Südame PI3K P110 sumbumine aeglustab vananemist ja pikendab eluiga

Fosfoinositiidi 3-kinaas (PI3K) on rakkude metabolismi ja kasvu kontrolliva insuliini signaaliraja põhikomponent. Funktsioonikaotuse mutatsioonid PI3K signaaliülekandes ja teistes insuliini signaaliülekanderaja allavoolu efektorites pikendavad erinevate mudelorganismide eluiga. Pikaealisust soodustav toime näib aga olevat soospetsiifiline ja vähenenud PI3K signaaliülekandega noortel hiirtel on suurenenud südamehaiguste risk. Seetõttu jääb arusaamatuks, kas PI3K inhibeerimine on õige strateegia vananemise edasilükkamiseks ja inimeste tervise pikendamiseks. Hiljuti näitasime, et vähenenud PI3K aktiivsus kardiomüotsüütides aeglustab südame kasvu, põhjustades subnormaalset kontraktiilsust ja kardiopulmonaalset funktsionaalset võimekust, samuti suurenenud suremuse riski noores eas. Vastupidiselt sellele vähendas PI3K signaaliülekande eksperimentaalne nõrgenemine eakatel hiirtel vanusest sõltuvat südamefunktsiooni langust ja pikendas maksimaalset eluiga, mis viitab PI3K kahefaasilisele mõjule südame tervisele ja ellujäämisele. Vähenenud PI3K aktiivsuse südame vananemisvastane toime langes kokku suurenenud oksüdatiivse fosforüülimisega ja nõudis suurenenud autofagilist voogu. Inimestel näitas eksplanteeritud südamepuudulikkus suurenenud PI3K signaaliülekannet, mida näitab seriini/treoniini proteiinkinaasi AKT suurenenud fosforüülimine. Seega võib PI3K hilise elueaga südamespetsiifiline sihtimine omada terapeutilist potentsiaali südame vananemise ja sellega seotud haiguste korral.

Märksõnad:PI3K, IGF1, insuliini signalisatsioon, kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, vananemine, autofagia, mitokondriaalne düsfunktsioon

Asjakohaste uuringute kohaseltcistancheon tavaline ravimtaim, mida tuntakse kui "imerohi, mis pikendab eluiga". Selle põhikomponendiks on tsistanosiid, millel on mitmesugused toimed naguantioksüdant, põletikuvastane,jaimmuunfunktsiooni edendamine. Mehhanism cistanche janahka valgendaminepeitub cistanche antioksüdantses toimesglükosiidid. Inimese nahas sisalduv melaniini toodetakse türosiini oksüdeerumisel, mida katalüüsibtürosinaas, ja oksüdatsioonireaktsioon nõuab hapniku osalemist, seega muutuvad keha hapnikuvabad radikaalid oluliseks melaniini tootmist mõjutavaks teguriks. Cistanche sisaldabtsistanosiid, mis on antioksüdant ja võib vähendada vabade radikaalide teket organismis, pärssides seega melaniini tootmist.

