2. peatükk: Neerude kaitse SGLT2 inhibiitoritega: Toime ägeda ja kroonilise neeruhaiguse korral

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Täiendavad tõendid diabeediga ja ilma selleta

DAPA-HF ja EMPERORi vähendatud uuringud (vastavalt dapagliflosiini ja empagliflosiiniga) hõlmasid diabeediga ja ilma diabeedita patsiente, kellel kõigil oli diagnoositud HFrEF-iga südamepuudulikkus [22, 23]. Kuigi need uuringud keskendusid südame-veresoonkonna sündmustele, teatasid nad SGLT2 inhibiitori kasutamisel renaalse komposiidi halvenemisest, eriti eGFR-i aeglasemast langusest nii diabeediga kui ka diabeedita inimestel, sõltumata neerude algseisundist (tabel 4)[53] , 54].

Tabel 4 Suured randomiseeritud kontrollitud uuringud, kus neerukahjustusi mõõdeti SGLT2 inhibiitoriga ravitud II tüüpi diabeediga ja ilma selleta isikute segapopulatsioonides. BM kehamassiindeks, eGFR hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, HFrEF südamepuudulikkus vähenenud väljutusfraktsiooniga, UACR uriini albumiini ja kreatiniini suhe. Neerude komposiidi väärtused on riskisuhted 95-protsendilise usaldusvahemikuga. *Neerude komposiidid varieerusid uuringute lõikes: DAPA-CKD, eGFR-i langus 50% või rohkem, lõppstaadiumneeruhaigusor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 päeva) eGFR-i vähenemine, lõppstaadiumis neeruhaigus või neerusurm: EMPEROR-vähendatud, dialüüs või neerusiirdamine või eGFR-i püsiv vähenemine 40% või rohkem või eGFR<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1,73 rohkem eGFR-i<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

EMPEROR-i vähendatud uuringusse kaasati inimesi, kelle eGFR oli kuni 20 ml/min/1,73 m² (keskmiselt 62 ml/min/1,73 m²) ja märgiti, et empagliflosiini kasutamine vähendas neerude komposiiti (eGFR pidev langus, dialüüs või neerusiirdamine). 50 protsendi võrra [54]. Samuti oli eGFR-i langus empagliflosiini puhul oluliselt aeglasem kui platseebo puhul (keskmine -0,55 versus -2,28 ml/min/1,73 m²/aastas）).

Praegu on käimas mitmed uuringud SGLT2 inhibeerimise pikaajaliste mõjude hindamiseks neerukahjustusega mittediabeetilistel isikutel, eelkõige EMPA-KIDNEY uuring (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)mis hõlmab empagliflosiini kasutamist inimestel, kelle eGFR on alla 20 ml/min/1,73 m².

Klõpsake siin, et saada teavet cistanche tubulosa ekstrakti eeliste kohta

SGLT2 inhibiitorite neerude mehhanismid

Ülalkirjeldatud kliinilised uuringud on järjekindlalt näidanud, et SGLT2 inhibiitori kasutamine võib pakkuda neerude kaitset eGFR-i vähenemise ja albuminuuria alguse või progresseerumise vähenemise kaudu. Seda on täheldatud diabeediga ja ilma diabeedita inimestel ning see näib olevat sõltumatu kroonilise neeruhaiguse staadiumist, albuminuuria ulatusest, etnilisest päritolust, vanusest, soost, kehakaalu langusest võisüdame-veresoonkonna haigus. Kuigi glükoosi homöostaasi püsiva paranemisega seotud glükoositoksilisuse vähenemine vähendab II tüüpi diabeedi neerutüsistuste riski ja raskusastet sõltumata glükoosisisaldust langetavast ravimist [33·], näib SGLT2 inhibiitorite poolt pakutav kasu neerudele olevat mõnevõrra suurem ja kiirem. võrreldes intensiivistunud glükoosisisaldust langetava toimega ja neil on vähe seost nende glükeemilise toimega. Millised võivad olla mehhanismid?

