Põhjuslikud seosed fetuiin-A ja neerufunktsiooni vahel: vahendusanalüüs
Jun 24, 2022
Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com
Abstraktne
Eesmärk: Kehamassiindeks (KMI), kusihape, suhkurtõbi ja hüpertensioon on vähenemise riskifaktorid.neerufunktsioonja on seotud fetuiin-A tasemetega, kuid nende põhjuslikud rajad jäävad ebaselgeks. Selle uuringu eesmärk oli uurida seda teadmiste lünka.
meetodid: Fetuiin-A põhjusliku raja mõju hindamiseks hinnangulisele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (eGFR) kasutati korduvat ristlõike kujundust, mida vahendavad KMI, kusihape, suhkurtõbi ja hüpertensioon.
Tulemused: 2305 osaleja hulgas vähenes keskmine eGFR algtasemel 98,7 ± 23,6 ml/min/I,73 m² 2009. aastal tasemele 92,4±22,9 ml/min/1 I,73 m² 2014. aastal. Fetuiin-A oli märkimisväärselt seotud eGFR-iga, mis viitab sellele, et eGFR suurenemine fetuiin-A tase ennustab eGFR vähenemist. Lisaks oli märkimisväärne ka fetuiin-A kaudne mõju eGFR-ile, mida hinnati BMW kaudu. Fetuiin-A mõju eGFR-ile muude vahendusteede kaudu näitas erinevaid tulemusi. Järeldused: Meie uuring näitas fetuiin-A võimalikku rolli languse etioloogiasneerufunktsioonkehamassiindeksi, kusihappe, suhkurtõve ja hüpertensiooni vahendamise kaudu keerukate põhjuslike radade kaudu. Nende vahendatud mõjude selgitamiseks on soovitatav teha täiendavaid uuringuid.
Märksõnad: Fetuiin-A, neerufunktsioon, vahendusanalüüs, põhjuslik mõju, krooniline neeruhaigus, kusihape, suhkurtõbi, hüpertensioon, kehamassiindeks
Sissejuhatus
Krooniline neeruhaigus(CKD) on neerufunktsiooni pöördumatult progresseeruv halvenemine, mis põhjustab neerupuudulikkust. Krooniline neeruhaigus on ülemaailmne rahvatervise probleem, mis on seotud neerupuudulikkusega patsientide arvu suurenemisega. 2015. aasta ülemaailmse haiguskoormuse uuringu aruanne näitas, et neeruhaigus oli 12. kõige levinum surmapõhjus, mis põhjustas 1,1 miljonit surmajuhtumit kogu maailmas. On teatatud neerufunktsiooni languse teadaolevatest riskifaktoritest, sealhulgas kehamassiindeksist (BMD), kusihappest (UA), suhkurtõvest (DM) ja hüpertensioonist (HT). CKD-d saab iseloomustada põletikumarkeritega, sealhulgas kõrge tundlikkusega C-reaktiivne valk (hsCRP), interleukiin-1 (IL-1), endoteliin-1(ET-1) ja tuumori nekroosifaktor-x (TNF-z).10 Leiti, et need markerid on seotud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) langusega. Lisaks on hiljutised vaatlusuuringute tõendid näidanud, et seerumi fetuiin-A madal tase on seotud ka kroonilise neeruhaiguse haigestumuse ja suremusega.
Fetuiin-A, tuntud ka kui alfa 2-Heremansi-Schmidi glükoproteiin (AHSG), on fosforüülitud glükoproteiin, mida on tuvastatud nii loomadel kui ka inimestel. Fetuiin-A inimese homoloog koosneb 349 aminohappest ja fetuiin-A sisaldab pikka A-ahelat (282 aminohapet) ja lühikest B-ahelat (27 aminohapet), mis on ühendatud lühikese 40-aminohappega. happeline peptiidlink. Seerumi fetuiin-A kontsentratsioon jääb vahemikku {{10}},5–1,0 g/l ja selle molekulmass jääb vahemikku 52–60 kDa.
