1. osa: Aneemia koormus kroonilise neeruhaiguse korral: peale erütropoetiini
Mar 17, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Ramy M. Hanna. Elani Streja. Kamyar Kalantar-Zadeh
Saabunud: 24. juunil 2020/aktsepteeritud: 3. oktoobril 2020/avaldatud veebis: 29. oktoobril 2020
Autor(id) 2020
ABSTRAKTNE
Aneemia on kroonilise neeruhaiguse (CKD) sage kaashaigestumine ja sellega kaasneb märkimisväärne koormus patsientide tervisega seotud elukvaliteedi languse ja tervishoiuressursside suurenenud kasutamise tõttu. Vaatlusandmete põhjal seostatakse aneemiat kroonilise neeruhaiguse progresseerumise, kardiovaskulaarsete sündmuste ja kõigi põhjuste suremuse suurenenud riskiga. Praegune ravistandard hõlmab suukaudset või intravenoosset raualisandit, erütropoeesi stimuleerivaid aineid ja punaste vereliblede ülekannet. Kuid igal neist raviviisidest on oma populatsioonispetsiifilised patsiendiprobleemid, sealhulgas suurenenud südame-veresoonkonna haiguste, tromboosi ja suremuse risk. Dialüüsi saavatel patsientidel või neil, kellel on samaaegne diabeet või kõrge vererõhk, võib olla suurem risk nende tüsistuste tekkeks. Eelkõige on ravi erütropoeesi stimuleerivate ainete suurte annustega seostatud haiglaravi, kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse suurenemisega. Resistentsus erütropoeesi stimuleerivate ainete suhtes on patsientide alarühmas endiselt terapeutiline väljakutse. Hüpoksiaga indutseeritavate faktorite transkriptsioonifaktoreid, mis reguleerivad mitmeid erütropoeesis ja raua metabolismis osalevaid geene, saab stabiliseerida uue klassi ravimitega, mis toimivad hüpoksiaga indutseeritavate faktorite prolüülhüdroksülaasi ensüümide inhibiitoritena, et soodustada erütropoeesi ja tõsta hemoglobiini taset. Siin vaatleme kroonilise neeruhaiguse aneemia koormust, praeguse ravistandardi puudujääke ja hüpoksiaga indutseeritavate faktorite prolüülhüdroksülaasi inhibiitorite võimalikke praktilisi eeliseid kroonilise neeruhaiguse aneemiaga patsientide ravis.
Märksõnad: aneemia; Koormus; Krooniline neeruhaigus; erütropoetiin; Hüpoksiast indutseeritav tegur; raud; Nefroloogia
Cistanche võib aidata kroonilise neeruhaiguse korral
Peamised kokkuvõtlikud punktid
Aneemia on kroonilise neeruhaigusega patsientidel tavaline ja seda on vaatlusuuringutes seostatud kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse suurenenud riskiga, samuti patsientide elukvaliteedi languse ja tervishoiuteenuste kasutamise suurenemisega.
Praegune ravistandard hõlmab täiendavat rauda, erütropoeesi stimuleerivaid aineid ja punaste vereliblede ülekandeid, kuigi igal neist on oma puudused.
Erütropoeesi stimuleerivate ainete suuri annuseid on seostatud kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse suurenemisega.
Hüpoksiaga indutseeritava faktori prolüülhüdroksülaasi inhibiitorid on kroonilise neeruhaiguse aneemia uudsed ravimeetodid, mis takistavad transkriptsioonifaktori hüpoksiaga indutseeritava faktori lagunemist, mis stimuleerib erütropoeesi füsioloogilisele tasemele.
DIGITAALFUNKTSIOONID
See artikkel on avaldatud digitaalsete funktsioonidega, sealhulgas kokkuvõtliku slaidiga, et hõlbustada artiklist arusaamist. Selle artikli digitaalsete funktsioonide vaatamiseks minge aadressile https://doi.org/10.6084/m9.figshare.13035146.