Osmootne diurees, natriureetiline ja hüpovoleemia SGLT2 inhibiitori kasutamise alustamisel seostatakse esialgset glükosuuriat osmootse diureesi ja natriureesiga. Osmootne diurees võib sõltuvalt hüperglükeemiast olla kuni 400 ml päevas, kuid taandub hüperglükeemia taandudes. Natriurees on tagasihoidlik ja enamasti ajutine, vähesel määral või üldse mitte püsivalt muutuva naatriumi fraktsionaalse eritumise või plasma elektrolüütide kontsentratsiooni osas, mis võib peegeldada aldosterooni kompenseerivat ülesreguleerimist [55-58]. Kuigi need esialgsed toimed aitavad tõenäoliselt kaasa plasmamahu vähenemisele ja vererõhu langusele, ei ole need korrelatsioonis madalama vererõhu säilitamisega [59, 60]. Kuigi madalam vererõhk aitab kahtlemata kaasa neerude kaitsele, näib SGLT2 inhibiitorite kasutamisest teatatud kasu olevat järjekindlam ja suurem kui diureetikumravi puhul [61], mis võib hõlmata erinevusi vedeliku ümberjaotuses intra- ja ekstra raku sektsioonid SGLT2 inhibiitorite ning standardsete tiasiid- ja lingudiureetikumidega [62].

Tubuloglomerulaarne tagasiside

SGLT2 inhibeerimine jätab proksimaalse tuubuli valendikusse normaalsest kõrgema naatriumikontsentratsiooni. See naatrium läbib Henle ahelat ja seda tajuvad tõusva jäseme ülaosas olevad makula densa rakud [63 · e, 64, 65]. Selle naatriumi omastamine makula rakkude poolt ületab nende Na pluss -K pluss ATPaasi võimet basolateraalses membraanis, põhjustades suurenenud intratsellulaarse naatriumi kontsentratsiooni. See loob osmootse gradiendi, mis põhjustab rakkude paisumist ja ATP lekkimist läbi basolateraalse membraani. ATP muundatakse adenosiiniks ekstratsellulaarse nukleotidaasi toimel ja adenosiin seostub adenosiini A1 retseptoritega veresoonte silelihasrakkudel, mis vooderdavad aferentseid glomerulaararterioole. See muudab kaltsiumi voogusid ja põhjustab vasokonstriktsiooni, mis vähendab verevoolu glomerulitesse, alandades glomerulaarrõhku ja pakkudes seeläbi mehhanismi glomerulaaride elujõulisuse säilitamiseks.

Adenosiini poolt vahendatud toime kaltsiumi voogudele võib samuti vähendada reniini sekretsiooni jukstaglomerulaarsetest rakkudest, mis eeldatavasti vähendab RAAS-vahendatud vasokonstriktsiooni. Mõned uuringud on siiski täheldanud plasma reniini aktiivsuse väikest esialgset suurenemist pärast SGLT2 inhibeerimise alustamist, kuid selgeid järjepidevaid pikaajalisi muutusi RAAS-i aktiivsuses ega koostoimeid RAAS-i blokaatoritega ei ole kindlaks tehtud [63·,66,67]. Macula densa rakud ekspresseerivad SGLT1, mis vahendab lämmastikoksiidi (NO) tootmisega seotud glükoosi omastamist [68]. NO võib põhjustada lokaalset vasodilatatsiooni ja loomkatsed näitavad, et täiendav glükoos tuubulis võib suurendada NO tootmist makula densa poolt piisavalt, et mõjutada glomerulaarfiltratsiooni [69].

Torukujuline hapnikuga varustamine

Hüperglükeemia suurendab glükoosi filtreerimist, mis suurendab glükoosi reabsorptsiooni proksimaalses tuubulis. See omakorda suurendab hapniku kasutamist ja kahandab hapnikuvarustust tuubuli distaalsetes piirkondades, eriti neeru medullas[70,71]. Vähendades glükoosi reabsorptsiooni, võivad SGLT2 inhibiitorid parandada hapniku kättesaadavust, vähendada reaktiivseid hapniku liike ja parandada medulla elujõulisust. Seda ei ole lihtne ühildada tõenditega, et SGLT2 inhibiitorid suurendavad erütropoetiini tootmist, mida tavaliselt seostatakse neerude hüpokseemiaga [72], kuigi see aitab arvestada hematokriti suurenemisega, mis omakorda aitab kaasa hapnikuvarustusele. Dilemma selgitamiseks on tehtud ettepanek, et toitainete metabolismi lipiidide-glükoosi tasakaalu muutmiseganeerudSGLT2 inhibeerimine muudab hüpoksiast indutseeritavate tegurite (HIF) tootmist või signaalimist. See võib vähendada HIF-1 aktiivsust ja/või soodustada HIF-2 aktiivsust, soodustades põletikueelsete ja fibrootiliste tegurite vähenemist, suurendades samal ajal erütropoetiini taset.

