Lahtritüübispetsiifiline mälu konsolideerimine, mida juhib translatsiooniline juhtimine

Dr Sonenbergi rühm on oluliselt kaasa aidanud õppimise ja mälu translatsioonikontrolli mõistmisele. Hiljutises Nature artiklis kirjeldasid nad ka rakutüübispetsiifilist translatsioonikontrolli, mis on aluseks mälu konsolideerimisele.1 Pikaajalist võimendamist (LTP) on laialdaselt tunnustatud kui üht peamist õppimise ja mälu rakumudelit.

Klõpsake sellekscistanche dose mälu parandamiseks

Üldiselt on LTP-l kaks komponenti, mida juhivad erinevad stimulatsioonid ja mehhanismid. LTP (E-LTP) ja lühiajalise mälu (STM) varajane faas kutsutakse esile lühiajaliselt ja on ajutised, tuginedes peamiselt juba olemasolevate valkude modifikatsioonidele. LTP (L-LTP) hiline faas ja sellest tulenev pikaajaline mälu (LTM) kutsutakse esile tugeva ja korduva stimulatsiooniga ning on pikaajaline, nõudes uut valgusünteesi.2

LTP induktsiooni läve langetamine võib hõlbustada üleminekut E-LTP-lt L-LTP-le ja viia mälu konsolideerimiseni. Seetõttu on õppimise ja mälu mõistmiseks hädavajalik LLTP moodustumist juhtiva spetsiifilise molekulaarmasina dešifreerimine. Dr Sonenbergi töörühm avastas varem, et eukarüootne initsiatsioonifaktor 2 (eIF2), valgusünteesi põhikontroller, on üks molekulaarne lüliti STM-i ja LTM-i vahel.3

Ajakirja Nature hiljutises numbris pealkirjaga "eIF2 kontrollib mälu konsolideerimist ergastavate ja somatostatiini neuronite kaudu" selgitas sama rühm täiendavalt rakutüübispetsiifilisi mälu konsolideerimise mehhanisme, mida juhib eIF2.1. eIF2 on eIF2 kolmekomponendilise kompleksi fosforüülitav komponent. mis juhib tõlke algatamist.

Kõrgemates eukarüootides saab eIF2 subühikut integreeritud stressireaktsiooni (ISR) all fosforüülida neli kinaasi, nimelt PERK, PKR, HRI ja GCN2 (joonis 1a). Fosforüülitud eIF2 (p-eIF2) Ser51-s pärsib drastiliselt üldist translatsiooni, samal ajal paradoksaalselt ülesreguleerides mRNA-de alamhulka ülesvoolu avatud lugemisraamidega, nagu Atf4.

Teisest küljest võivad fosfataasid, nagu GADD34 / PP1c ja CReP / PP1c kompleksid, eIF2 defosforüülida. 4 Õppimine võib vähendada p-eIF2 taset, potentsiaalselt mehhaanilise mudeli abil, mis hõlmab kinaasi aktiivsuse regulatsiooni, nagu GCN2, peamine eIF2 kinaas ajus (joonis 1a). Uuringud GCN2-/- hiirtega näitasid suurenenud geenide transkriptsiooni ja suurenenud L-LTP-d, mis viis LTM-i pärast nõrkade treeningülesannete sooritamist.

Õppimisprotsesside ajal võib GCN2 vähendamise ja sellest tulenevalt p-eIF2 vähendamise tõttu olla vähem pärsitud CREB-sõltuvat geeni transkriptsiooni, mis hõlbustab L-LTP-d ja mille tulemuseks on mälu konsolideerimine.5 Kooskõlas arusaamaga, et L-LTP sõltub uuest valgust sünteesi ja et p-eIF2 pärsib translatsiooni, leidis dr Sonenbergi töörühm lisaks, et p-eIF2 kahjustab LTM-i. Seevastu p-eIF2 inhibeerimine suurendab LTM,3, väites, et eIF2 on mälu molekulaarne lüliti.

Homosügootse mittefosforüleeritava Eif2a mutatsiooniga Ser51Ala hiired surid aga 1 päeva jooksul pärast sündi.3 Seetõttu on soovimatute kõrvalmõjude vältimiseks oluline sihtida p-eIF2 spetsiifiliselt. Selles hiljutises Nature artiklis on Sharma jt. näitas, et eIF2 hõlbustab mälu konsolideerimist, eriti ergastavates neuronites ja somatostatiini (SST) ekspresseerivates inhibeerivates neuronites.