SISSEJUHATUS
hemoglobiin (Hb) \13.0 g/dl meestel ja \ 12.0 g/dl mitterasedatel [3] ning tuleneb suuresti erütropoetiini (EPO) tootmise vähenemisest neerupuudulikkuse ja / või muutunud raua homöostaas [4, 5]. Praegune kroonilise neeruhaiguse aneemia ravi standard hõlmab suukaudset või intravenoosset (IV) rauda, erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA) ja punaste vereliblede (RBC) transfusiooni, millest igaühel on potentsiaalseid probleeme ja erinev efektiivsus [2, 3]. Aneemia korrigeerimise mõju patsiendi tervisega seotud elukvaliteedile (HR-QOL) ei ole teada ja püsivad ohutusprobleemid põhjustavad ebakindlust optimaalse sihtmärgi Hb suhtes. Selles artiklis vaadeldakse kroonilise neeruhaiguse aneemia koormust, sealhulgas selle mõju suremusele ja kardiovaskulaarsele riskile, HR-QOL, haiglaravi ja vereülekande vajadused, raualisandite vajadus, kroonilise neeruhaiguse konservatiivne ravi dialüüsi edasilükkamiseks, lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD). ) üleminekutulemused, aneemia ravi kodus ja aneemia ravi siirdatud retsipientidel. Samuti on esitatud praeguse hooldusstandardi ja alternatiivsete erütropoeetiliste mehhanismide alusel väljatöötatavate uudsete toimeainete aruteluga seotud riskihinnang kasuprofiilile. See artikkel põhineb varem läbi viidud uuringutel ega sisalda ühegi autori poolt läbi viidud uuringuid inimeste või loomadega.
cistanche võib ravida neeruhaigusi
HAIGUSKOORMUS
Levimus
Kroonilise neeruhaiguse hinnanguline ülemaailmne levimus on 11 protsenti kroonilise neeruhaigusega 3. staadiumis [hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr (eGFR) \ 60 ml/min/ 1,73 m2] kuni 5. staadiumini (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2) ) ja 13 protsenti kroonilise neeruhaiguse 1. staadiumiga patsientidel (albumiini ja kreatiini suhe [30 pluss eGFR [90 ml/min/1,73 m2) kuni 5. staadiumis [6]. USA-s oli kroonilise neeruhaiguse 1.–5. staadiumis levimus 14,0 protsenti (moodustades * 31,4 miljonit inimest) andmetel.
2007–2010 riikliku tervise- ja toitumisuuringu (NHANES) andmed [7]. Samamoodi hindasid USA haiguste tõrje ja ennetamise keskused, et kroonilise neeruhaiguse 1. kuni 4. staadium (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) esinemissagedus oli aastatel 2013–2016 15 protsenti (*37 miljonit inimest) [8].
Aneemia levimus suureneb kroonilise neeruhaiguse staadiumis. NHANESi analüüsis oli kroonilise neeruhaiguse aneemia 15,4 protsendil (*4,8 miljonit inimest) ning aneemia esinemissagedus oli 17,4 protsenti, 5{15}},3 protsenti ja 53,4 protsenti kroonilise neeruhaiguse 3., 4. ja 5. staadiumis. 7]. Kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus suureneb ka kaasuvate haigustega patsientidel ja vanuse kasvades, 28,0 protsendilt 18–63-aastastel C 66-aastastel patsientidel 50,1 protsendil USA patsientide hulgas, kellel on mittedialüüsist sõltuv krooniline haigus [1].
Kardiovaskulaarne risk ja suremus
Aneemia, vedeliku ülekoormus ja arteriovenoossed fistulid võivad põhjustada mahu ülekoormust, mis lõpuks põhjustab kardiomüopaatiat, sealhulgas vasaku vatsakese suurenenud hüpertroofiat (LVH) ning süstoolset ja diastoolset düsfunktsiooni [9, 10]. See kardiomüopaatia võib avalduda südame isheemiatõve või südamepuudulikkusena, isegi kui arteriaalne vaskulaarne haigus puudub [10]. Mitmetes vaatlusuuringutes [11–18] on aneemiat seostatud kardiovaskulaarsete sündmuste suurenenud riskiga ja kõigist põhjustest põhjustatud suremusega ning American Heart Association peab aneemiat mittetraditsiooniliseks (mitte-Framinghami) kardiovaskulaarseks riskiteguriks patsientidel, kellel on CKD [10]. USA uuringus [900,{9}} NDD-CKD-ga patsienti seostati funktsionaalse rauavaegusaneemia suurenenud suremusriskiga [riskisuhe (HR) 1,11, 95% CI 1,07–1,14] ja suurenenud suhtelise riskiga. kardiovaskulaarse haiglaravi risk (RR) pärast 1 aastat (RR 1,21, 95 protsenti CI 1,12–1,30) ja 2 aastat (RR 1,13, 95 protsenti CI 1,07–1,21) [11]. Sarnaselt leiti Taanis läbi viidud uuringus dialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaigusega (DD-CKD) ja NDD-CKD-ga patsientidega, et aneemiat seostati suuremate kardiovaskulaarsete kõrvalnähtude (MACE), ägeda haiglaravi ja igasuguse surmaga seotud riskiga [12]. , ja Jaapani uuring NDD-CKD patsientidega teatas, et isoleeritud aneemia ja rauavaegusaneemia on seotud suurenenud kardiovaskulaarsete ja kõigist põhjustest tingitud suremuse riskiga [13]. Pärast kohandamist muude kardiovaskulaarsete riskiteguritega (sh vanus, diabeet, hüpertensioon ja düslipideemia) oli USA ateroskleroosiriski kogukondades (ARIC) uuringus aneemiaga patsientidel märkimisväärselt suurenenud risk insuldi tekkeks kaasuva kroonilise neeruhaigusega võrreldes kroonilise neeruhaiguse puudumisega (HR 5,43, 95 protsenti CI 2,04–14,41), samas kui aneemiata patsientidel ei olnud kroonilise neeruhaigusega insuldi risk märkimisväärselt suurenenud (HR 1,41, 95 protsenti CI 0,93–2,14) [14]. Diabeediga patsientidel leiti ARIC-i, südame-veresoonkonna tervise, Framinghami südame ja Framinghami järglaste uuringute andmete koondanalüüs seose aneemia ja müokardiinfarkti (MI) individuaalsete ja kombineeritud riskide, surmava südame isheemiatõve, insuldi või surmaga ning kõigist põhjustest põhjustatud suremust kaasuva kroonilise neeruhaigusega patsientide seas, kuid mitte nendel, kellel krooniline neeruhaigus puudub [15]. Seos madala Hb taseme ja suurenenud vahel
südame-veresoonkonna haiguste ja kõigist põhjustest põhjustatud suremuse riske täheldati ka Korea uuringus, milles osales *300,000 südame-veresoonkonna haigusteta patsienti [16]. Lisaks seostati aneemiat suurenenud kardiovaskulaarse riskiga Jaapani patsientide seas, kes said hüpertensiooniravi [17], ja Itaalias läbi viidud diabeediga patsientide uuringus [18]. Seos aneemia ja kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vahel kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhineb siiski peamiselt vaatlusuuringutel ning randomiseeritud sekkumisuuringud ei ole veel näidanud suremusriski vähenemist aneemia korrigeerimisega [19]. Kliinilistes uuringutes, mille käigus püüti darbepoetiin alfa-ravi abil tõsta Hb kõrgele tasemele (13–13,5 g/dl), leiti suurem risk suremuse või kardiovaskulaarsete või neerudega seotud tüsistuste tekkeks võrreldes normaalse või madala Hb sihtmärgiga. (11,3 g/dl; HR 1,34, 95 protsenti CI 1,03–1,74, P=0,03) [20] ja ka suurem risk surmaga lõppenud või mittefataalse insuldi tekkeks võrreldes platseeboga (HR 1,92, 95 protsenti CI 1,38–2,68, P \0,001)[21].
cistanche võib ravida neeruhaigusi
Tervisega seotud elukvaliteet
Kroonilise neeruhaiguse aneemia on halva HR-QOL sõltumatu riskifaktor [22]. CKD aneemiaga patsientidel seostatakse kardiovaskulaarseid tüsistusi oluliselt halvenenud HR-QOL-iga (EQ-5D visuaalse analoogskaala koefitsient -5,68, P=0,028) ja tööviljakusega (töö). Tootlikkuse ja aktiivsuse kahjustuse küsimustik: aktiivsuse halvenemise koefitsient 8,04, P=0,032) võrreldes mitteaneemiliste kroonilise neeruhaigusega patsientidega [23]. Medicare'i ja Medicaidi teenuste keskused märgivad, et kõik dialüüsiüksused peaksid aktiivselt jälgima patsiendi HR-QOL-i, rõhutades vajadust mõista pikaajalisi HR-QOL-i mõjusid aneemia ja muude kaasnevate haiguste ravimisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel [24].
Tervishoiuressursside kasutamine
Kroonilise neeruhaiguse aneemia kõrge esinemissagedus kujutab endast olulist kliinilist ja majanduslikku tervishoiukoormust [25]. Mõõduka kroonilise kroonilise neeruhaigusega ja raske aneemiaga (Hb B 9 g/dl) patsiendid vajavad üldiselt rohkem hospitaliseerimist võrreldes patsientidega, kellel ei ole rasket aneemiat [26]. Kuna kroonilise neeruhaiguse ja aneemiaga patsiendid kasutavad rohkem üldisi tervishoiuressursse, on nende ravi suurem kui aneemiata patsientidel [1]. USA-s on kroonilise neeruhaigusega aneemiaga patsientide tervishoiu kogukulud hinnanguliselt 3800–4800 USA dollarit patsiendi kuus [27]; USA kroonilise neeruhaigusega patsientide aastased ravikulud on hinnanguliselt rohkem kui kolm korda suuremad aneemiaga patsientidel kui neil, kellel aneemiat ei esine [28].
