Karbamasepiin kroonilise lihasvalu korral: näidustuste, kõrvaltoimete ja ravivastuse retrospektiivne hinnang, 1. osa

Abstraktne:Müopaatiad kuuluvad harvaesinevate haiguste alla, kuid lihasvalu on asjakohane, vähetuntud sümptom ja piiratud ravivõimalused. Karbamasepiin on suukaudne naatriumikanali blokaator, mis on heaks kiidetud krampide ja neuropaatilise valu raviks. 54 inimesel, kes said karbamasepiini lihasvalu vastu, hindasime tagasiulatuvalt subjektiivset ravivastust, kõrvaltoimeid ja karbamasepiini kasutamise katkestamise põhjuseid. Lihasvalu põhjustanud diagnoosid olid erinevad, ulatudes metaboolsetest (n=5) ja muudest pärilikest (n=9) omandatud (n=2) müopaatiate ja müotoonia sündroomideni (n{{) 4}}). Karbamasepiini (päevane annus 254 ± 138 mg) kasutamisel teatasid patsiendid valu olulisest vähenemisest, mida kvantifitseeriti 11-punktilise numbrilise hindamisskaala abil (-1,9 ± 1,8, p < 0,001). Võrreldes vanuse ja sooga sobitatud kontrollidega näitas meie sensoorne hinnang kroonilise lihasvaluga patsientidel Aδ-närvikiudude olulist düsfunktsiooni. PainDETECTi küsimustiku või kvantitatiivse sensoorse testiga tuvastatud neuropaatilise valu komponendid ei mõjutanud teatatud ravivastust. Kõrvaltoimed (n=18), nagu väsimus, maksaensüümide aktiivsuse tõus ja kõhulahtisus, samuti valu vähenemine (n=6), põhjustasid karbamasepiini kasutamise katkestamise 44,4% (24/54). Düsfunktsionaalsete Aδ-närvikiudude vahendatud lihasvalu on levinud mitmesuguste müopaatiate korral. Karbamasepiin võib vähendada valu taset, kuid sellel on ravi piiravad kõrvaltoimed.

Cistanche võib toimida väsimuse ja vastupidavuse suurendajana ning eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Cistanche tubulosa keetmine võib tõhusalt kaitsta kaaluga ujumishiirte kahjustatud maksa hepatotsüüte ja endoteelirakke, reguleerida NOS3 ekspressiooni ja soodustada maksa glükogeeni tootmist. sünteesi, avaldades seega väsimusevastast toimet. Fenüületanoidglükosiidide rikas Cistanche tubulosa ekstrakt võib märkimisväärselt vähendada seerumi kreatiinkinaasi, laktaadi dehüdrogenaasi ja laktaadi taset ning tõsta hemoglobiini (HB) ja glükoosi taset ICR hiirtel ning see võib mängida väsimusevastast rolli, vähendades lihaskahjustusi. ja piimhappega rikastamise edasilükkamine energia salvestamiseks hiirtel. Ühendi Cistanche Tubulosa tabletid pikendasid märkimisväärselt raskust kandvat ujumisaega, suurendasid maksa glükogeenivaru ja vähendasid seerumi uurea taset pärast treeningut hiirtel, näidates selle väsimusevastast toimet. Cistanchise keetmine võib parandada hiirte vastupidavust ja kiirendada väsimuse kaotamist, samuti võib seerumi kreatiinkinaasi taseme tõusu pärast koormust vähendada ja hoida hiirte skeletilihaste ultrastruktuuri pärast treeningut normaalsena, mis näitab, et sellel on mõju. füüsilise jõu suurendamiseks ja väsimuse vastu võitlemiseks. Cistanchis pikendas ka märkimisväärselt nitritiga mürgitatud hiirte elulemusaega ja suurendas tolerantsust hüpoksia ja väsimuse vastu.

Klõpsake lihaste väsimust

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Märksõnad:karbamasepiin; müalgia; müopaatia; kvantitatiivne sensoorne testimine; neuropaatiline valu

1. Sissejuhatus

Karbamasepiin on heakskiidetud ravivõimalus neuropaatilise valu, nt diabeetilise neuropaatia [1] või kolmiknärvi neuralgia [2,3] korral. Lihashäired on haruldased haigused, millel on heterogeenne etioloogia, raskusaste ja sümptomid [4]. Enamiku patsientide jaoks ei ole saadaval ei ravivaid ega spetsiifilisi sümptomaatilisi ravimeid.