Multifunktsionaalse valguna moduleerib fetuiin-A mõningaid olulisi protsesse, mis on seotud energia homöostaasi, adipotsüütide metabolismi, rakkude kasvu japõletik.16-1s See mängib erinevate mehhanismide kaudu olulist rolli kroonilise neeruhaiguse riskifaktorite puhul, nagu KMI, 19DM, 2HT ja koronaararterite haigus.
Nende haiguste fenotüüpide põhjuslikud rajad kroonilise neeruhaiguse etioloogias on keerulised ja pole täielikult mõistetavad. Fetuiin-A võib olla otseselt seotud vähenenud eGFR-iga või mõjutada eGFR-i põhjuslike radade kaudu, mida vahendavad need riskifaktorid (BMI, UA, DM ja HT). Tuginedes fetuiin-A seosele ülalnimetatud haiguse fenotüüpidega, viisime läbi uuringu, kasutades Tai elektritootmisameti (EGAT) tulevase kohorti andmeid, et uurida nende haiguste põhjuslikke seoseid fetuiin-A-ga ja selle seost. neerufunktsiooni langusega.
materjalid ja meetodid
Seadistamine
Kasutasime EGATi tulevase kohorti 2 astme ristlõikeandmeid, mis hõlmasid 2564 osalejat, kes värvati 2009. aastal ja kelle esimene 5-aasta järelhindamine tehti 2014. aastal. Kohort loodi selleks, et hinnata riskitegureidsüdame-veresoonkonna haigused(CVD), tervislik seisund, funktsionaalne seisund ja tervisega seotud elukvaliteet. Kõik 18-aastased või vanemad osalejad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku kohortuuringus vabatahtlikult osaleda. Osalejad täitsid isehakanud küsimustiku oma elustiili käitumise ja haiguse perekonna ajaloo kohta ning neile tehti algtaseme arstlik läbivaatus, sealhulgas laboratoorsed testid. Uuringu kiitis heaks Bangkoki Tai eetikakomitee Ramathibodi haigla institutsionaalne ülevaatenõukogu (kinnitusnumber MURA 2018/932, kinnitatud 28. novembril 2018).
The main study factor, serum fetuin-A, was assessed using specimens that were collected during the survey in 2009 and analyzed using a sandwich enzyme immunoassay (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA). The intra- and inter-assay precision was 4.9% and 7.3%, respectively.19 Our clinical outcome of interest was eGFR, which was calculated using the CKD-EPI Creatinine Equation (2009), 2 as well as serum creatinine, age, and sex parameters. Our intermediate outcomes BMI, UA, DM, and HT were considered to be mediators. The outcome and mediators were measured during the surveys in 2009 and 2014. BMI was calculated as weight (kg)/height (m2). UA was assessed using spectrophotometric absorption after treating the specimen with the enzyme uricase. The normal range for UA was 2.5 to 7.5mg/dL for women and 4.0 to 8.5mg/dL for men. DM was diagnosed if the fasting blood glucose level was ≥7.0mmol/L (or ≥126mg/dL) with or without a history of DM or the use of anti-diabetic medication. Participants were considered to have HT if they took any antihypertensive medications or had systolic blood pressure (SBP) >140 mmHg or a diastolic blood pressure(DBP)>90 mmHg. Vererõhku mõõdeti kaks korda, 5-minutilise vahega ja 5-minutiline puhkeperiood pärast esimest mõõtmist. Kaasmuutujad, mida arvesse võeti, hõlmasid demograafilisi muutujaid (st vanust ja sugu), suitsetamise ajalugu, alkoholitarbimist ning triglütseriidide ja madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) taset.
Statistiline analüüs
Algtaseme ja järelkontrolli demograafilisi muutujaid analüüsiti ja esitati pidevate andmete puhul keskmise ± standardhälbe (SD) või kategooriliste andmete sageduse ja protsendina. Põhjusliku seose radade põhjal viidi läbi mitu vahendusanalüüsi (joonis 1), milles fetuiin-A peeti sõltumatuks muutujaks, samas kui BMI, UA, DM ja HT olid vahendajad ning tulemuseks oli eGFR. Ehitati kõik võimalikud järjestikused mitme vahendusmudelid (täiendav tabel 1).