PRAEGUNE HOOLDUSSTANDARD
Aneemia praegused ravivõimalused hõlmavad suukaudset või intravenoosset rauda, ESA-sid ja erütrotsüütide transfusiooni (tabel 1). Kuigi Hb taseme tõstmine võib kaasa tuua parema HR-QOL, haigestumuse, suremuse ja haiglaravi vähenemise [29, 30], on Hb tõstmine "normaalsele" tasemele toonud kaasa ebasoodsaid tagajärgi, mis tõstavad esile probleeme, mis on seotud praeguse ravistandardiga. CKD aneemia.
Rauapuudus esineb sageli kroonilise neeruhaigusega patsientidel ja seda vahendab heptsidiin, maksa peptiid, mis pärsib raua imendumist ja vabaneb rauavarudest ja makrofaagidest [5]. Rauapuudust süvendab suurenenud rauavajadus ESA-de tõttu, mis võib piirata nende tõhusust [39]. Täiendav raud võib parandada füüsilist, kognitiivset ja immuunfunktsiooni [40]. Kuigi suukaudne raud on odavam ja ohutum kui intravenoosne raud, imendub see halvasti ja see on seotud seedetrakti kõrvaltoimetega [3]. Intravenoosne raud võimaldab manustada suuremaid annuseid parema talutavusega ja seda peetakse kroonilise neeruhaigusega patsientidel paremaks kui suukaudne raud [41].
Kuigi haruldane, võib raua intravenoosne manustamine olla seotud suurenenud raua ülekoormuse riskiga, mis võib potentsiaalselt põhjustada elundite talitlushäireid patsientidel, kellel on ESRD või ilma, kuigi kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud intravenoossest rauast põhjustatud elundi lõppkahjustusi [42]. .
Raua ülekoormus võib samuti suurendada nakkusriski ja süvendada kroonilise neeruhaigusega seotud põletikku, samas kui põletik võib süvendada IV raua poolt põhjustatud oksüdatiivset stressi [42, 43]. Varasemad teated ülitundlikkusest intravenoosse raua suhtes tekkisid suures osas suure molekulmassiga rauddekstraanide kasutamise ajal, mis ei ole enam kaubanduslikult saadaval [44, 45]. Intravenoosne raud on NDD-CKD-ga patsientidele koormav, kuna on vaja IV juurdepääsu ja vereülekandekliinikut [46].
Erütropoeesi stimuleerivad ained
ESA-d käivitavad EPO tootmise, et suurendada Hb ja parandada aneemiat [3]. Kuigi ESA-d vähendavad aneemia kahjulikku mõju haigestumusele ja HR-QOL-ile [47], on ohutusega seotud mured seoses kardiovaskulaarsete sündmuste võimaliku suurenenud riskiga ESA suurenenud annuste korral (halva ravivastuse või kõrgema Hb sihtmärgi tõttu) viinud haigestumuse vähenemiseni. ettenähtud ESA annus, punaste vereliblede vereülekande / IV raua suurenenud kasutamine ja ebakindlus optimaalse sihtmärgi Hb suhtes [4]. Järelikult nõuavad reguleerivad asutused elektrilise/elektroonilise alakoostu kohta üha enam üksikasjalikke ohutusandmeid. Muud kaalutlused ESA kasutamisel hõlmavad parenteraalset manustamist, külmsäilitamist, kulusid ja neutraliseerivate EPO-vastaste antikehade teket, mis võivad põhjustada puhast punaliblede aplaasiat [4].
