Kas kaltsiumi reguleerivad hormoonid võivad võidelda põletikueelsete kahjustustega seotud molekulaarsete mustrite kahjuliku mõjuga südamepuudulikkuse tekkes?

Lisateabe saamiseks võtke palun ühendustdavid.wan@wecistanche.com

ABSTRAKTNE

Kasvavad tõendid viitavad põletikulise komponendi olulisele rollile südamepuudulikkuse (HF) korral. Hiljutised arengud selles valdkonnas näitavad kaasasündinud immuunsuse mitmetähenduslikku rolli immuunpõhises HF-is. Kahjustatud või stressis rakud, eriti kardiomüotsüüdid, eraldavad kahjustusega seotud molekulaarmustreid (DAMP-sid), sealhulgas HMGB1, S100 A8/A9, HSP70 ja teisi molekule, avades parakriinseid mehhanisme, mis kutsuvad esile kaasasündinud immuunvastuse. Adaptiivse, regeneratiivse reaktsioonina kavandatud kaasasündinud immuunsus võib siiski üleaktiveeruda ja seega aidata kaasa HF-i tekkele, muutes südamestimulaatori rütmi, kontraktsiooni ja elektromehaanilist sidet, arvatavasti kaltsiumi homöostaasi kahjustamise tõttu. Käesolevas ülevaates uuritakse hüpoteesi kaltsiumi reguleerivate hormoonide, nagu paratüreoidhormoon ja paratüreoidhormooni-seotud valk, osalusest DAMP-de liigsete kahjulike mõjude vastu võitlemisel ja seega südame funktsionaalsete omaduste parandamisel, eriti ägedas faasis. haigusest.

Cistanche kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

SÜDAMERIKE JA KAASAsündinud IMmuunsus

Erinevad kardiovaskulaarsed patoloogiad kulmineeruvad sageli keerulise seisundi, südamepuudulikkusega (HF). HF on sageli seotud erinevate kaasuvate haigusseisunditega. Selliste kaasuvate haiguste puhul on tavaline süsteemne põletik, mis on kõige sagedamini seotud oksüdatiivse stressi ja endoteeli düsfunktsiooniga.1 Paljud südame-veresoonkonna häired, mis võivad lõppeda südamepuudulikkusega, erinevad oluliselt immuunaktivatsiooni ajastuse ja ulatuse poolest. Seega iseloomustab isheemilist kahjustust, hüpertensiooni ja mitmesuguseid metaboolseid sündroome, samuti kaasasündinud kardiomüopaatiat, klappide talitlushäireid ja aordi stenoosi immuunsüsteemi sekundaarne reaktsioon, samas kui erineva päritoluga, autoimmuunse ja nakkusliku müokardiiti. viiruslikud ja bakteriaalsed) käivitavad kaasasündinud ja kohanemisvõime esmase aktiveerimiseimmuunsüsteemid.2Erinevatest etioloogilistest käivitajatest põhjustatud immuunvastuse spetsiifilisi omadusi südamepuudulikkuse korral käsitletakse kirjanduses laialdaselt ja neid on esitatud mitmes suurepärases ülevaates.3–5Kuni viimase ajani arvati, et südamelihasel, mis on väga diferentseeritud kude, on piiratud taastumisvõime.Siiski on näidatud, et koekahjustus võib põhjustada immuunsüsteemi ja regeneratiivsete protsesside aktiveerumist müokardis.Alustades adaptiivsest reaktsioonist, mille eesmärk on kahjustatud koe taastamine, võivad põletikulised protsessid teatud tingimustel muutuda krooniliseks protsessiks, mis soodustab südamepuudulikkuse teket.