Selle artikli alguses leidsid autorid, et p-eIF2 väheneb aktiivne õppimine rakutüübispetsiifilisel viisil, mis esineb ergastavates ja SST-d ekspresseerivates inhibeerivates neuronites. Seetõttu testisid nad hüpoteesi, et eIF2 reguleerib mälu konsolideerimist ergastavate ja SST pluss inhibeerivate neuronite translatsioonikontrolli kaudu p-eIF2 rakutüübispetsiifilise eliminatsiooni kaudu.

PeIF2 efektiivseks elimineerimiseks ilma letaalsuseta kasutati selles uuringus transgeenset hiirt, kes kandis homosügootset mittefosforüleeritavat Eif2a mutanti Ser51- Ala ja metsiktüüpi Eif2a transgeeni, mida ääristasid lox-saidid (Eif2aA/A fTg pluss). Eif2aA/AfTg pluss hiirte ristamisel erinevate Cre-ekspresseerivate hiirtega elimineeriti p-eIF2 selektiivselt ergastavates neuronites (Eif2a cKICamk2a hiirtel), inhibeerivates neuronites (Eif2a cKIGad2 hiirtel), SST pluss inhibeerivates neuronites (Eif2a micea cKISst) ja parvalbumiini (PVALB pluss) inhibeerivaid neuroneid (Eif2a cKIPvalb hiirtel).

Autorid uurisid esmalt p-eIF2 eliminatsiooni mõju mälu konsolideerimisele ergastavates neuronites. Kuigi STM-i käitumuslikul tasemel ei mõjutanud, paranes LTM oluliselt Eif2a cKICamk2a hiirtel. Valideerimiskatse, milles AAV9-Camk2a-Cre süstiti Eif2aA/AfTg pluss hiirte hipokampusse, parandas samuti LTM-i.

Varasemad uuringud on näidanud, et p-eIF2 inhibeerib valgusünteesi translatsiooni tasemel.4 Ootuspäraselt suurendas p-eIF2 eliminatsioon ergastavates neuronites valgusünteesi ja andis tulemuseks õppimisprotsessidega sarnase translatsiooniprofiili. Valgu süntees on L-LTP eeltingimus, oletatav LTM-i aluseks olev mehhanism.

Kooskõlas varasemate järeldustega, et p-eIF2 kahjustab L-LTP-d, suurendas p-eIF2 eliminatsioon ergastavates neuronites ergastavaid sisendeid, vähendades samal ajal inhibeerivaid sisendeid, hõlbustades üleminekut E-LTP-lt L-LTP-le. Kokkuvõttes näitavad ülaltoodud kolme aspekti tulemused, et p-eIF2 eliminatsioon ergastavates neuronites suurendab valgu translatsiooni, mis on L-LTP indutseerimise aluseks, hõlbustades seeläbi LTM-i konsolideerumist (joonis 1b).

Sarnaseid lähenemisviise kasutades uurisid autorid täiendavalt p-eIF2 eliminatsiooni mõju inhibeerivatele neuronitele. Nad leidsid, et p-eIF2 ablatsioon inhibeerivates neuronites (Eif2a cKIGad2 hiirtel) või SST pluss inhibeerivates neuronites (Eif2a cKISst hiirtel) hõlbustas oluliselt mälu konsolideerimist.

Lisaks näitasid nad elektrofüsioloogiliste katsete abil, et p-eIF2 eliminatsioon SST-s pluss inhibeerivates neuronites võib soodustada mälu konsolideerimist kahe mehhanismi abil: ergastavate neuronite inhibeerimine, hõlbustades seega LTP induktsiooni ja sisendite represseerimist entorhinaalsest ajukoorest. Kuigi p-eIF2 eliminatsioon PVALB pluss inhibeerivates neuronites suurendas ka üldist valgu translatsiooni, ei mõjutanud see LTP-d ega LTM-i.

Üldiselt on see esimene uuring, mis dešifreerib rakutüübispetsiifilisi mälu konsolideerimise mehhanisme, mida kontrollib eIF2 fosforüülimine. Täiustatud üldine translatsioon ergastavates neuronites hõlbustab L-LTP ekspressiooni, samas kui muutused SST-s ja inhibeerivates neuronites soodustavad mälu vooluringi tasemel.