ESA erütropoeesi stimuleeriv aine, Hb hemoglobiin, HIF-PH hüpoksiaga indutseeritav faktor prolüülhüdroksülaas, HR-QOL tervisega seotud elukvaliteet, IV intravenoosne, punaste vereliblede ESA-vahendatud aneemia mõju
cistanche võib ravida neeruhaigusi
Parandus
Hemoglobiini normaliseerimine kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei ole praegu soovitatav ESA annusega seotud ohutusprobleemide tõttu [48]. Mõned uuringud näitavad madalama Hb sihtmärgiga ravimisel kardiovaskulaarset kasu, samas kui teised kirjeldavad halbu kardiovaskulaarseid tulemusi füsioloogiliselt normaalse või suprafüsioloogilise Hb sihtmärgiga, mis muudab optimaalse sihtmärgi Hb ebakindlaks [3, 4, 30]. Kõrgem ESA annus (mitte kõrgem Hb) võib põhjustada kõrvaltoimeid, kuna ESA-ravita kõrge Hb-ga ([12 g/dl) püsinud ESA-ga patsientidel ei ole teiste dialüüsi saavate patsientidega võrreldes suurem suremus [49]. Kehtivad juhised Hb B 11,5 g/dl [3]. soovitavad sihtmärki Aneemia korrigeerimine ESA-dega võib parandada kardiovaskulaarseid parameetreid, sealhulgas väljutusfraktsiooni, vasaku vatsakese massiindeksit ja LV seina paksust [22, 5{{25} }]. NDD-CKD-ga patsientidel oli neerukahjustuste risk (st progresseerumine neeruasendusravile, seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine või eGFR-i langus väärtuseni \6 ml/min/1,73 m ) oluliselt väiksem2 neil, kelle Hb sihtväärtus oli C. 11 g/dl versus \11 g/dl [51]. Kuid ACORDi, CHOIRi ja CREATE uuringud NDD-CKD-ga patsientidel ei näidanud LVH riski kõrge (13,0–15,0 g/dl) ja madala (10,5–11,5 g/dl) Hb sihtmärgi eeliseid [52]. või kardiovaskulaarsed sündmused (sealhulgas äkksurm, insult, mööduv isheemiline atakk, MI, äge südamepuudulikkus, haiglaravi stenokardia, südame arütmia või kongestiivse südamepuudulikkuse või perifeersete veresoonte haiguse tüsistuste tõttu)[20, 53]. Lisaks seostati TREAT-uuringu osaanalüüsis NDD-CKD ja 2. tüüpi diabeediga patsientide halb esialgne vastus ESA-ravile (ja sellest tulenevalt ka ESA suurematele annustele) suurenenud igasuguse surma riskiga (HR 1,41, 95). protsenti CI 1,12–1,78) ja kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (HR 1,31, 95 protsenti CI 1,09–1,59) võrreldes patsientidega, kelle ravivastus ESA-le oli parem [54]. Suuremate surma-, MACE- ja insuldiriskide tõttu, kui Hb C sihtväärtus on 13 g/dl [20, 21], soovitab USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kohandada ESA annustamist individuaalselt väikseima annuseni, mis on vajalik punaste vereliblede vereülekande vajaduste vähendamiseks. mitte konkreetsele sihtmärgile Hb [48]. Eelkõige vähenes pärast FDA teatist ESA-de väljakirjutamine 59–74 protsenti, vaatamata stabiilsele aneemia esinemissagedusele [55]. Siiski ei toimunud vastavat suremuse ega MACE vähenemist [56].
ESAde mõju HR-QOL-ile
Kuigi kasu on sageli teatatud, on HR-QOL märkimisväärne paranemine pärast ESA aneemia ravi kroonilise neeruhaigusega patsientidel ebajärjekindel. ESA-ravi seostati NDD-CKD-ga patsientide väsimuse, elujõu, vaimse tervise/emotsionaalse heaolu ja üldise füüsilise tervise märkimisväärse paranemisega [20]. Aneemia korrigeerimine Hb sihtväärtusele 13–15 g/dl parandas HR-QOL-i kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kellel oli diabeet või ilma [52, 53], paranedes lühikese vormi 36 terviseuuringu mitmes alamskaalas võrreldes Hb sihtväärtusega 10,5– 11,5 g/dl [53]. Seevastu metaanalüüs näitas, et ESA-ravi kõrgemate Hb sihtmärkide saavutamiseks (10,2–13,6 g/dl) ei paranda HR-QOL-i [57]. Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel seostatakse ESA-ravi parema üldise HR-QOL-i ning madalamate kulude ja tervishoiuressursside kasutamisega võrreldes ESA-ravi puudumisega, kuigi näib, et kõrgemate Hb-eesmärkidega on minimaalne kasu [58]. On näidatud, et aneemia osaline korrigeerimine ESA-dega dialüüsi saavatel patsientidel vähendab väsimust ning parandab koormustaluvust ja üldist heaolu, samas kui suurtes annustes ESA-d seostati suurenenud kardiovaskulaarse riskiga, mis mõjutas negatiivselt HR-QOL-i, mille tulemuseks oli vaid tagasihoidlik üldine paranemine [59, 60].