cistanche para que serve

Klõpsake valikul Cistanche Tubulosa Supplement

Lisateabe saamiseks:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Oodatav eluiga pikeneb kogu maailmas jätkuvalt ning samuti kasvab vanusega seotud krooniliste haiguste levimus ja sotsiaalmajanduslik koormus. Nende hulgas on südame-veresoonkonna häired endiselt tervena elatud aastate kaotamise ja sellest tuleneva suremuse peamine põhjus. Seega on südame vananemise tempot dikteerivate molekulaarsete ja rakuliste mehhanismide määratlemine vajalik uudsete sekkumiste väljatöötamiseks, mis võivad lisaks traditsiooniliste riskitegurite vältimisele parandada südame-veresoonkonna haiguste tulemusi. Insuliini/insuliinitaolise kasvufaktori -1 signalisatsiooniraja (IIS) pärssimine on evolutsiooniliselt konserveerunud mehhanism organismi vananemise edasilükkamiseks. Funktsioonikaotuse mutatsioonid IIS-i raja põhikomponentides pikendavad erinevate organismide eluiga, alates pärmist kuni närilisteni [1, 2]. Siiski näib sellise vananemisvastase toime ulatus sõltuvat testitud loomade soost ja geneetilisest taustast [3]. Kuna IIS on vajalik normaalseks kasvuks ja ainevahetuseks, peavad edasised uuringud – IIS-i raja ravitavate sihtmärkidega ja eelistatavalt rakutüübispetsiifilisel viisil – kindlaks tegema, kas IIS-i raja pärssimine on õige ja ohutu strateegia hilise eluea haigestumuse vähendamiseks. inimesed. Sellega seoses on eakatel hiirtel, kelle südame aktiivsus on vähenenud fosfoinositiidi 3-kinaasi (PI3K), mis on IIS-i raja põhiefektor, südamefunktsioon säilinud ja vananemismarkerite ekspressioon vähenenud [4]. Seevastu noored hiired, kellel on kardiomüotsüütidespetsiifiline PI3K supressioon, on rohkem altid laienenud ja isheemilisele kardiomüopaatiale, vähemalt siis, kui need on noores eas kirurgiliselt esile kutsutud [5, 6]. Nende erinevate leidude lahendamiseks viisime läbi põhjaliku pikaajalise uuringu, milles hindasime kahe transgeense hiiremudeli südame tervist ja ellujäämist, millel oli suurenenud või vähenenud südame PI3K signaalimine kogu elu jooksul [7].

Täheldasime, et hiirtel, kellel on spetsiifiliselt südame müotsüütides (dnPI3K) inaktiivne PI3K p110 isovorm, ilmneb südame kasvu hilinemine, subnormaalne kontraktiilsus ja nõrgenenud kardiopulmonaalne funktsionaalne võime, mis põhjustab varases eas ebanormaalselt suurenenud suremuse riski. Seevastu vananenud dnPI3K hiirtel ilmnes südame süstoolsete ja diastoolsete funktsioonide nõrgenenud vanusest sõltuv langus, säilinud südame funktsionaalne reserv, vähenenud südame remodelleerimine ja paranenud müokardi bioenergeetika, mida seostati elulemuse pikenemisega hilistes eluetappides. Mehhaaniliselt langes dnPI3K hiirte südame vananemise hilinemine kokku aktiveeritud autofagilise vooluga südames. Autofagia inhibeerimine lüsosomotroopse aine hüdroksüklorokiini abil kaotas enamiku vananenud dnPI3K südametes täheldatud eelistest, mis näitab, et funktsionaalsel autofagial on põhjuslik roll vähenenud PI3K aktiivsuse hilises elueas kardioprotektiivses mõjus.

cistanche amazon

Ja vastupidi, suurenenud IIS-PI3K signaaliülekanne hiirtel, kes ekspresseerivad üle inimese insuliinitaolist kasvufaktorit-1 südame müotsüütides (IGF1Rtg), suurendasid südame kasvu, suurendas normaalset kontraktiilset funktsiooni ja suurendas koormustaluvust. Kuid eakatel IGF1Rtg hiirtel tekkisid kiirenenud südame vananemise tunnused, millele viitas vähenenud kontraktiilsus ja süvenenud diastoolne düsfunktsioon, mis põhjustas pingutuste talumatust, kardiopulmonaalse funktsionaalse võimekuse halvenemist, kopsude ummistust ja lühemat eluiga. Vanematel IGF1Rtg hiirtel esines ka suurenenud vasaku vatsakese fibroos ja tõsine vasaku kodade ümberkujunemine, mis viitab vanusega seotud nihkele füsioloogiliselt hüpertroofialt hüpertroofilise kardiomüopaatia suunas. Südame enneaegne vananemine IGF1Rtg hiirtel korreleerus mitokondriaalse düsfunktsiooniga ja vähenenud antioksüdatiivse potentsiaaliga, mis on tõenäoliselt tingitud südame blokeeritud autofagiast. Selle arusaama toetuseks vähenes autofaagiline voog enne nende kahjulike südamemõjude tekkimist, samas kui autofagia taasaktiveerimine kaloripiirangu mimeetilise spermidiini abil hoidis ära oksüdatiivse fosforüülimise ja stressiresistentsuse mehhanismide halvenemise, säilitades seeläbi südamefunktsiooni ja kaitstes vanemas eas IGF1Rtg hiiri südame eest. ebaõnnestumine [8].