Kui vigastuse esimeses, ägedas faasis vahendavad koeparandusele suunatud immuunvastust (eelkõige kaasasündinud) valdavalt resideerivad ja infiltreeruvad immuunrakud, siis haiguse hilisemas kroonilises faasis annavad häiresignaalid välja stressis või kahjustatud rakud käivitavad kaasasündinud immuunvastuse teise laine.4Südamekuded väljendavad kõiki olulisi signaaliülekandesüsteemi komponente, mis vastutavad südamekoe kaasasündinud immuunsuse eest.Neid võivad aktiveerida nii eksogeensed kui ka endogeensed häiresignaalid, patogeeniga seotud molekulaarmustrid (PAMP) ja kahjustusega seotud molekulaarsed mustrid (DAMP).Kui PAMP-idel on eksogeenne, st bakteriaalne või viiruslik päritolu (nagu bakteriseina komponendid, lipopolüsahhariidid (LPS)), siis DAMP-id on endogeensed molekulid, millest enamikul on olulised, immuunsüsteemiga mitteseotud rakusisesed funktsioonid.Selle rühma võtmeliikmed on suure liikuvusega rühmakast 1 (HMGB1), mitme regulatiivse funktsiooniga kromatiinikompleksi üldlevinud struktuurikomponent, molekulaarne chaperone HSP70, tsütokiin S100 A8/A9 ja teised. 6 7 Nende molekulide vabaneminekahjustatud rakud rakuvälisesse ruumi/vereringesse aktiveerivad kaitseaparaadikaasasündinud immuunsus mitmesugustes kudedes parakriinsel või endokriinsel viisil. Mehhaaniliselt toimub see DAMP-de interaktsiooni kaudu mustrituvastusretseptorite (PRR-ide) rühmaga, millest kõige levinum on maksulaadsete retseptorite (TLR) perekond, mille võtmeliikmeks on TLR4, ja ka edasijõudnute retseptor. glükatsiooni lõpp-produktid (RAGE).8 9Üha suurem hulk tõendeid viitab nende molekulide funktsionaalsele tähtsusele HF kroonilise põletiku tekkes. Leiti, et PRR-ide aktiveerimine HMGB1 ja teiste DAMP-de poolt südamekoe vigastuse ägedas faasis omab kõige kasulikumat tsütokaitset (vaadatud Mann10-s). Näiteks HMGB1 äge manustamine periinfarkti tsooni (näriliste mudel) vahendab koe regeneratsiooni, kutsudes esile kardiomüotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumist.11 Samamoodi vähendas HMGB1 üleekspressioon transgeensetes hiirtes nekroosi ja infarkti üldist suurust pärast müokardiinfarkti. 12Samal ajal on DAMP-de pikaajaline toime negatiivsem.13 Selle kaudseks tõendiks on oluliselt vähenenud HMGB1 tase isheemiliste kardiomüotsüütide verevarustuse taastumisel, samas kui HMGB1 vabanemise pärssimine vähendab oluliselt immuunvastuse intensiivsust.13 Kõrgenenud südamepuudulikkusega patsientidel leiti, et suurenenud HMGB1 tase on seotud haiguse tõsidusega.14–18 HMGB1 taseme tõus seerumis sepsise korral põhjustab negatiivset inotroopset toimet.19Seda on näidatud ka paljudes südamehaiguste loommudelites. Seega kiirendab HMGB1 inhibeerimine kardiomüotsüütide remodelleerumist indutseeritud isheemilise kahjustuse rotimudelis.20 Heranilheranilatsetooni, spetsiifilise HMGB1 inhibiitori manustamine vähendab infarkti tsooni ning laktaatdehüdrogenaasi ja kreatiinkinaasi taset müokardiumis. 21 Metsiktüüpi hiirte ravi rekombinantse HMGB1-ga suurendas I/R kahjustuse infarkti suurust hiiremudelit.22