Torukujuline energeetika ja naatriumi-vesiniku vahetus

Toitainete metabolismi muutused, mis mõjutavad HIF-e, on seotud glükoosi liigse reabsorptsiooniga diabeedi korral, mis põhjustab nihkumist rasvhapete oksüdatsioonilt glükolüüsile energia tootmiseks proksimaalsetes torukujulistes rakkudes [73, 74]. See põhjustab rakusiseste lipiidide kuhjumise kaudu rakukahjustusi ja fibroosi, samas kui SGLT2 inhibeerimine vähendab sõltuvust glükoosist saadava energia tootmisel, suurendab rasvhapete kasutamist ja vähendab lipotoksilisi rakukahjustusi [75].

SGLT2 inhibiitorid pärsivad naatrium-vesinikvaheti -3 (NHE-3) aktiivsust, mis võib mõjutada neerude naatriumi käitlemist, happe-aluse ja metaboolset aktiivsust vähemalt osaliselt sõltumata glükoosi inhibeerimisest. reabsorptsioon [66,76]. SGLT2 inhibeerimise mõju selle mehhanismi kaudu neerude kaitsele on ebaselge.

Põletik ja fibroos

Mitmed prekliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud, et ravi SGLT2 inhibiitoriga on seotud põletiku ja fibroosi tsirkuleerivate markerite, eriti tuumafaktor-KB (NFB), interleukiin 6 (IL-6), monotsüütide kemoatraktandi valgu 1 ( MCP-1), tuumori nekroosifaktori retseptor 1 (TNFR1), maatriksi metalloproteinaas 7 ja fibronektiin-1[77]. Eespool käsitletakse potentsiaalset põletikuvastast mehhanismi, mis toimib neerudes muutunud toitainete metabolismi kaudu. Lisaks seostatakse hüperurikeemiat neerude interstitsiaalse fibroosiga ja SGLT2 inhibiitorid vähendavad kusihappe sisaldust plasmas, tõenäoliselt tänu suurenenud uraadieritumisele neerude kaudu, mis on tingitud liigse glükoosi konkurentsist uraadi transporteri GLUT9b pärast [78]. Võimalik, et see on seotud tõenditega, et SGLT2 inhibiitori kasutamisel väheneb neerukivitõbi [79].

Muud mehhanismid

On peetud mitmeid täiendavaid mehhanisme, mis aitavad kaasa SGLT2 inhibeerimise renoprotektiivsele toimele. Nagu näitab nende võime alandada vererõhku ilma südame löögisagedust tõstmata, võivad SGLT2 inhibiitorid vähendada liigset sümpaatilist aktiivsust [80]. Samuti vähendavad SGLT2 inhibiitorid südamepuudulikkust vähendades venoosset ummistust ja vasturõhku neerude venoosse äravoolu vastu.

Ettevaatust

Soovitusi SGLT2 inhibiitorite kasutamise kohta neerukahjustuse korral on vaadeldud ülal (tabel 3) ning mitmed SGLT2 inhibiitorite kasutamisega seotud täiendavad ettevaatusabinõud on hästi tuntud ja neid saab hallata, nagu on kokku võetud tabelis 5[35-38]. Vaatamata esialgsetele muredele ei ole SGLT2 inhibiitorite rutiinne kasutamine suurendanud kuseteede infektsioone ja on muutnud ettevaatlikuks.äge neerukahjustus(AKI) – kirjeldatud allpool [81].

Äge neerukahjustus

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 protsenti [81,85,86].

Paljudel teguritel, mis võivad esile kutsuda AKI, näib olevat vähe otsest seost SGLT2 inhibiitori kasutamisega (nagu sepsis, anafülaksia, aordi aneurüsm või mittevaskulaarsed neerujärgsed tegurid). Teisi AKI sadestajaid võib aga seostada SGLT2 inhibeerimise potentsiaalselt kasuliku mõjuga (nagu vähenenud CKD, südamepuudulikkus ja hüperglükeemia) või potentsiaalselt kahjuliku mõjuga (nagu hüpovoleemia või ketoatsidoos) (joonis 3).