Vahendus- ja tulemusmudelid konstrueeriti, paigaldades fetuiin-A igale neljale vahendajale (st KMI, UA, DM ja HT), kasutades üldistatud lineaarseid struktuurvõrrandi mudeleid (GSEM) koos logit-lingiga DM ja HT jaoks ning identiteedilinki. KMI, UA ja eGFR jaoks.
Ühismuutujate (st vanus, sugu, suitsetamine, alkohol, triglütseriidid ja LDL) skriinimiseks kasutati ühemõõtmelist GSEM mudelit, mis võivad olla seotud iga vahendajaga (st KMI, UA, DM ja HT). Edasist valikut rakendati oluliste muutujate tuvastamiseks vahendus- ja tulemusmudelites, mis juba sisaldasid fetuiin-A. Seejärel hinnati vahendatud mõjusid, kasutades iga raja tootekoefitsiente (täiendav tabel 1). Lõpuks korrigeeriti kallutatust 1000 kordusega alglaadimise abil, et hinnata keskmisi vahendusefekte.28 Kõik analüüsid viidi läbi kasutades STATA-d (versioon 15; StataCorp, College Station, TX, USA)29 ja p-väärtust.<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" reporting="" of="" this="" study="" complied="" with="" strobe="">
Tulemused
Algtaseme näitajaid on kirjeldatud tabelis 1. 2009. aastal osales 2564 osalejat, kuid 2014. aastal oli järeluuringu jaoks saadaval ainult 2305 osalejat. Nende 2305 osaleja hulgas oli keskmine vanus, BMI, UA ja eGFR algtasemel 46± 7 aastat, vastavalt 24,8 ± 3,8 kg/m², 5,6 ± 1,5 mg/dl ja 98,7 ± 23,6 ml/min/1,73 m² ning DM ja HT levimus oli 4,6 protsenti ja 22,6 protsenti.
Keskmine eGFR algtasemel vähenes 98,7 ± 23,6 ml/min/1,73 m² 2014. aastal 2009-s väärtusele 92,4 ± 22,9 ml/min/1,73 m², samas kui keskmine KMI tõusis veidi, 24,0 ± 3,7 kg/m². algtasemel kuni 24,8±3,6 kg/m² jälgimisperioodil (tabel 1).
Ühemõõtmeline GSEM-analüüs näitas, et fetuiin-A oli märkimisväärselt seotud kõigi vahendajate (BMI, UA, DM ja HT) ning eGFR-i tulemusega (täiendav tabel 2). Lisaks olid kõik kaasmuutujad, sealhulgas vanus, sugu, suitsetamine, alkohol, triglütseriidid ja LDL, samuti oluliselt seotud iga vahendaja ja eGFR-iga. Koostatud mitme muutujaga GSEM-id sisaldasid kõiki kuut muutujat KMI, UA, DM, HT ja eGFR mudelite jaoks (tabel 2). Pärast ühismuutujate kohandamist seostati fetuiin-A märkimisväärselt ainult KMI ja DM-ga, kuid mitte UA ja HT-ga. Lisaks seostati fetuiin-A oluliselt ka eGFR-iga.
Keskmiste põhjuslike vahendusmõjude (ACME-d; tabel 3) hindamiseks rakendati alglaadimist 1000 kordusega. Enamik fetuiin-A mõju eGFR-ile BMI raja kaudu oli märkimisväärne. Näiteks fetuiin-A → BMI → eGFR raja ACME oli 0,000864 (0,00025, 0,00163), mis tähendab, et fetuiin-A suurendamine ühe ühiku võrra suurendab KMI-d, mis võib ennustada tõusu. eGFR-is 0,000864 ml/min/1,73 m². Fetuiin-A kaudsed mõjud KMI ja UA kaudu (fetuiin-A→KMI→UA→eGFR) ja seejärel HT (fetuiin-A→BMI-→HT→eGFR) kaudu näitasid oluliselt negatiivset mõju, mis tähendab, et eGFR langes. autorid -0.00132-0.00092) ja -0.00139-0.00177,-0.00237-0.00069) KMI-ga seotud ACME jaoks ja vastavalt UA või HT. Lisaks oli statistiliselt oluline ka fetuiin-A一DM→HT→eGFR rada, mille ACME oli -0.00223(-0.00535, -0.00066). Ülejäänud kolm ühe vahendaja rada fetuiin-A → UA, fetuiin-A → DM ja fetuiin-A → HT ei olnud statistiliselt olulised.