Need kaks tüüpi neuronid võivad mälu konsolideerimise hõlbustamiseks töötada harmoonias (joonis 1b). Lisaks toimub eIF2 fosforüülimine mitmesuguste stressitingimuste ja neuroloogiliste häirete korral; seetõttu võib selle rakutüübispetsiifilise ekspressiooni õppimise ja mälu ajal rohkem mõistmine pakkuda kliinilisi tagajärgi. Näiteks p-eIF2 ja kolm stressile reageerivat kinaasi (PKR, PERK, GCN2) aktiveeruvad Alzheimeri tõve korral A-agregaatide ja tau-oligomeeride poolt käivitatud lahtivolditud valguvastuse tõttu.

Suurenenud p-eIF2 võib veelgi süvendada mälukaotust, moodustades nõiaringi. Sellegipoolest on eIF2 fosforüülimine dünaamiline protsess, mida saab aktiivõppega ümber pöörata (joonis 1a). See hõlmab õppimise ja mälu positiivset ahelat: ühelt poolt soodustab õppimine iseenesest LTM teket; teisest küljest vähendab õppimine mehaaniliselt p-eIF2, hõlbustades seega LTM-i konsolideerimist. See uuring näitab, et rakutüübispetsiifiline translatsioonikontroll eIF2 fosforüülimise abil on mälu konsolideerimise jaoks ülioluline.

Joonis 1 eIF2 fosforüülimise roll mälu konsolideerimisel. PERK, PKR, HRI ja GCN2 kinaasid võivad integreeritud stressireaktsiooni (ISR) ajal fosforüülida eIF2; samas kui GADD34 / PP1c ja CReP / PP1c komplekside fosfataasi aktiivsus põhjustab defosforüülimist. Õppimine võib vähendada eIF2 fosforüülimist, mis suurendab üldist valkude translatsiooni ja hõlbustab mälu konsolideerimist. Kinaasi aktiivsuse moduleerimine, näiteks GCN2 aktiivsuse vähendamine, on üks kavandatud mehhanism p-eIF2 õppimisega seotud vähenemise taga. 5 b Fosforüülitud eIF2 (p-eIF2 ) elimineerimine somatostatiini (SST) neuronites ja ergastavates neuronites viib mälu konsolideerumiseni erinevate autonoomsete radade kaudu. SST pluss neuronites põhjustab p-eIF2 ablatsioon suurenenud üldist valgu translatsiooni, vähem inhibeerivaid signaale hipokampuse püramiidsetele neuronitele, mis võib alandada L-LTP induktsiooniks vajalikku läve, mis lõpuks suurendab pikaajalist mälu. P-eIF2 ablatsioon hipokampuse ergastavates neuronites suurendab ka valgu translatsiooni, mille tulemuseks on ergastavate sisendite suurenemine ja inhibeerivate sisendite vähenemine, mis suurendab L-LTP-d ja viib mälu konsolideerumiseni. Pilt on loodud saidil Biorender.com

Kuidas Cistanche mälu parandab?

Cistanche on taimne toidulisand, mida on Hiina meditsiinis traditsiooniliselt kasutatud üldise tervise ja heaolu, sealhulgas kognitiivse funktsiooni edendamiseks. Uuringud on näidanud, et Cistanche sisaldab ühendeid, mis võivad aidata parandada mälu ja kognitiivset funktsiooni, suurendades aju verevoolu ja hapnikuvarustust, vähendades põletikku ja kaitstes ajurakke vabade radikaalide põhjustatud kahjustuste eest.

Lisaks on Cistanche rikas antioksüdantide poolest, mis võivad aidata vähendada oksüdatiivset stressi ja parandada ajufunktsiooni. Antioksüdandid aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja ebastabiilseid molekule, mis võivad kahjustada rakumembraane ja muid aju struktuure. Üldiselt ei ole Cistanche mälu parandamise täpne mehhanism täielikult teada, kuid arvatakse, et see on tingitud selle võimest parandada aju tervist ja funktsiooni.

REFERENCES

1. Sharma, V. et al. eIF2 kontrollib mälu konsolideerimist ergastavate ja somatostatiini neuronite kaudu. Nature 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Mälu salvestamise molekulaarbioloogia: dialoog geenide ja sünapside vahel. Science 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et al. eIF2 fosforüülimine reguleerib kahesuunaliselt üleminekut lühiajaliselt sünaptiliselt plastilisuselt ja mälult pikaajalisele. Cell, 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. eIF2 funktsiooni neuronaalne regulatsioon tervise ja neuroloogiliste häirete korral. Trends Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et al. Hipokampuse sünaptilise plastilisuse ja mälu translatiivne kontroll eIF2 kinaasi GCN2 abil. Nature 436, 1166–1173 (2005).