NIISKUS JA KALTSIUMI REGULEERIMINE MÜOKARDIMIS

HMGB1 efektide molekulaarsed mehhanismid on väga keerulised, olenevalt HMGB1 redoksolekust, retseptoritest, millega see interakteerub, ja mis kõige tähtsam, efektorkoest. Siiski on üldtunnustatud, et enamikus kudedes, sealhulgas müokardis, algab HMGB1-käivitatud signaaliülekande rada koostoimest PRR-idega koos järgneva NF- tuumaretseptori aktiveerimisega.23 Viimane transaktiveerub. mitmete geenide, eriti põletikueelsete tsütokiinide ja kemokiinide promootorid. Kuid lisaks HMGB1 põletikueelsele toimele näib, et südamelihases võib HMGB1 häirida ka kardiomüotsüütide elutähtsat kontraktiilset funktsiooni, mis sõltub peamiselt rangelt reguleeritud kaltsiumi homöostaasist. Kaltsiumivoolud on ülimalt olulised aktsioonipotentsiaali kujunemisel südamestimulaatori müotsüütides, aktsioonipotentsiaali platoofaasis ja lõpuks ka südame erutus-kontraktsiooni ühenduses.24–26 Seetõttu on kaltsiumi homöostaasi kahjustused. võib esile kutsuda või süvendada selle arengutsüdamepatoloogia.27 Hüpokaltseemia võib olla näiteks kardiomüopaatiate ja südamepuudulikkuse etioloogia aluseks, samas kui hüperkaltseemia põhjustab südameklappide ja veresoonte lupjumist, mis põhjustab müokardi fibroosi.28–30Näib, et DAMP-id võivad häirida kaltsiumi homöostaasi südamelihases. Seega seostati hiire kogu südames ja kardiomüotsüütides paralleelselt põletikulise vastusega (IL6 ekspressioon, mitmesugused kemokiinid) grupi teemaksutaoliste retseptorite aktiveerimist ligandi vahendatud aktiveerimist ka kardiomüotsüütide kontraktiilsuse vähenemisega.31 Isoleeritud kasside ravi in ​​vitro südame müotsüüdid HMGB1-ga vähendasid sarkomeeride lühenemist 70 protsenti ja piigi Ca2 pluss mööduvat kõrgust 50 protsenti. Jõuti järeldusele, et HMGB1 negatiivsed inotroopsed mõjud on põhjustatud kaltsiumi kättesaadavuse vähenemisest südame müotsüütides membraani modulatsiooni kaudu.kaltsiumi juurdevool.32Samuti näidati, et HMGB1 suurendab täiskasvanutel annusest sõltuval viisil Ca2 pluss sädemete sagedust, vähendab sarkoplasmaatilise retikulumi (SR) Ca2 pluss sisaldust ja vähendab süstoolse Ca2 pluss transientset ja müotsüütide kontraktiilsust (negatiivne inotroopne toime). roti ventrikulaarsed müotsüüdid.33 Autorid viitavad sellele, et need mõjud on seotud eelnevalt tõestatud HMGB1/TLR4-sõltuva NAD(P)H oksüdaasi aktivatsiooniga ja suurenenud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmisega, mis on tingitud südame redoksmodifikatsioonist. rüanodiini retseptor (RyR2). Viimane mängib teadaolevalt olulist rolli südame ergastuse-kontraktsiooni ühendamisel, piirates Ca2 pluss vabanemist SR-st. Lisaks on näidatud, et oksüdatiivne stress aktiveerib ka Ca2 pluss / kalmoduliinist sõltuva proteiinkinaasi II, oksüdeerides ensüümi ja suurendades sellest tulenevalt RyR aktiivsust. Üldiselt järeldavad autorid, et sellised ROS-sõltuvad HMGB1 mõjud kaltsiumi lekkele ja järelikult kontraktiilsusele võivad kaasa aidata mitmesugustele patoloogiatele, mis põhjustavad HF-i.33HMGB1 saab ka roti südame müotsüütides LPS-i manustamisel ülesreguleerida, millega kaasneb südamefunktsiooni langus. Selle efekti HMGB1 spetsiifilisust kinnitas perfusioon rekombinantse HMGB1-ga, mille tulemuseks oli negatiivne inotroopne toime vasaku vatsakese suhtes.34Huvitav on see, et veel ühe DAMP, HSP70, inkubeerimine hiire primaarsete kardiomüotsüütidega põhjustab samuti kontraktiilsuse vähenemist; aga autorid seostavad seda NF-k-vahendatud põletikueelsete vahendajate ülesreguleerimisega ja seega pigem kardiomüotsüütide põletikuga kui muutunud kaltsiumi homöostaasiga.3