Arutelu ja järeldused
Uurisime fetuiin-A ja neerufunktsiooni põhjuslikku rada KMI, UA, DM ja HT kaudu, kasutades mitut vahendusanalüüsi. Meie vahendusanalüüsi tulemus näitas, et fetuiin-A oli negatiivselt seotud eGFR-iga otseses fetuiin-A → eGFR-i rajas, mis tähendab, et madalam fetuiin-A tase ennustab eGFR-i langust või kehva neerufunktsiooni. See on kooskõlas epidemioloogilise uuringuga, mis näitas, et madalad fetuiin-A tasemed on seotud neerufunktsiooni langusega.
Cottone ja kolleegid!' märkis, et fetuiin-A funktsioonid ja regulatiivsed mehhanismid on keerulised ja võivad tunduda erinevad uuritava populatsiooni patofüsioloogilistest omadustest. Mõned uuringud on näidanud, et kroonilise neeruhaiguse korral suurenevad põletikulised protsessid isegi kroonilise neeruhaiguse varases staadiumis ja et põletikulised protsessid, mis on põhjustatud põletikuliste markerite, nagu CRP ja adiponektiin, on seotud endoteeli düsfunktsiooniga (ED). Lisaks võivad UA kahjulikud prooksüdatiivsed toimed halvendada endoteeli funktsiooni.
Inimese fetuiin-A, tuntud ka kui AHSG, kodeerib AHSG geen, mis paikneb kromosoomides ja mida eritavad peamiselt hepatotsüüdid ja rasvkoed. Tsirkuleeriva multifunktsionaalse glükoproteiinina on fetuiin-A-l nii põletikuvastased kui ka põletikuvastased ning lupjumisvastased omadused. Seetõttu võivad selle mõjud erinevates kehasüsteemides mõnikord tunduda vastuolulised. Akuutse faasi põletikuvastase valguna toimib fetuiin-A rakuvälises ruumis ägeda faasi reagendina, et nõrgendada põletikulisi reaktsioone. Seetõttu võib fetuiin-A tase neeruhaiguse varases staadiumis olla normaalne või veidi kõrgem. Siiski, kui põletikuline protsess on pikaajaline, vähendavad põletikueelsed tsütokiinid, nagu CRP, fetuiin-A sünteesi või pärsivad seda, nõrgendades seeläbi fetuiin-A kaitsvat toimet. See võib seletada tsirkuleeriva fetuiin-A madalat taset, mida täheldatakse kroonilise neeruhaiguse korral. Veelgi enam, kuigi seda pole järjekindlalt demonstreeritud, võivad fetuiin-A taseme variatsioonid määrata ka põletikust sõltumatute geneetiliste polümorfismidega.
Varasemad tõendid näitasid, et rasvunud inimestel on kõrgem fetuiin-A tase võrreldes mitterasvunud inimestega, olenemata nende DM staatusest, ja seda seost võib seletada mitme mehhanismiga, sealhulgas insuliiniresistentsuse tekitamisega insuliiniretseptori türosiinkinaasi endogeense inhibeerimise kaudu, 20.4I vähendades maksa insuliinitundlikkust,4 ja glükoosi transporteri 4. tüüpi translokatsiooni, glükoosi omastamist ja glükogeeni sünteesi pärssimist skeletilihasrakkudes.4344 Lisaks võib fetuiin-A vähendada peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori y ja adiponektiini vabanemist mehhanismi kaudu, mis häirib vaikset inforegulaatorit 1 ja AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi andurid, mis mängivad olulist rolli adipotsüütide metabolismis.