Lihasvalu on neuromuskulaarsete haigustega patsientide tavaline sümptom [5–7], mida vaatamata selle mõjule elukvaliteedile [8–11] ei ole siiani piisavalt käsitletud [5]. Mitme andmebaasi andmetel ei ole viimase viie aasta jooksul lihasvalu sümptomaatiliste ravimite väljaselgitamisel või heakskiitmisel tehtud olulisi edusamme. Erandiks on meksiletiin, antiarütmiline naatriumikanali blokaator, mis on hiljuti heaks kiidetud mittedüstroofse müotoonia raviks [12]. Südame arütmia riski tõttu ei saa meksiletiini siiski teistele müotooniaga patsientidele määrata, mistõttu jäävad kõige sagedasemad vormid ravimata. Lisaks müotooniale [13] kirjeldavad mitmed uuringud lihasvalu esinemist ja olulisust selliste diagnooside puhul nagu müosiit [14], facioscapulohumeral lihasdüstroofia (FSHD) [15], muud lihasdüstroofia sündroomid [16], McArdle'i tõbi [17] ja mitokondriaalsed müopaatiad [18].

Sarnaselt meksiletiiniga blokeerib karbamasepiin pingepõhiseid naatriumikanaleid, mida ekspresseeritakse peamiselt perifeersetes C- ja Aδ-närvikiududes [4]. Nende väikeste, mitte- või õhukeselt müeliniseerunud kiudude düsfunktsioon on seotud mitme kroonilise valuhäirega, sealhulgas väikeste kiudude neuropaatia ja fibromüalgiaga [19–22]. Erinevalt neuropaatilisest valust peetakse lihasvalu notsitseptiivseks. Selle lokaliseerimine ei ole pealiskaudne, vaid sügav, selle iseloom on tuksuv, põletav või kramplik [4,23,24]. Hiljutised uuringud näitavad, et meeste ja naiste lihasvaludes on erinevusi [25]. Lihasvalu aluseks olevad mehhanismid ei ole täielikult teada.

Selles uuringus skriinisime 560 müopaatiaga patsienti teatatud lihasvalu suhtes. Neist 54 puhul oli viimase nelja aasta jooksul välja kirjutatud karbamasepiin kroonilise lihasvalu kontrolli all hoidmiseks. Kirjeldame lihasvalu etioloogilist heterogeensust, iseloomustame neid patsiente ja hindame nii ravivastust [26] kui ka karbamasepiini kõrvaltoimeid. 54-st müopaatiaga patsiendist 24-st koosnevas alamrühmas viisime läbi kvantitatiivse sensoorse testimise (QST) [27–31], et täiendavalt uurida täielikku somatosensoorset fenotüüpi, sealhulgas väikeste ja suurte närvikiudude funktsiooni testid. See lähenemisviis võimaldas meil välistada või iseloomustada kaasneva neuropaatilise valu sündroomi ja pakkuda välja uue patomehhanistliku hüpoteesi, et selgitada pingepõhiste naatriumikanali blokaatorite mõju müopaatiale.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Kaasamise ja välistamise kriteeriumid

We enrolled adult patients (>18 aastat) kroonilise lihasvaluga, kellel on diagnoositud pärilik või omandatud lihashaigus ja kes on saanud sümptomaatilise valuvaigistina vähemalt ühe karbamasepiini retsepti. Epilepsia, kolmiknärvi neuralgia või diabeetilise neuropaatia tõttu karbamasepiinravi saanud patsiendid jäeti välja, nagu ka patsiendid, keda raviti okskarbasepiiniga. Põhiline lihashaigus diagnoositi pärast standardseid protseduure, sealhulgas kliinilisi uuringuid (täiendavad meetodid S1), elektromüograafiat, lihaste MRI-d, biopsiaid või geneetilist testimist. Kõik patsiendid andsid kirjaliku teadliku nõusoleku.

2.2. Patsiendi valik

Sõelusime 1683 patsiendi kliinilised andmed ja 2016–2018 3168 visiiti. Neist 560 patsiendil oli müopaatia ja 54 neist raviti karbamasepiiniga (joonis 1a, b). Kakskümmend neli patsienti nõustusid tulema keskusesse õppevisiidile ja meie küsimustikule vastas posti teel veel kolmkümmend inimest.

Kõik kliinilised uuringud viidi läbi sama koolitatud personali (TD, MFD) poolt Saksamaal Aacheni RWTH Aacheni ülikooli haigla neuroloogia osakonna neuromuskulaarses ambulatoorses kliinikus. Lisaks hindasime eelmiste külastuste rekordeid. Uuring vastas Helsingi deklaratsioonile ja selle kiitis heaks kohalik eetikakomitee (EK00418).