Punaste vereliblede ülekanne
Enne ESA kättesaadavust oli CKD aneemia korrigeerimise peamine vahend sage erütrotsüütide transfusioon [47]. Praegu saavad *20 protsenti NDD-CKD-ga patsientidest erütrotsüütide ülekandeid [61]; Siiski võib tekkida veremahu ülekoormus, hüperkaleemia, raua ülekoormus, vere kaudu levivad infektsioonid, palavik või allosensibilisatsioon [3]. Arvestades erütrotsüütide ülekandega seotud koormust, peaksid arstid kaaluma alternatiivseid kroonilise neeruhaiguse aneemia ravimeetodeid [61]. Siiski võib erütrotsüütide transfusioon olla ainuke võimalus mõnel patsiendil, kellele ESA-sid ei soovitata, näiteks keemiaraviga mitteseotud aneemiaga vähipatsiendid (välja arvatud valitud müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid) [62].
ERIRAHVIKKUD
Eakad patsiendid
Kardiovaskulaarsete haiguste esinemissagedus suureneb kroonilise neeruhaigusega aneemiaga eakatel patsientidel [1]. Tõepoolest, krooniline neeruhaigus, aneemia ja liikumispiirangud on eakate patsientide suremusriski olulised prognostilised näitajad [63]. Vanematel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esineb sagedamini põletikulisi haigusi, toitumisvaegusi ja kardiovaskulaarseid kaasuvaid haigusi, samuti on suurenenud heptsidiini tase [64], mis võib raskendada raua- ja/või ESA-ravi. Lisaks väheneb Hb vanusega vähenenud erütropoeesi tõttu, seega võib eakate patsientide optimaalne sihtmärk Hb olla madalam [64].
Diabeet
II tüüpi diabeet aitab sageli kaasa kroonilise neeruhaiguse arengule ja võib samuti suurendada kroonilise neeruhaiguse aneemia riski [65]. Diabeet on põletikuline seisund, mida süvendavad hüperglükeemia ja muud põletikulised häired, sealhulgas rasvumine, arteriaalne hüpertensioon ja düslipideemia; Arvatakse, et see suurenenud põletik põhjustab diabeediga patsientidel EPO puudulikkust [66–68]. EPO ja raua puudused, samuti ebapiisav reageerimine EPO-le on peamised mehhanismid aneemia tekkeks diabeetilise neeruhaigusega patsientidel [69]. Diabeediga patsientidel on aneemia üldiselt raskem, see tekib kroonilise neeruhaiguse varasemas staadiumis ja on seotud potentsiaalselt suurema südame-veresoonkonna haiguste riskiga [70]. Lisaks aitavad diabeedi makrovaskulaarsed tüsistused kaasa ka ateroskleroosi tekkele [71], mis võib aneemia ravi veelgi keerulisemaks muuta. Hoolimata suurenenud ebasoodsate kliiniliste tagajärgede riskist diabeedi ja aneemiaga patsientidel, on nendel patsientidel intravenoosse raua- või ESA-ravi alustamisel sageli kliiniline inerts [72]. Kaasuva diabeediga patsientidel ei näidanud ravi ESA darbepoetiin alfaga kombineeritud tulemuste (surm või kardiovaskulaarne juhtum ja surm või neeruhaigus) riski vähenemist ega suurenenud insuldi riski võrreldes platseeboga [21]. Selles uuringus suurenes ESA-ravile halva esialgse vastusega patsientidel (kes said Hb-eesmärkide saavutamiseks suuremaid ESA annuseid) suurem risk mis tahes põhjusel suremuse (HR 1,41, 95% usaldusvahemik 1,12–1,78) ja kardiovaskulaarsete sündmuste (HR 1,31, 95 protsenti CI 1,09–1,59) kui neil, kellel oli parem esmane reaktsioon [54]. See näitab, et mõned diabeedi ja aneemiaga patsiendid võivad saada kasu alternatiivsetest ravimeetoditest, välistades vajaduse ESA annuse suurendamise järele patsientidel, kelle esmane vastus ESA-ravile on halb.