KALTSIUMI REGULEERIVAD TEGURID JA SÜDAME-VERESKONNA HAIGUSED

Millised on peamised kaltsiumi homöostaasi reguleerivad tegurid ja kas need võivad olla seotud kaasasündinud immuunsuse vahendatud kaltsiumihäiretega? Kaltsiumi taset veres reguleerib peamiselt kaltsiumi reguleeriv hormonaalsüsteem, mis hõlmab paratüreoidhormooni (PTH), parathormooniga seotud valku (PTHrP), D-vitamiini ja kaltsitoniini. Kõigi nende hormoonide/vitamiinide peamised sihtorganid on neer, luuüdi ja seedetrakt. PTH, PTHrP ja D-vitamiin stimuleerivad vere kaltsiumitaseme tõusu, samas kui kaltsitoniinil on vastupidine toime.35Tänu nende olulisele rollile kaltsiumi homöostaasis, uuriti kaltsiumi reguleerivate hormoonide toimemehhanisme peamiselt luufüsioloogias. Siiski on PTH/PTHrP mõju dokumenteeritud ka mitmete teiste organite ja kudede, sealhulgas südame puhul.PTH-d ja ka PTHrP-d peetakse peamiselt kardioprotektiivseteks, kuna need soodustavad südame löögisageduse kiirenemist, positiivset inotroopset ja kronotroopset toimet ning koronaarset vasodilatatsiooni.36–41 Huvitaval kombel näitavad meie avaldamata andmed tsirkuleeriva PTH taseme tõusu kardiopatsientidel. -müopaatiad ja see nihe korreleerus HMGB1 kõrgenenud tasemega.Kuigi PTH-vahendatud muutused vere kaltsiumisisalduses võivad kaudselt mõjutada südamejuhtivust, näitavad kasvavad tõendid ka otsest PTH/PTHrP mõju kardiomüotsüütidele (Palmeri ja Walker42 ja nende viited). Seda toetab PTH/PTHrP retseptori PTH1R avastamine kardiomüotsüütides. Seega tuvastati PTH1R mRNA hiire südamekoes ja ka inimese vatsakeste müotsüütides, mis näis olevat kõrgenenud pärast isheemilist vigastust.43 44PTH positiivseid inotroopseid toimeid kardiomüotsüütides vahendavad PTH1R ja sellega seotud G-valgud koos järgneva L-tüüpi kaltsiumikanalite aktiveerimisega, mis suurendavad rakusisest kaltsiumi.45–47 Näidati, et kronotroopsed toimed sõltuvad adenülaattsüklaasi ja allavoolu cAMP aktiveerimisest. signaalimine, mis suurendabI f südamestimulaatori voolud, eriti südame sinoatriaalses sõlmes.{0}}Võttes kokku PTH/PTHrP süsteemi kaltsiumi reguleerivad omadused ja kaltsiumi düsregulatsioon, millega kaasneb kaasasündinud immuunsüsteemi elementide üleaktiveerimine paljude südamehäirete käigus, võib oletada, et kaltsiumi reguleerivate hormoonide oletatavad kardioprotektiivsed omadused. võib mängida olulist rolli südamelihase funktsiooni taastumisel.

KALTSIUMI REGULEERIV HORMOONID JA ÜLEAKTIVEERITUD SÜDAMINE IMmuunvastus

Erinevate kaltsiumi reguleerivate tegurite hulgas näib PTHrP olevat kõige huvitavam kandidaatmolekul. Erinevalt PTH-st ei erita PTHrP kõrvalkilpnääre; kuid seda ekspresseeritakse ja sekreteeritakse paljudes erinevates rakutüüpides/rakkudest nii füsioloogilistes kui ka patoloogilistes tingimustes ning arvatakse, et see toimib enamasti parakriinselt või autokriinselt.50 Kuigi PTHrP füsioloogiline funktsioon ei ole täielikult mõistetav, on esmased molekulaarsed mehhanismid selle toime sarnaneb vähemalt osaliselt PTH-ga, kuna mõlemad hormoonid on PTH1R51, G-valguga seotud retseptori, aktiveerivad ligandid, mis võivad aktiveerida nii adenüültsüklaasi kui ka fosfolipaasi C, käivitades signaaliülekanderadu, mis kulmineeruvad ekspressiooniga. erinevatest sihtgeenidest.52 PTHrP-vahendatud fosfolipaasi C aktiveerimine põhjustab inositool-1,4,5-trifosfaadi (IP3) moodustumist, mis käivitab kaltsiumi vabanemise endoplasmaatilisest retikulumist. PTHrP on ainus kaltsiumi reguleeriv hormoon, mida ekspresseeritakse südamekudedes. PTHrP valku tuvastati nii areneva kui täiskasvanud inimese südames.{12}} Täpsemalt leiti ekspressioon endoteelirakkudes jakodade müotsüüdid.55 Seda tuvastati aga ka vatsakeste kardiomüotsüütides.56Funktsionaalselt pakuti, et PTHrP toimib mehaaniliselt tundliku reguleeriva molekulina, mis osaleb veresoonte toonuse (ja seega ka vererõhu), kronotroopsuse ja inotroopia reguleerimises, mis viis PTHrP kui endokriinse kardioprotektiivse "konditsioneeriva mimeetikumi" kontseptsioonini. {1}}Tõepoolest, selle ekspressioon indutseeriti isheemilise vigastuse56 ja südame paispuudulikkuse korral54 ning uimastatud müokardi kontraktiilne funktsioon rottidel ja sigadel paranes rekombinantse PTHrP manustamisel.58 Samamoodi parandas PTHrP täiskasvanud inimese kontraktiilset reaktsiooni. roti kardiomüotsüüdid.59Nagu varem näidatud, on paljude südamehäirete põletikuline komponent vähemalt osaliselt vastutav kaltsiumi homöostaasi düsregulatsiooni eest, mistõttu on ahvatlev oletada, et adaptiivne äge reaktsioon võib hõlmata PTHrP indutseerimist kontraktiilse funktsiooni taastamiseks. kardiomüotsüütidest.