Meie leiud on tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuna täheldasime südame IGF1R üleekspressiooni ja seriini/treoniini-proteiini kinaasi AKT suurenenud fosforüülimist mitteisheemilise laienenud kardiomüopaatiaga patsientide vasaku vatsakese proovides, mis tähistab südamepuudulikkuse korral aktiveeritud südame IIS-PI3K signaaliülekannet. PI3K-st allavoolu tuvastasime imetajate rapamütsiinist (MTOR) sõltuva unc{7}}sarnase autofagiat aktiveeriva kinaasi 1 (ULK1) inhibeeriva fosforüülimise suurenemise [9]. Huvitaval kombel ja erinevalt rikki läinud inimsüdadest ei näidanud kompenseeritud hüpertroofiaga (st säilinud funktsiooniga, vaatamata suurenenud remodelleerumisele) doonorite IIS-PI3K signaaliülekande märke, võrreldes vanuses sobivate kontrollidega, kellel ei olnud anamneesis südamehaigusi, mis viitab potentsiaalsele kaitsvale rollile. IIS-PI3K inhibeerimisest.

cistanche para que serve

Kokkuvõttes näib vanus olevat peamine määrav tegur, mis määrab PI3K signaalimise rolli südames. Noores eas on südame normaalseks kasvuks ja arenguks vajalik IIS-PI3K telje suurenenud aktiivsus. Kuid hilisemas elus avaldab vähenenud PI3K aktiivsus vananemisvastast toimet, tõenäoliselt eelistades kardioprotektiivseid kvaliteedikontrolli mehhanisme, nagu autofagia, üleliigsele südamekasvule (joonis 1). Selline kahefaasiline seos südame tervise ja IIS-PI3K signaaliülekande aktiivsuse vahel ühtib varasemad vastandlikud uuringud [4, 6] ja viitab sellele, et südamepuudulikkuse ja teiste vanusega seotud krooniliste haiguste ravis võib kaaluda PI3K osalist inhibeerimist – ehkki palju väiksem ja ohutum annus kui see, mida kasutatakse vähiravis [10, 11]. Teise võimalusena võivad esilekerkivad autofagia indutseerijad ja kaloripiirangu mimeetikumid, nagu spermidiini ja nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD pluss) prekursorid [8, 12–14], pakkuda hõlpsasti kättesaadavat ja võib-olla ohutumat strateegiat südamepatsientide viivitamatuks testimiseks [15].

TUNNUSTUS

Seda tööd rahastas Austria Teadusfond (FWF) SS-i toetuste P27637-B28 ja I3301-MINOTAUR kaudu. MA tunnustab Austria Kardioloogide Seltsi (Präsidentenstipendium-ÖKG), Grazi Meditsiiniülikooli (Stardifond) ja Euroopa Komisjoni (H2020-MSCA-IF, nr 101025118) toetust. GK-d toetab Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Ühing "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); Eliori annetus; Equipex Onco-Pheno-Screen; Euroopa haruldaste haiguste ühisprogramm (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Euroopa Liidu Horizon 2020 projektid Oncobiome ja Crimson; Fondation Carrefour; Kõrgetasemeline välisekspertide programm Hiinas (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabExi immuunonkoloogia (ANR-18-IDEX-0001); Leducqi sihtasutus; RHU Torino Lumière; Seerave sihtasutus; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair ja Tumor Immune Elimination (SOCRATE); ja SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM). See uuring aitab kaasa IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001-le. KT tunnustab toetust projektilt MESI-STRAT (toetusleping 754688), uuendusliku koolitusvõrgustiku PoLiMeR (Marie Skłodowska-Curie toetusleping 812616), ARDRE programmi (Marie Skłodowska-Curie toetusleping nr 847681), mis kõik said rahastuse Euroopa Liidust. Teadus- ja innovatsiooniprogramm Union Horizon 2020 ning partnerlus PARC, mis on rahastatud Euroopa Liidu teadus- ja innovatsiooniprogrammist Horisont Euroopa toetuslepingu nr 101057014 alusel. AH-d toetab Tirooli teadusfond (TWF; toetusleping F.33468/7). –2021).