Ülekaalulisus või rasvumine on teadaolev CVD45 ja neerufunktsiooni languse riskitegur. Lisaks on ülekaalulisus või rasvumine tugevalt seotud teiste SVH riskidega, nagu UA, 47DM, 48 ja HT.49 Meie EGAT kohorti puhul on fetuiin-A kaudne mõju eGFR-ile, mida vahendas I, st fetuiini kaudu KMI. , A→BMI→eGFR rada oli oluline ja selle koefitsient oli 0.0{{10}}086 (0,00025, 0,0016). See viitab sellele, et iga ühe ühiku KMI suurenemise korral, mis tuleneb fetuiin-A suurenemisest, suureneb eGFR oluliselt 0,00086 ml/min/1,73 m² võrra.
Lisaks on rasvumine seotud mitme peamise kroonilise neeruhaiguse riskiteguriga, nagu DM, HT ja ateroskleroos,0 ning nii epidemioloogiliste kui ka patoloogiliste uuringute tõendid on näidanud, et rasvumine soodustab alati otseselt või kaudselt kroonilise neeruhaiguse teket.46.51 Raskekujulise haigusega isikud On leitud, et rasvumine põhjustab proteinuuria koos neerupatoloogiliste muutustega, nagu podotsüütide hüpertroofia, mesangiaalne laienemine, glomerulaarde suurenemine ja fokaalne segmentaalne glomerulaarskleroos isegi DM ja HT puudumisel. Oletatakse, et rasvumine aitab kaasa kroonilise neeruhaiguse arengule erinevate mehaaniliste radade kaudu, mis hõlmavad glomerulaarset hüperfiltratsiooni, reniin-angiotensiini süsteemi aktiveerimist, insuliiniresistentsust ja otsest lipotoksilisust.
KMI ja fetuiin-A vahelise seose osas ei ole jõutud üksmeelele ning meie EGAT uuringupopulatsioonis registreerisime keskmise KMI vaid vähese tõusu algväärtuselt 24.{2}}±3,7 kg/m² kuni 24,8±3,8 kg/m² 5-aasta järeluuringul. Seega on meie leiud, mis on spetsiifilised meie EGAT-i kohortile, kooskõlas Stefani jt leidudega. ja Kaushik et al. 4 See võib tuleneda geneetilistest teguritest või muudest sotsiaal-demograafilistest muutujatest, mida me ei pruugi oma uuringus uurinud. Samuti on usutav, et KMI marginaalne tõus 5-aastase jälgimisperioodi jooksul ei ole piisav neerufunktsiooni oluliseks languseks, vaid pigem näitab see, et KMI võib meie kontekstis mängida hoopis kaitsvat rolli. . See nõuab meie kohorti jaoks täiendavat uurimist pikema jälgimisperioodiga.
Meie vahendusanalüüsi tulemus, mis hõlmas KMI, UA ja HT radu, näitas fetuiin-A olulist mõju eGFR-ile vastavalt fetuiin-A → BMI → UA → eGFR ja fetuiin-A → BMI → HT → eGFR radade kaudu. See viitab sellele, et fetuiin-A→BMI→UA→eGFR raja korral suurendab iga fetuiin-A ühik KMI ja UA riski, mille tulemuseks on eGFR vähenemine 0.00132 ml võrra. /minut/1,73m2. Sarnaselt suurendaks fetuiin-A → BMI → HT → eGFR raja korral KMI ja HT riski, põhjustades eGFR vähenemise 0,00139 ml/min/1,73 m2. Fetuiin-A mõju võib vahendada ka DM ja HT kaudu, põhjustades eGFR vähenemist.
DM ja HT on kaasuvad haigused, mida sageli seostatakse kehva neerufunktsiooniga. DM-i roll neeruhaiguse patogeneesis on kindlaks tehtud epidemioloogiliste uuringutega, mis näitasid, et pikemaajalise DM-iga vanematel isikutel on suurem risk kroonilise neeruhaiguse tekkeks ja et ligikaudu 40 protsendil DM-ga patsientidest tekkis neerufunktsiooni häire, albuminuuria. , või mõlemad.
Fetuiin-A on seotud vaskulaarsete põletikuliste protsessidega, mis on seotud keeruliste haiguste, nagu CVD57 ja DM, etioloogiaga.20 Kuigi fetuiin-A seose hindamiseks kroonilise neeruhaiguse haigestumuse ja progresseerumise ning suremusega on läbi viidud mõned uuringud, roll neeruhaiguse etioloogias jääb ebaselgeks.