Millised on seda hüpoteesi toetavad tõendid? On näidatud, et LPS-i juhitud immuunsüsteemi aktiveerimine indutseerib PTHrP mRNA-d erinevates organites, sealhulgas südames, pärast põletikueelsete tsütokiinide, TNF- ja IL-1 suurenenud lokaalset ekspressiooni. Eeldati, et nende tsütokiinide lokaalne parakriinne või autokriinne toime võib olla vastutav indutseeritava PTHrP ekspressiooni eest peremeesreaktsiooni ajal.60 Veel üks näide tsütokiinide poolt indutseeritud PTHrP üleekspressioonist demonstreeriti hiire mesangiaalrakkudes. Arvati, et PTHrP võib toimida ellujäämisfaktorina negatiivse tagasiside ahela mehhanismi kaudu, mis hõlmab tsüklooksügenaasi-2 ülesreguleerimist.61 Lisaks võib PTHrP geeni ekspressiooni aktiveerida NF-, mis on peamine tuumaretseptor. DAMP-ide erinevate allavoolu efektide orkestreerimine. Seega näidati, et üks kahest erinevast PTHrP geeni promootorist, P2, sisaldab NF- sidumissaite. Kromatiini immunosadestamise testid kinnitasid NF- p50 ja c-Rel subühikute in vivo seondumist P2 promootoriga, samas kui geenireporter-lähenemine näitas PTHrP.62A P2 promootori NF--põhist ülesreguleerimist sellises motiivis. signaali ülekanderajad, mis kulmineeruvad transkriptsioonilise geeni aktiveerimise/repressiooniga, on rangelt piiratud ajaline aken, mida tavaliselt reguleerivad negatiivsed tagasiside ahelad.63 See on evolutsiooniliselt konserveerunud mehhanism, mis hoiab ära sihtgeeniproduktide ülekuhjumise, millel võib sageli olla kahjulik mõju normaalsele rakufüsioloogiale. Tundub, et PTHrP ekspressiooni immuunvahendatud ülesreguleerimine südames järgib sellist ajalist mustrit, näiteks saavutavad PTHrP mRNA tasemed haripunkti 1–2 tundi pärast endotoksiini süstimist, millele järgneb naasmine algtasemele. PTHrP on sarnaselt lühiajaline. 50 Kõik need andmed räägivad hüpoteesi kasuks, et kaasasündinud immuunsuse üliaktiivsuse üheks tagajärjeks südamepatoloogiatele võib olla PTHrP ekspressiooni esilekutsumine, mis käivitab rakusiseste toimete spektri, mis piiraks erinevate immuunmodulaatorite, nagu näiteks, kahjulikku mõju. PAMP-idena ja DAMP-idena kaltsiumi homöostaasil ning seega taastavad kardiomüotsüütide kontraktiilsed omadused. Võib ka oletada, et tänuPTHrP-algatatud signaalikaskaadi spetsiifilise ajalise mustriga võivad sellised kardioprotektiivsed toimed mängida olulist rolli immuunsüsteemist tingitud südamepatoloogiate varases (ägedas) staadiumis. Arvestades seda hüpoteesi toetavate andmete tohutut rikkust, väärib see kindlasti täiendavaid rangeid uuringuid, mis võiksid aidata välja töötada uudseid terapeutilisi lähenemisviise, kasutades kaltsiumi reguleerivaid tegureid südamepuudulikkuse immuunsüsteemist tingitud tüsistuste profülaktikaks ja/või raviks.