2.3. Kliiniline intervjuu

Standardiseeritud kliinilise intervjuu raames hindasime patsientide ajalugu, sealhulgas sümptomeid, haiguslugu ja perekonna ajalugu, samuti varasemaid ja praegusi ravimeid, keskendudes valu omadustele, mõjutavatele teguritele, lokalisatsioonile, dünaamikale, kiirgusele ja intensiivsusele. Lisaks hindasime võimalikke eelarvamuste allikaid, sealhulgas statiinide [32–34] või alkoholi [35] tarbimist.

2.4. Neuropaatilise valu komponendi skriinimine

Valu tüübi ja iseloomu hindamiseks kasutasime valuDETECT küsimustikku, mis on mõeldud notsitseptiivse ja neuropaatilise valu eristamiseks. Kui üldskoor on alla 13 punkti, on neuropaatilise valu komponent ebatõenäoline (<15%), whereas a  score higher than 18 points indicates the presence of neuropathic with a probability above 90%. The overall sensitivity and specificity of the painDETECT questionnaire account for 84%, of each [36].

2.5. Kvantitatiivne sensoorne testimine (QST)

Üksikasjalikke sensoorseid fenotüüpe hinnati kvantitatiivse sensoorse testimise (QST) abil, et (1) tuvastada kõige silmatorkavamad lihasvaluga korreleeruvad närvikiud ja (2) järeldada potentsiaalselt samaaegset neuropaatiat. QST kasutab kindlaksmääratud nahapiirkondadel kalibreeritud stiimuleid. Katsepiirkonnaks valisime parema jala 22 patsiendil, vasaku jalalaba 1 patsiendil ja parema käe 1 patsiendil. Oma protokollis kasutasime Saksamaa neuropaatilise valu uurimisvõrgustiku (DFNS) standardiseeritud testpatareisid ja võrdlusväärtusi [27, 37], mis koosnes 7 testist ja 13 parameetrist [27, 28, 38]. See QST-protokoll võimaldab testida kõiki asjakohaseid termilisi ja mehaanilisi tuvastus- ja valuläve pindmistes ja sügavates kudedes ilma a priori hüpoteesita. Iga patsiendi andmeid võrreldi meie ettevõttesisese andmebaasi vanuse, soo ja piirkonna võrdlusväärtustega [27, 28, 30, 31]. Enamik väärtusi jaotus normaalselt pärast logaritmilist teisendust, välja arvatud paradoksaalsed kuumaaistingud (PHS), külmavalu lävi (CPT), kuumavalu lävi (HPT) ja vibratsiooni tuvastamise lävi (VDT) [28, 30]. QST andmed muudeti z-transformaadiks, et normaliseerida üksikute patsientide testitulemused: Z=(väärtus patsient − keskmine kontroll)/SDkontroll. See võimaldas eristada kiu funktsiooni kadu ja võimendust [27, 37]. Mõlema rühma iga parameetri jaoks arvutati z-skooride keskmine ja võrreldi ühesuunalise ANOVA abil.

Patoloogilised väärtused külma tuvastamise läve (CDT), külma valuläve (CPT), kuumavalu lävi (HPT), mehaanilise valuläve (MPT), PHS-i või survevaluläve (PPT) puhul viitavad Aδ kiudude talitlushäiretele, samas kui erinevused HPT-s, soojuse tuvastamise lävi (WDT) ja ka PPT või CPT näitavad C-kiu düsfunktsiooni. Mehaanilise tuvastusläve (MDT) ja vibratsiooni tuvastamise läve (VDT) kõrvalekalded viitavad A-kiudude kaasamisele. Tsentraalset sensibiliseerimist eeldatakse, kui esineb kõrvalekaldeid dünaamilises mehaanilises allodüünias (DMA), HPT või mehaanilises valutundlikkuses (MPS). Positiivne likvideerimissuhe (WUR) viitab ajalisele summeerimisele [27, 37, 39].

2.6. Laboratoorsed vereanalüüsid

Laboratoorsed analüüsid viidi läbi perifeerses veres, et välistada perifeersete närvide düsfunktsiooni potentsiaalselt häirivad põhjused, näiteks alkoholism või suhkurtõbi, samuti hinnata karbamasepiini kõrvaltoimeid.