Kroonilise neeruhaiguse kohta on SGLT2 inhibiitorite võime aeglustada GFR-i vanusega seotud halvenemist kooskõlas AKI riski vähenemise ja parema prognoosiga [63·,64]. Sellegipoolest võib inimestel, kellel on juba väga madal GFR, GFR-i esialgne langus, mis tavaliselt kaasneb SGLT2 inhibiitori kasutuselevõtuga, suurendada ägeda kõrvaltoime riski [65]. Seega ei soovita toote etiketid ja juhised rutiinses kliinilises praktikas alustada SGLT2 inhibiitoriga, kui eGFR on<45 ml/min/1.73="" m2="">

SGLT2 inhibiitori, eriti HFrEF-i kasutamisega seotud südamepuudulikkuse riski ja raskusastme vähenemine annab potentsiaalselt olulise panuse AKI esinemissageduse vähenemisse ja paremasse prognoosi sellesse glükoosisisaldust alandavate ainete klassi [63·e,64]. Samuti võib südamepuudulikkusega AKI ("kardio-neeru sündroom") olla seotud neeruvenoosse hüpertensiooniga. See on mõnikord reageeriv diureetilisele ravile ja SGLT2 inhibeerimise diureetiline toime pakub täiendavat potentsiaalset kasulikku mehhanismi [87]. Alandades kroonilist hüperglükeemiat, eriti eferentsetes glomerulaarsoontes, mis varustavad neeru medullat, vähendab SGLT2 inhibeerimine eeldatavasti glükotoksilisusest ja reaktiivsetest hapnikuliikidest tingitud tubulite kahjustuse riski, parandades seeläbi tuubulite elujõulisust, mis võib aidata leevendada AKI kahjulikku mõju[88]. ,89]. Prekliinilistes mudelites SGLT2 inhibiitorraviga täheldatud põletikulise infiltraadi vähenemine neerude interstitsiumis ja vähenenud tubulointerstitsiaalne fibroos viitavad täiendavale võimalikule mehhanismile tundlikkuse vähendamiseks AKI suhtes [90, 91].

Märkimisväärne hüpovoleemia, millest on aeg-ajalt teatatud koos SGLT2 inhibeerimisega, kujutab endast potentsiaalset AKI riski. See lisab ettevaatust standardse diureetikumi samaaegsele kasutamisele ja annab patsientidele meeldetuletuse piisava vedelikutarbimise säilitamiseks. SGLT2 inhibiitori kasutamisel täheldatud ebatüüpiline DKA tüüp kujutab endast veel üht AKI riski ja rõhutab vajadust tagada piisav maskuliinistumine. Nagu varem märgitud, erinevad SGLT2 inhibiitorite tootemärgised nende ainete käivitamiseks ja peatamiseks soovitatava eGFR-i osas ning nende kasutamist ESRD-s praegu ei toetata. Seega tuleb AKI-ga patsientidel SGLT2 inhibiitori kasutamine lõpetada, et vältida väikese plasmamahu, madala vererõhu ja madala glomerulaarperfusiooni võimalikku süvenemist.

Järeldus

Glomeruli kahjustus algab sageli hüperfiltratsioonist, mis kaasneb hüperinsulineemilise insuliiniresistentsusega prediabeedi ja II tüüpi diabeedi varases staadiumis. See käivitab profibrootilised muutused, GFR kiirema languse ja diabeetilise neeruhaiguse funktsionaalsed häired. SGLT2 inhibiitorid avaldavad neerudele mitmesuguseid otseseid ja kaudseid toimeid, mis on seotud glükoosi tagasiimendumise vähenemisega, pakkudes ägedat ja kroonilist nefroprotektiivset toimet, mis vähendab progresseerumist ja võib osaliselt muuta selle iseloomulikud markeriddiabeetiline neeruhaigus.

Avatud juurdepääs See artikkel on litsentsitud Creative Commons Attribution 4.0 rahvusvahelise litsentsi alusel, mis lubab kasutamist, jagamist, kohandamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes andmekandjal või vormingus, tingimusel et annate algsele autorile asjakohase tunnustuse. (s) ja allikas, lisage link Creative Commonsi litsentsile ja märkige, kas muudatusi on tehtud. Selles artiklis olevad pildid või muu kolmanda osapoole materjal sisaldub artikli Creative Commonsi litsentsis, kui materjali krediidilimiidil ei ole märgitud teisiti. Kui materjal ei sisaldu artikli Creative Commonsi litsentsis ja teie kavandatud kasutamine ei ole seadusega lubatud või ületab lubatud kasutust, peate hankima loa otse autoriõiguse omanikult. Selle litsentsi koopia vaatamiseks külastage aadressi http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/.