cistanche võib ravida neeruhaigusi
Lõppstaadiumis neeruhaigus
3. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel areneb aneemia kiiremini 4. ja 5. staadiumi krooniliseks neeruhaiguseks [73]. Dialüüs mängib ESRD ravis võtmerolli, kuid DD-CKD-ga patsientide HR-QOL on endiselt murettekitav, mis viitab vajadusele patsiendikesksema hindamise järele [74]. Lisaks hemodialüüsiga seotud verekaotusele aitavad raske aneemia tüsistused oluliselt kaasa HR-QOL vähenemisele ja suurenenud sõltuvusele erütrotsüütide ülekandest [75]. Raua ülekoormus on veel üks probleem ja seda täheldati 84 protsendil DD-CKD-ga patsientidest, keda raviti ESA ja IV rauaga [76]. Sarnaselt NDD-CKD-ga patsientidele ilmnevad kõrvaltoimed ka DD-CKD-ga patsientidel, kellel on suurem suremus ja kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus ei erine, kui epoetiini kasutati kõrgema või madalama hematokriti määramiseks [77]. Eelkõige ei ole ESA-raviga näidatud kroonilise neeruhaiguse progresseerumise nõrgenemist.
Neeru siirdamine
Aneemia levimus väheneb pärast neerusiirdamist, 71 protsendilt enne siirdamist 51 protsendini 6 kuu ja 37 protsendini 2 aastat pärast siirdamist. Siiski esineb siirdamisjärgset aneemiat [78]. Neerutransplantaadi retsipientidel ennustab madalam Hb dialüüsi juurde naasmist, transplantaadi ebaõnnestumist, järgnevat neerusiirdamist, LV massiindeksi vähenemist või surma [78, 79]. ESA kasutamine kõrge Hb (12,5–13,5 g/dl) sihtmärgiks näib vähendavat neerufunktsiooni langust võrreldes madala Hb-ga (10,5–11,5 g/dl) pärast 3-aastast jälgimist neerutransplantaadi retsipientidel [80]. Märkimisväärne on see, et patsiendid, kellel oli enne neerusiirdamist ESA alareaktsioon, jäid pärast siirdamist alareaktsiooniks [81], mis viitab vajadusele uute ravimeetodite järele aneemia raviks selles alampopulatsioonis.
TEKKIVAD ALTERNATIIVID
Arvestades praeguse ravistandardi loomupäraseid piiranguid, on vaja uusi tõhusaid ja talutavaid kroonilise neeruhaiguse aneemia ravivõimalusi. Üks eriti paljutõotav väljatöötatavate ainete klass on hüpoksiaga indutseeritavad faktori-prolüülhüdroksülaasi (HIF-PH) inhibiitorid.
HIF-PH inhibiitorid
Hüpoksiaga indutseeritav faktor (HIF) reguleerib geeniekspressiooni vastusena hüpoksiale, sealhulgas erütropoeesis ja raua metabolismis osalevaid geene, soodustades raua imendumist, raua transporti ja heemi sünteesi (joonis 1) [37]. Eelkõige pälvis töö HIF-i ja selle toimemehhanismi avastamiseks 2019. aastal Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna. Normoksilistes tingimustes soodustavad HIF-PH ensüümid HIF-i lagunemist; seega on HIF-i selektiivne stabiliseerimine HIF-PH inhibiitoritega uuenduslik lähenemisviis kroonilise neeruhaiguse aneemia ravis [36, 82]. Praegu on väljatöötamisel mitu HIF-PH inhibiitorit (tabel 2). HIF-PH inhibiitoreid manustatakse suukaudselt ja oluliselt madalamad EPO tasemed indutseeritakse võrreldes suprafüsioloogiliste tasemetega, mis tavaliselt saavutatakse ESA-raviga (joonis 2) [82]. Loomkatsed on näidanud, et HIF-PH inhibiitorid stimuleerivad EPO ekspressiooni neerudes ja maksas, suurendades Hb taset kroonilise neeruhaiguse aneemia mudelites, sealhulgas 5/6 nefrektoomiaga rottidel [83, 84]. Samuti on näidatud, et HIF-PH inhibiitorid vähendavad heptsidiini, mis võib võimaldada patsientidel mobiliseerida rauavarusid ja vähendada raualisandite vajadusi. Lisaks peaks HIF-i stabiliseerimine suurendama raua imendumist seedetraktis, suurendades kahevalentse metalli transporteri-1 ja kaksteistsõrmiksoole tsütokroom B [85] hüpoksiale reageerivate geenide, sealhulgas erütropoetiini (EPO) ja raua metabolismi kodeerivate geenide ekspressiooni (joonisel paremal pool). DCYTB kaksteistsõrmiksoole tsütokroom B, DMTI kahevalentne metalli transporter l, EPO erütropoetiin, FPN ferroportiin, OH hüdroksiid, PH prolüülhüdroksülaas, Ub ubikvitiin, VHL von Hippel-Lindau valk
Heakskiidetud HIF-PH inhibiitorid
Roxadustat(FG-4592) oli klassis esimene HIF-PH inhibiitor, mis on heaks kiidetud Jaapanis aneemia raviks DD-CKD-ga patsientidel [121]ja Hiinas DD-CKD või NDD-CKD-ga patsientidel. 122]. Daprodustat (GSK1278863) ja vadadustat (AKB-6548) on nüüdseks heaks kiidetud ka Jaapanis aneemia raviks DD-CKD või NDD-CKD-ga patsientidel [123,124]. Kõik kolm HIF-PH inhibiitorit stimuleerivad tõhusalt EPO tootmist kroonilise neeruhaigusega aneemiaga patsientidel, suurendades annusest sõltuvat hemoglobiinisisaldust ja alandades heptsidiini taset ning parandades seeläbi üldist raua sidumisvõimet (TIBC)[35, 90-93, 96-98,103, 125-127].