2.7. Statistika

Importisime algse andmekogumi programmi GraphPad Prism 5. Testisime Gaussi jaotust D'Agostino ja Pearsoni omnibussi, Kolmogorov-Smirnowi ja Shapiro-Wilki normaalsustestide abil. Kahe alarühma võrdlemiseks meie uuringus kasutasime Studenti t-testi, kui andmed järgisid Gaussi jaotust. Muidu kasutasime Mann-Whitney U testi. Sama alarühma võrdlemiseks enne karbamasepiinravi ja selle ajal kasutasime paaris/sõltuvat t-testi. Rühmade võrdlemiseks kasutasime ühesuunalist ANOVA-d või Kruskal-Wallise testi, kui see pole parameetriline. Olulisuse tase määratleti kui p < 0.05. Vea parandamiseks kasutasime Dunni testi. Korrelatsioonianalüüsid viidi läbi Pearsoni või Spearmani testiga.

3. Tulemused

3.1. Patsiendi kirjeldus

Meie uuring esindab reaalset lihasvaluga inimeste rühma, keda uuriti spetsialiseeritud haruldaste haiguste ja neuromuskulaarses keskuses (joonis 1a). Lihasvalu oli alati seotud varem diagnoositud päriliku või omandatud müopaatiaga, samas kui fibromüalgia ei olnud selles töös fookuses. 54 patsiendist (42 meest ja 12 naist, keskmine vanus uuringu ajal: 50,9 ± 12,2 aastat, vahemik 21–80 aastat) põdes 46% pärilikke lihashaigusi ja 54% diagnoositi omandatud müopaatia (joonis 1b, tabel). 1).

Lihashaigusteks määrati teadmata päritolu müopaatia (30%), healoomuline krampide fastsikulatsiooni sündroom (20%), (kahtlustatav) neuromüotoonia (14%), mitokondriaalne müopaatia (6%), müofibrillaarne müopaatia (4%), tsentraalne südamiku müopaatia ( 4%), kaasasündinud paramüotoonia (4%), I tüüpi FSH düstroofia (4%), tsentronukleaarne müopaatia (4%), metaboolne müopaatia (2%), kaasasündinud müotoonia Beckeri tüüp (2%), fosforülaasi puudulikkuse tüüp McArdle (2%) ), autoimmuunne nekrotiseeriv müopaatia (2%), proksimaalne II tüüpi müotooniline düstroofia (2%), nemaliinne müopaatia (2%) ja müosiidi kattumise sündroom (2%).

Sõltumata aluseks olevast lihaspatoloogiast teatati müalgiast kui esimesest sümptomist 89%-l patsientidest, millele järgnesid lihaskrambid 46%-l, fascikulatsioonid 31%-l, lihasnõrkus 22%-l, lihasjäikus 11%-l ja atroofia 2-l. % (Tabel 1).

We obtained 90 CK values from 50 patients. Of these, 26 patients had an elevated CK level (>190 U/L in males and >170 U/L naistel) vähemalt üks kord ja 24 patsienti olid kogu aeg normi piires. CK tasemed olid kõige kõrgemad kolmel McArdle'i tõvega (2639 U/L), II tüüpi proksimaalse müotoonilise düstroofia (2888 U/L) ja tsentronukleaarse müopaatiaga (1054 U/L) patsiendil. Varasematest rabdomüolüüsidest teatas üks teadmata päritolu müopaatiaga patsient (täiendavad tulemused S1).

78% juhtudest ei olnud perekonna ajalugu neuromuskulaarsete häirete osas informatiivne. Kuus protsenti teatasid võrreldavate sümptomitega esimese astme sugulastest, kuigi eriarst ei hinnanud neid süstemaatiliselt. Polüneuropaatiate, reuma ja Parkinsoni tõve anamnees oli positiivne 4%-l ning müotubulaarset müopaatiat, amüotroofset lateraalskleroosi või spinaalset lihasatroofiat (SMA) 2%-l. Teised perekonna ajaloos esinevad haigused olid podagra artriit ja fibromüalgia.