Mõned vaatlusuuringud on näidanud, et fetuiin-A taseme tõus on seotud nii kroonilise neeruhaiguse seisundi paranemisega²9,60 kui ka ED-ga.1ED-d peetakse kroonilise neeruhaiguse peamiseks patoloogiliseks põhjuslikuks mehhanismiks.1,61 ED on samuti seotud kroonilise neeruhaiguse patofüsioloogiaga. keeruliste fenotüüpide erinevad vormid, nagu HT/koronaararteritõbi, 2 DM,3 ja krooniline neeruhaigus, mis võivad olla seotud ED veresoonte põletikuliste protsessidega. Lisaks suurenes fetuiin-A tase pärast neerusiirdamist oluliselt võrreldes siirdamiseelse tasemega, kuid Schaible jt uuringus seda ei leitud.5 Täiendav uuring on vajalik, et uurida põhjuslikku seost fetuiin-A, ED, ja CKD.
Meie uuringul on mõned tugevad küljed. Hindasime nii fetuiin-A otsest põhjuslikku mõju neerufunktsioonile kui ka mõjusid, mida vahendasid teadaolevad neerufunktsiooni riskifaktorid, sealhulgas BMI, UA, DM ja HT. Kasutasime mitme vahendusanalüüsi, et teha kindlaks fetuiin-A võimalikud põhjused ja mõju eGFR-ile. Me kasutasime EGAT-i kohorti, et demonstreerida põhjuslikke radu, mis fetuiin-A-l võivad olla neerufunktsioonis mitmete vahendajate kaudu, kohandades neid ühismuutujatega, mis saadi algtaseme ja järelkülastuste ajal.
Tuleb märkida selle uuringu mõningaid piiranguid. Kasutasime EGAT-i kohordi pikisuunalisi andmeid, kuid fetuiin-A mõõdeti eelarvepiirangute tõttu ainult üks kord. Kaalusime vahepealseid vahendajaid ja kasutasime eGFR-i ka neerufunktsiooni languse asendustulemusena lõppkliiniliste tulemuste asemel, kuna 2009 EGAT kohorti jälgiti vaid 5 aastat (st esimene kontrollvisiit). Hindasime fetuiin-A ja eGFR-i põhjuslikku rada EGAT-i kohorti 2305 osaleja andmete põhjal. Me ei arvutanud enne uuringut valimi suurust, kuid kasutasime iga ennustaja ja iga põhjusliku raja jaoks 30 osaleja rusikareeglit. Seega oli igasse põhjuslikku võrrandisse kaasatud vähemalt 15 ennustaja jaoks vaja vähemalt 450 osalejat. Põhjuslik mõju oli aga koefitsientide korrutis, mis nõudis suurt valimi suurust, et tuvastada põhjuslik mõju iga tee kaudu. Näiteks võib enam kui 10 miljonil osalejal olla vaja tuvastada põhjuslik mõju 0,000864 fetuiin-A → BMI → eGFR raja kaudu, et saavutada testi 80-protsendiline võimsus, arvestades I tüüpi viga 0,05 ja võrrandis kaheksa ennustajat. 6 Meie uuringu valimi suurus (2305 osalejat) on õigustatud, kuna meie uuringu eesmärk ei olnud põhjusliku seose tuvastamine, vaid pigem põhjusliku mõju hindamine.5' Lõpuks võivad mõjutada ka muud tegurid, nagu toitumisalane tarbimine ja treening. seerumi fetuiin-A tase,8 kuid me ei võtnud neid andmete puudumise tõttu arvesse.
Kokkuvõttes võib fetuiin-A olla otsene mõju neerufunktsiooni langusele, samas kui seerumi fetuiin-A suurenemine võib neerufunktsiooni vähendada. Lisaks võib selle mõju vahendada BMI vahendaja, mis võib suurendada eGFR-i, või vähendada eGFR-i UA, DM ja HT vahendajate kaudu. Neid leide tuleb aga pikema jälgimisperioodiga kohordis täiendavalt hinnata.