks on teised loommudelid näidanud IL-18 põletikuvastast rolli neerupõletikus.

Makrofaagide glomerulaarne infiltratsioon on tõenäoliselt üks peamisi IL-1 tsütokiinide tootmise allikaid. Mitmed uuringud on analüüsinud selle tsütokiini kemoatraktandi rolli ja rakendanud anti-GBM-i rotimudelis ravi antagonistidega IL-1ra. Nii rühm Lan et al. ja Tang et al. näitasid, et IL-1ra kasutamisel vähenes glomerulaarsete makrofaagide infiltratsioon ja paranes proteinuuria. Lan et al. näitas ka neerufunktsiooni halvenemise seiskumist ja takistas histoloogilist progresseerumist, näiteks glomerulaarsete poolkuude teket. Tang et al. saavutas pärast IL-1ra-ga töötlemist ICAM-1 vähenenud ekspressiooni, mida seostati ka polümorfonukleaarsete (PMN) rakkude ja monotsüütide infiltratsiooni vähenemisega.

Kuid pärast Timošenko jt leitud leide. [117] IL-1 panuse kohta nefriidi tekkesse anti-GBM-i korral jõudsid teised autorid hiiremudeli abil järeldusele, et ainult peamiselt tubulointerstitiumis asuvad dendriitrakud ekspresseerivad pro-IL-i-1 ja seetõttu. nad aktiveerivad NLRP3 ja kaspaasi-1 sekreteerivad küpset IL-1. Nad näitasid, et põletikuline telg ei aita kaasa glomerulaarpõletikule, kuna glomerulaarrakud ei suutnud steriilse põletiku ajal IL-1 toota.

8. Lõppmärkused

Nagu põhjalikult üksikasjalikult kirjeldatud, on paljud uuringud näidanud põletiku rolli glomerulonefriidi korral. Siiski on vaja täiendavaid teadmisi patofüsioloogilise mehhanismi uurimise kohta, mis keskendub põletikulistele ja autoimmuunhaigustele.

Teisest küljest soodustab põletikulise osalemine immuunsuses vajadust uute ravirelvade järele, mis on suunatud selle moduleerimisele. Hiljuti on IL{0}}ra antagonistid juba heaks kiidetud mitteneeruhaiguste, nagu reumatoidartriit, CAPS, perekondlik Vahemere palavik ja Stilli haigus, raviks. Lisaks on praegu arendused autoimmuunhaiguste raviks patsientidel, kes ei allu või on aja jooksul allumatud ravile TNF-antagonistidega ja/või T-rakkude kaasstimulatsiooni antagonistidega IL-18 antagonistiga. Arvestades, et IL-1 blokaad või IL-18 antagonist on olnud edukad põletikuliste aktivatsiooni moduleerivate neeruhaiguste mitte-inimese mudelites. Võib-olla oleme valmis neid sihtmärke nefroloogiakliinikutes tutvustama. Kuid ühe tsütokiini blokaadist ei pruugi piisata põletikulise aktivatsiooni allareguleerimiseks, siis võiks kaaluda polüteraapiat. Meile teadaolevalt, kuigi autoimmuun- ja põletikuliste haiguste kohta on välja töötatud kliinilisi uuringuid, puuduvad käimasolevad kliinilised uuringud glomerulonefriidi ja põletike kohta. Seega võivad edasised jõupingutused selle uurimiseks, kuidas ravi mõjutab põletikulise telje aktiivsust, olla paljutõotav ravi.