cistanche para que serve

HUVIDE KONFLIKT

GK-l on uurimislepingud Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK on Reitherat nõustanud. GK on Bristol Myers Squibb Foundation France'i direktorite nõukogu liige. GK on ettevõtete everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics ja Therafast Bio teaduslik kaasasutaja. GK on patentide leiutaja, mis hõlmavad vananemise, vähi, tsüstilise fibroosi ja ainevahetushäirete terapeutilist sihtimist. Teistel autoritel pole midagi deklareerida. TE-l on aktsiakapital ja ta on The Longevity Labsi (TLL) nõustaja. TE on ka patentide leiutaja, mis hõlmavad spermidiini kasutamist tervisele kasulikuks saamiseks. MA ja SS osalevad patenditaotluses, mis käsitleb kalorite piiramise mimeetikumide, nagu spermidiin ja nikotiinamiid, kardiometaboolseid toimeid.

cistanche tubulosa supplement

AUTORIÕIGUS

VIITED

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ ja Vanhaesebroeck B (2013). Pikaajaline p110 PI3K inaktiveerimine avaldab soodsat mõju ainevahetusele. EMBO Mol Med 5(4): 563–571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM ja Barzilai N (2016). Inimese vananemise somatotroopne telg: teadmiste hetkeseisu ja tulevaste uuringute raamistik. Cell Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Müüa C (2015). Miniülevaade: IGF/insuliini signaalimise keerukus vananemisel: miks kärbsed ja ussid pole inimesed. Mol Endocrinol, 29(8): 1107-1113. doi 10.1210/mina.{8}}

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T ja Shioi T (2009). Fosfoinositiidi 3-kinaasi pärssimine hoiab ära hiirte südame vananemise. Tiraaž 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM ja Izumo S (2003). Fosfoinositiidi 3-kinaas (p110alfa) mängib kriitilist rolli füsioloogilise, kuid mitte patoloogilise südame hüpertroofia esilekutsumisel. Proc Natl Acad Sci USA 100 (21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ ja McMullen JR (2010). PI3K (p110 alfa) kaitseb müokardiinfarkti põhjustatud südamepuudulikkuse eest: PI3K-reguleeritud miRNA ja mRNA tuvastamine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G ja Sedej S (2022). Südameinsuliinitaolise kasvufaktori 1 retseptori signaalide peenhäälestus tervise ja pikaealisuse edendamiseks. Tiraaž 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G ja Sedej S (2022). Spermidiin tühistab INSR (insuliini retseptori)-IGF1R (insuliinitaolise kasvufaktori 1 retseptori) vahendatud autofagia pärssimise vananevas südames. Autofagia 1.–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S ja Abdellatif M (2021). Mitokondrite-proteostaasi telje sihtimine vananemise edasilükkamiseks. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10,3389 / rakk. 2021,656201

10. Nunnery SE ja Mayer IA (2019). Isovormispetsiifiliste PI3K inhibiitorite toksilisuse juhtimine. Annals of Oncology 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A ja Hirsch E (2021). Fosfatidüülinositool-3 kinaasi gamma (PI3K) roll hingamisteede haigustes. Rakustress 5 (4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S ja Kroemer G (2021). NAD pluss ainevahetus südame tervises, vananemises ja haigustes. Tiraaž 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S ja Madeo F (2016). Südamekaitse ja eluea pikendamine loodusliku polüamiini spermidiiniga. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10,1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G ja Sedej S (2021) ). Nikotiinamiid säilinud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkuse raviks. Sci Transl Med 13 (580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S ja Abdellatif M (2022). Metaboolne ravi südamepuudulikkuse raviks säilinud väljutusfraktsiooniga. J Mol Cell Cardiol, 168: 68-69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Lisateabe saamiseks: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Nanoravimite disain, mis põhineb glutatiooni füsioloogilistel omadustel

Cistanche KR780676 pärmi mudelisüsteemis pärmi mudelisüsteemis pärmi mudelisüsteemis pärmi mudelisüsteemis pärit galaktaan-eksopolüsahhariidi oksüdatiivset stressi leevendav potentsiaal