3.2. Valu hindamine

Uuringus osalejad kannatasid uurimise ajal lihasvalude all keskmiselt 14,2 ± 14,5 aastat (keskmine, SD). Keskmine NRS õppevisiidi ajal oli 4,2 ± 2,7 (vahemikus 0–9, 10 kokku). Valu dünaamikat kirjeldati kui valuhooge (50%), püsivat valu koos valuhoogudega (38%) ja püsivat valu koos kergete kõikumistega (13%). Lisaks nendele valuomadustele kannatas 63% lihaskrampide käes. Kogu keha valu esines 43%, millele järgnesid lokaliseeritud ilmingud jäsemetel, sealhulgas üla- ja säärelihased ühtlaselt 39%, ainult alajäsemed 13% ja 6% ei täpsustanud valu lokaliseerimist. Nelikümmend kolm protsenti kirjeldasid, et nende lihasvalu on üldistatud ja 6% ei täpsustanud täpset lokalisatsiooni. Valu iseloomu kirjeldamiseks kasutati kõige sagedamini järgmisi tunnuseid: valulikkus (62%), põletustunne (21%), torkimine (21%), tõmbamine (21%), surumine (7%), krambid (7%). , augustamine (6%), kuumuselaadne (3%) ja pulseeriv (3%). Valukiirgust teatati 14 patsiendil (58%). Võimalik valu ägenemise käivitaja oli füüsiline stress (57%). Üks patsient teatas valu tugevnemisest õhtul, samal ajal kui teisel patsiendil tekkis valu haripunkt hommikul. Leevendavate teguritena märkisid uuringus osalejad soojust (15%) ja füsioteraapiat (4%), sealhulgas lõõgastustehnikaid, massaaže ja nõelravi, samas kui teised kirjeldasid mõõdukat füüsilist aktiivsust rahustavana. Neliteist patsienti (26%) olid piiranud oma tööalast olukorda kas enamasti seismiselt istuva tegevusega (2%) või ennetähtaegselt pensionile jäämisega (24%).

PainDETECTi küsimustikus täitis 44%, keskmine skoor (±SD) oli 7,6 ± 6,6 (kokku 35) punkti. Kahel patsiendil (8%) leiti neuropaatiline valu (suurem või võrdne 19 punktiga), samas kui kolm klassifitseeriti piirivahemikku (13–18 punkti). Rohkem kui 80% meie rühmast ei näidanud ühtegi neuropaatilise valu komponenti (vähem kui 12 punkti). Iga määratud neuropaatilise valu elemendi puhul hindas enamus (suurem või võrdne 75%, n suurem või võrdne 18) patsiente esinemissageduseks "mitte kunagi", "vaevu märgatav", "kergelt" või "mõõdukas". " (0–3 punkti). Ainult kahte punkti "kipitustunne" (67%) ja "tuimus" (71%) hindasid kaks ja üks isik harvemini vahemikus 0 kuni 3 punkti. Kaheksast patsiendist, kes kirjeldasid raskemat (4–5 punkti) kipitustunnet (19%) ja tuimust (11%), oli kahel patsiendil alajäsemete kerge sensoorne puudujääk.

3.3. Kliinilised leiud

Kliinilises läbivaatuses leiti kerge kuni mõõduka tundlikkuse puudujääk, mis mõjutas alajäsemete alumist poolt 7% juhtudest, mis korreleerus osaliselt tuimuse subjektiivse kirjeldusega. Viisteist protsenti kirjeldas kahjustatud valupiirkondade tuimust. Neist pooltel ei tuvastanud kliiniline läbivaatus objektiivseid sensoorseid puudujääke. Teisel poolel avastasime puutetundlikkuse, temperatuuri tajumise ja nööpnõela torkimise kaotuse. Puudujäägid paiknesid sääreosa distaalses pooles. Vibratsiooni tajumine oli kõigil juhtudel normaalne. 75% nendest patsientidest saime normaalse QST ja painDETECTi küsimustik ei näidanud olulisi neuropaatilise valu tunnuseid.

Müopaatia kliinilised tunnused olid ebakindel kõnnak ja suutmatus kükitada 20% juhtudest ning 4% näitas positiivset Goweri tunnust. Lihasnõrkus (vähem kui 4/5 vastavalt MRC-le) mõjutas puusa painutajaid 41%, puusasirutajaid 26%, põlvesirutajaid 24%, põlve painutajaid 24%, käe sirutust 11%, käe röövimist. 9% ja sõrmelaiutajad 6%. Lisaks täheldasime trofeesid (proksimaalne: 13%, distaalne: 9%), skolioosi (11%), abaluu tiibu (11%), fastsikulatsioone (7%), müotooniat (8%), müokloonust ja lainetust (2%), ptoos (5%) ja märk des rakud (5%).

3.4. Sensoorsed profiilid

Võrreldes tervete kontrollidega näitasid kroonilise lihasvaluga patsientide QST profiilid oluliselt madalamat Z-skoori CDT, WDT ja TSL puhul, mis näitas hüpoesteesiat nii külma kui ka sooja tajumisel. MPT märkimisväärselt kõrgem Z-skoor viitas mehaanilisele hüperalgeesiale ja oluliselt madalam Z-skoor VDT-s näitas vibrotaktiilset hüpoesteesiat. Täheldasime oluliselt rohkem paradoksaalseid kuumuse tundeid (PHS) ja märkimisväärselt kõrgenenud DMA näitas allodüüniat meie lihasvalu kohordis (joonis 2, täiendav tabel S2).

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】