NDD-kroonilise neeruhaigusega patsientidel seostati roksadustaati hiinlasel parema ja/või statistiliselt olulise Hb-vastuse määra ja muutustega võrreldes algtasemega võrreldes platseeboga.3. faasi randomiseeritud uuring [96] ja kolme rahvusvahelise 3. faasi uuringu esialgsed tulemused [92, 97, 98]. Nendes uuringutes seostati roksadustaati ka päästeravi (ESA või IV raud) ja punaste vereliblede ülekande riski [98] ning heptsidiini taseme langusega võrreldes platseeboga (rühmadevaheline erinevus -50 ng/ml) [96 ]. Vaheandmed 3. faasi uuringust näitasid, et roksadustaat ei olnud NDD-kroonilise neeruhaigusega patsientidel Hb vastuse osas halvem kui darbepoetiin alfa [125]. Jaapani 3. faasi uuringu esialgsed andmed näitasid, et vadadustat oli sama efektiivne kui darbepoetiin alfa Hb taseme säilitamisel nii ESA-ga mittesaanud kui ka ESA-konversiooniga NDD-CKD aneemiaga patsientidel [126].
Hiina 3. faasi uuringus [35] ja nelja rahvusvahelise faasi esialgsetes andmetes ei näidanud roksadustaat nii ESA-ravi saanud kui ka varem DD-CKD patsientidel, kellel oli aneemia. kolm uuringut [90–93]. Roksadustaadi puhul täheldati ka heptsidiini suuremat langust algtasemest võrreldes alfaepoetiiniga [35]. Jaapani 3. faasi uuringus ESA-ravi mittesaanud hemodialüüsiga patsientidel korrigeeris daprodustat tõhusalt ja hoidis Hb taset sihtvahemikus (10–12 g/dl), alandas heptsidiini taset ja suurendas TIBC [103]. Sarnaselt näitasid esialgsed andmed, et vadadustaat oli hemodialüüsi saavatel Jaapani patsientidel Hb taseme sihtvahemikus hoidmisel sama efektiivne kui darbepoetiin alfa, ning selle tulemuseks oli heptsidiini taseme langus ja TIBC suurenemine 24 nädala jooksul, mida darbepoetiin alfa rühmas ei täheldatud [ 127].daprodustat DD-CKD patsientidel oli nasofarüngiit [103]. Vadadustaadi puhul olid need NDD-CKD patsientidel nasofarüngiit, kõhulahtisus ja kõhukinnisus [126] ning DD-CKD patsientidel nasofarüngiit, kõhukinnisus ja šundi stenoos [127].
Aneemiaga NDD-CKD või stabiilse DD-CKD-ga patsientide koondatud ohutusanalüüsi esialgsed tulemused näitasid roksadustaadiga sarnase või vähenenud MACE ja MACE pluss südamepuudulikkuse või haiglaravi vajava ebastabiilse stenokardia (MACE?) riski võrreldes platseebo ja alfaepoetiiniga. [130]. Kas aneemiaga DD-CKD patsientidel on MACE ja MACE HR? olid 0,70 (95 protsenti CI 0,51–0,97, P=0.03) ja 0,66 ( 95 protsenti CI 0,5–0,89, P=0,005) roksadustaadi ja alfaepoetiini kasutamisel [130]. Nende esialgsete ohutusalaste järelduste kinnitamiseks on vaja täiendavaid analüüse.
cistanche võib ravida neeruhaigusi
